Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest addytywne upośledzenie przewodzenia przedsionkowo-komorowego, które może prowadzić do przedłużonego bloku przedsionkowo-komorowego, ciężkiej bradykardii lub asystolii. Pauza po podaniu adenozyny przy odstępie QT wydłużonym przez sakwinawir może sprzyjać komorowym zaburzeniom rytmu typu torsade de pointes. Są to zdarzenia potencjalnie zagrażające życiu.

Mechanizm

Połączenie należy traktować jako przeciwwskazane, ponieważ oba leki upośledzają przewodzenie w sercu, a ich działania się sumują. Sakwinawir wzmocniony rytonawirem wydłuża zależnie od dawki odstępy QT i PR, dlatego jego jednoczesne stosowanie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT lub PR jest przeciwwskazane^[1]. Adenozyna działa przez przejściowe zwolnienie przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym, aż do krótkotrwałego bloku, czyli należy do leków wydłużających przewodzenie przedsionkowo-komorowe, choć ChPL sakwinawiru nie wymienia jej z nazwy. ChPL adenozyny zaznacza, że może ona wchodzić w interakcje z lekami zaburzającymi przewodnictwo w mięśniu sercowym^[2]. Adenozyna jest przeciwwskazana w zespole długiego QT^[2][3], a sakwinawir w znaczącej klinicznie bradykardii i przy niemiarowościach w wywiadzie^[1]. Interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje, ponieważ adenozyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4 ani transportowana przez glikoproteinę P, które hamuje sakwinawir.

Monitorować

• ciągłe monitorowanie EKG z oceną odstępów PR i QT
• częstość akcji serca i wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego
• ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu i magnezu w surowicy

Bezpieczniejsze alternatywy

darunawir

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QTc i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes^[1]. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobach serca i stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QTc, a ich działanie na repolaryzację serca sumuje się. Efawirenzu nie stosuje się z lekami wydłużającymi QTc, w tym z antybiotykami makrolidowymi^[1]. Azytromycynę stosuje się ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki wydłużające odstęp QT^[2]. Interakcji farmakokinetycznej nie ma – azytromycyna w pojedynczej dawce 600 mg podana z efawirenzem 400 mg na dobę przez 7 dni nie zmieniła istotnie klinicznie ekspozycji na żaden z leków^[3].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie, omdlenia)

Bezpieczniejsze alternatywy

amoksycylinaamoksycylina z kwasem klawulanowymcefuroksym

Skutek kliniczny

Grozi wydłużenie odstępu QTc i komorowe zaburzenia rytmu, w tym torsade de pointes, z omdleniem lub nagłym zgonem sercowym. Sumować się mogą też zawroty głowy, senność i objawy neuropsychiatryczne obu leków. Apomorfina może dodatkowo powodować spadki ciśnienia tętniczego^[1], co zwiększa ryzyko omdleń i upadków.

Mechanizm

Efawirenz i apomorfina mogą wydłużać odstęp QTc, więc ich działania się sumują. Efawirenzu nie stosuje się jednocześnie z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes^[2]. Apomorfiny należy unikać razem z innymi lekami o znanych właściwościach wydłużających odstęp QT^[1]. Efawirenz indukuje UGT1A1, ale apomorfina ma kilka dróg metabolizmu, a wpływ efawirenzu na jej stężenie nie był badany.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ciśnienie tętnicze, w tym w pozycji stojącej
• objawy neuropsychiatryczne (omamy, splątanie, zaburzenia nastroju)
• wiremia HIV po zmianie leku przeciwretrowirusowego

Bezpieczniejsze alternatywy

dorawiryna

Skutek kliniczny

Wydłużenie odstępu QT, bradykardia i ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, które mogą prowadzić do omdlenia lub nagłego zgonu sercowego.

Mechanizm

Cyzapryd blokuje kanały potasowe hERG i wydłuża odstęp QT w sposób zależny od stężenia. Leki nasercowe, które zwalniają rytm serca (iwabradyna) albo wywołują przejściową bradykardię i blok przedsionkowo-komorowy (adenozyna, regadenozon), nasilają ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointes, bo wolny rytm sprzyja arytmiom zależnym od wydłużonego QT. Ranolazyna sama wydłuża QT i dodatkowo słabo hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, przez co może podnosić stężenie cyzaprydu, który jest substratem CYP3A4. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – dotyczy cyzaprydu w połączeniu z lekami nasercowymi zwalniającymi rytm lub wydłużającymi QT, a pozostałe leki obu grup nie mają tego mechanizmu.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem i po zmianie dawki
• częstość rytmu serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, torsade de pointes i nagłej śmierci sercowej, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca, w starszym wieku oraz przy innych lekach wydłużających QT. Nasila się także senność, zawroty głowy i ryzyko upadków.

Mechanizm

Hydroksyzyna blokuje kanały potasowe hERG i wydłuża repolaryzację komór. Efawirenz wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od stężenia, a najsilniej u osób wolno metabolizujących przez CYP2B6. Rylpiwiryna wydłuża QTc przy wyższych stężeniach. Oba działania sumują się i zwiększają ryzyko torsade de pointes. Dodatkowo depresyjny wpływ hydroksyzyny na ośrodkowy układ nerwowy nakłada się na zawroty głowy, senność i zaburzenia koncentracji wywoływane przez efawirenz. Indukcja CYP3A4 przez efawirenz może nieznacznie obniżać stężenie hydroksyzyny, ale nie ma to istotnego znaczenia klinicznego. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy NNRTI – newirapina, etrawiryna i dorawiryna nie wydłużają QT i stanowią wyjątki.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem hydroksyzyny i po kilku dniach leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy
• nadmierna senność i ryzyko upadków, zwłaszcza u osób starszych
• inne leki wydłużające odstęp QT przyjmowane przez pacjenta

Skutek kliniczny

Połączenie cyzaprydu z efawirenzem lub rylpiwiryną zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe u osób z hipokaliemią, hipomagnezemią, bradykardią, chorobą serca, wrodzonym zespołem długiego QT oraz u wolnych metabolizerów efawirenzu przez CYP2B6. W połączeniu cyzaprydu z newirapiną lub etrawiryną przeważa spadek stężenia cyzaprydu i osłabienie jego działania prokinetycznego.

Mechanizm

Cyzapryd blokuje kanały potasowe hERG w sercu, wydłuża odstęp QT i jest metabolizowany niemal wyłącznie przez CYP3A4, dlatego jego bezpieczeństwo zależy od stałego stężenia we krwi. Efawirenz i rylpiwiryna same wydłużają odstęp QT zależnie od stężenia, więc ich działanie sumuje się z działaniem cyzaprydu. Efawirenz dodatkowo zmienia aktywność CYP3A4 w sposób trudny do przewidzenia, bo w warunkach klinicznych przeważa indukcja, a konkurencja o enzym może przejściowo podnosić stężenie cyzaprydu. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy, bo metoklopramid i itopryd nie zależą od CYP3A4 i nie wydłużają istotnie QT, a newirapina, etrawiryna i dorawiryna nie wydłużają QT.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, jeśli połączenia nie da się uniknąć
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• skuteczność cyzaprydu przy jednoczesnym stosowaniu newirapiny lub etrawiryny