Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko działań niepożądanych zależnych od stężenia inhibitora ALK. Są to wydłużenie QT z groźnymi komorowymi zaburzeniami rytmu, bradykardia i blok przedsionkowo-komorowy, hepatotoksyczność, nasilone objawy żołądkowo-jelitowe i hiperglikemia (cerytynib), śródmiąższowe zapalenie płuc, wzrost CK i nadciśnienie (brygatynib), hiperlipidemia oraz zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (lorlatynib), a także zaburzenia widzenia (kryzotynib, nasilane przez worykonazol). Interakcja może prowadzić do przerwania leczenia onkologicznego z powodu toksyczności.

Mechanizm

Triazole hamują CYP3A4. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami, a flukonazol i izawukonazol umiarkowanymi, przy czym działanie flukonazolu silnie zależy od dawki. Itrakonazol i pozakonazol hamują także glikoproteinę P. Kryzotynib, cerytynib, brygatynib i lorlatynib są w dużej mierze eliminowane przez CYP3A4, więc ich stężenie we krwi rośnie^[1]. Dochodzi do tego składnik farmakodynamiczny. Większość triazoli, z wyjątkiem izawukonazolu, wydłuża odstęp QT, podobnie jak kryzotynib i cerytynib. Kryzotynib, cerytynib i brygatynib zwalniają rytm serca, a lorlatynib wydłuża odstęp PR. Zarówno triazole, jak i inhibitory ALK mogą uszkadzać wątrobę. Interakcja dotyczy wszystkich triazoli i wszystkich inhibitorów ALK z grupy z wyjątkiem alektynibu. Jej nasilenie jest największe przy silnych inhibitorach CYP3A4.

Monitorować

• EKG przed włączeniem triazolu i w trakcie leczenia skojarzonego (QTc, częstość rytmu, odstęp PR przy lorlatynibie)
• Stężenie potasu i magnezu w surowicy
• Aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny
• Glikemia przy cerytynibie
• Lipidogram przy lorlatynibie
• CK i ciśnienie tętnicze przy brygatynibie
• Nowe lub nasilone objawy oddechowe (kaszel, duszność)
• Nasilenie biegunki, nudności i wymiotów
• Zaburzenia widzenia i objawy neurologiczne lub psychiczne
• Stężenie triazolu we krwi przy worykonazolu, pozakonazolu i itrakonazolu, zwłaszcza przy lorlatynibie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko objawowej bradykardii, niedociśnienia, zawrotów głowy, omdleń i zaburzeń przewodzenia w sercu. Bradykardia sprzyja też groźnym arytmiom u chorych przyjmujących kryzotynib lub cerytynib, które mogą wydłużać odstęp QT. Przy guanfacynie z kryzotynibem lub cerytynibem nasila się również senność i spadek ciśnienia, a przy guanfacynie z lorlatynibem można spodziewać się słabszej kontroli ciśnienia lub objawów ADHD. Gwałtowne odstawienie klonidyny lub innego leku z tej grupy w odpowiedzi na bradykardię może wywołać nagły wzrost ciśnienia z odbicia.

Mechanizm

Wszystkie leki z obu grup zwalniają czynność serca, a interakcja jest wspólna dla całej klasy. Agoniści receptora imidazolinowego i receptora alfa-2 zmniejszają napięcie układu współczulnego, przez co zwalniają rytm serca i obniżają ciśnienie tętnicze. Inhibitory kinazy ALK często same wywołują bradykardię zatokową, a lorlatynib dodatkowo wydłuża przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Te działania się sumują. W przypadku guanfacyny dochodzi składowa farmakokinetyczna, bo guanfacyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4. Kryzotynib i cerytynib hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie guanfacyny. Lorlatynib indukuje CYP3A4 i może zmniejszać jej stężenie oraz skuteczność. Moksonidyna, rylmenidyna i klonidyna nie zależą istotnie od CYP3A4, więc u nich dominuje wyłącznie sumowanie działania na serce i ciśnienie.

Monitorować

• tętno spoczynkowe
• ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej
• EKG z oceną odstępów PR i QT
• elektrolity – potas i magnez
• objawy omdlenia, zawrotów głowy i nadmiernej senności
• skuteczność guanfacyny przy jednoczesnym stosowaniu lorlatynibu

Skutek kliniczny

Najważniejszy skutek to nasilona hipotonia ortostatyczna z zawrotami głowy, omdleniami i ryzykiem upadków, zwłaszcza u osób starszych. Przy jednoczesnej bradykardii wywołanej inhibitorem ALK te objawy mogą być cięższe. Mogą też nasilić się działania niepożądane alfa-adrenolityku, takie jak zaburzenia wytrysku po sylodosynie, uczucie zatkanego nosa i osłabienie. Alfuzosyna razem z kryzotynibem lub cerytynibem dodatkowo zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT. Lorlatynib może natomiast osłabić działanie alfa-adrenolityku, co objawia się nawrotem dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych.

Mechanizm

Tamsulosyna, sylodosyna i alfuzosyna są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Cerytynib silnie hamuje CYP3A4, a kryzotynib hamuje go umiarkowanie. Oba działają w sposób zależny od czasu, więc zwiększają stężenie tych alfa-adrenolityków i nasilają ich działanie rozszerzające naczynia. Niezależnie od farmakokinetyki inhibitory kinazy ALK zwalniają rytm serca, a kryzotynib i cerytynib wydłużają też odstęp QT. Sumuje się to z hipotonią ortostatyczną po alfa-adrenolitykach i z wpływem alfuzosyny na QT. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Najsilniej dotyczy cerytynibu i kryzotynibu z tamsulosyną, sylodosyną i alfuzosyną. Lorlatynib działa odwrotnie, bo indukuje CYP3A4.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• tętno (bradykardia)
• EKG z oceną odstępu QT przy alfuzosynie z kryzotynibem lub cerytynibem
• zawroty głowy, omdlenia i upadki
• elektrolity (potas, magnez) przy ryzyku wydłużenia QT
• nasilenie dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych przy lorlatynibie

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka. Oba leki mogą też obniżać próg drgawkowy i sprzyjać hipoglikemii u chorych na cukrzycę. Chlorochina i hydroksychlorochina mogą wywoływać objawy neuropsychiatryczne, w tym nasilenie depresji i myśli samobójczych, co utrudnia ocenę leczenia przeciwdepresyjnego.

Mechanizm

Chlorochina i hydroksychlorochina blokują kanały potasowe hERG i wydłużają odstęp QT. Część leków z grupy SSRI, przede wszystkim cytalopram i escytalopram, a w mniejszym stopniu fluoksetyna i sertralina, również wydłuża QT w sposób zależny od dawki, więc oba efekty się sumują. Dodatkowo fluoksetyna i paroksetyna silnie hamują CYP2D6, który uczestniczy w metabolizmie aminochinolin, co może zwiększać ich stężenie. Aminochinoliny słabo hamują CYP2D6, co może nieznacznie podnosić stężenie SSRI metabolizowanych tym szlakiem. Interakcja dotyczy obu aminochinolin w podobnym stopniu, natomiast w grupie SSRI jest najsilniejsza dla cytalopramu i escytalopramu, a najsłabsza dla paroksetyny i fluwoksaminy.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem skojarzenia i po osiągnięciu stanu stacjonarnego
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
• stan psychiczny, nastrój i myśli samobójcze
• glikemia u chorych na cukrzycę
• inne przyjmowane leki wydłużające QT lub hamujące CYP2D6

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest addycyjne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy połączeniu z nilotynibem, dazatynibem i bosutynibem oraz u pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi, chorobą serca lub wrodzonym zespołem długiego QT. Interakcja dotyczy obu aminochinolin w podobnym stopniu i większości inhibitorów BCR-ABL, z wyjątkiem imatynibu, przy którym ryzyko jest małe.

Mechanizm

Aminochinoliny (hydroksychlorochina, chlorochina) blokują kanały potasowe hERG odpowiedzialne za prąd IKr i wydłużają repolaryzację komór, co objawia się wydłużeniem odstępu QT. Większość inhibitorów kinazy BCR-ABL, zwłaszcza nilotynib, dazatynib i bosutynib, również wydłuża odstęp QT, a nilotynib ma pod tym względem najsilniejsze działanie w grupie. Asciminib i ponatynib wpływają na QT słabiej, ale ponatynib ma odrębną kardiotoksyczność (zaburzenia rytmu, niewydolność serca, zdarzenia zakrzepowe tętnicze), a w obu przypadkach zaleca się ostrożność przy łączeniu z lekami wydłużającymi QT. Efekty obu grup sumują się farmakodynamicznie. Bardzo długi okres półtrwania aminochinolin sprawia, że ich wpływ na QT utrzymuje się jeszcze przez wiele tygodni po odstawieniu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem jednoczesnego leczenia, po osiągnięciu stanu stacjonarnego i po każdej zmianie dawki
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia)
• przegląd pozostałych leków pod kątem działania wydłużającego QT

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe u osób z wrodzonym zespołem długiego QT, chorobą serca, bradykardią, hipokaliemią, hipomagnezemią, niewydolnością nerek lub wątroby oraz przyjmujących inne leki wydłużające QT. Wzrost stężenia aminochinolin może dodatkowo nasilać ich działania niepożądane, w tym toksyczność sercową.

Mechanizm

Główny mechanizm jest farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się wpływu obu leków na repolaryzację komór. Chlorochina i hydroksychlorochina blokują kanały potasowe hERG i wydłużają odstęp QT. Flukonazol, worykonazol, pozakonazol i w mniejszym stopniu itrakonazol również wydłużają QT. Dochodzi do tego składowa farmakokinetyczna. Triazole hamują CYP3A4, a flukonazol i worykonazol także CYP2C9 i CYP2C19, co może zmniejszać metabolizm aminochinolin metabolizowanych m.in. przez CYP3A4 i CYP2C8 i zwiększać ich stężenie. Interakcja jest wspólna dla obu aminochinolin i dla triazoli wydłużających QT, czyli wszystkich z wyjątkiem izawukonazolu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego i okresowo w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy arytmii, takie jak kołatanie serca, zawroty głowy i omdlenia
• czynność nerek i wątroby, zwłaszcza przy stosowaniu flukonazolu i worykonazolu
• objawy działań niepożądanych aminochinolin, w tym zaburzenia widzenia i dolegliwości żołądkowo-jelitowe

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu typu torsade de pointes i innych komorowych zaburzeń rytmu, zaburzeń przewodzenia oraz niewydolności serca wynikającej z nałożenia się kardiomiopatii antracyklinowej i kardiomiopatii wywołanej przez aminochinoliny. Uszkodzenie lewej komory może ujawnić się z opóźnieniem, nawet po zakończeniu chemioterapii.

Mechanizm

Aminochinoliny i antracykliny sumują swoje działanie toksyczne na serce. Hydroksychlorochina i chlorochina blokują kanały potasowe w komórkach mięśnia sercowego, wydłużają odstęp QT, a przy długotrwałym stosowaniu mogą wywołać kardiomiopatię z zaburzeniami przewodzenia. Antracykliny uszkadzają kardiomiocyty przez stres oksydacyjny i hamowanie topoizomerazy II beta w sercu, co prowadzi do zależnej od dawki skumulowanej dysfunkcji lewej komory, a w trakcie i krótko po wlewie mogą wywołać zaburzenia rytmu i wydłużenie odstępu QT. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie polega na zmianie stężeń żadnego z leków. Dotyczy całej klasy, także antracenedionów mitoksantronu i piksantronu, które również są kardiotoksyczne, choć piksantron w mniejszym stopniu, a brak tych par w bazie wynika z braku danych, a nie z odmiennej farmakologii.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie
• echokardiografia z oceną frakcji wyrzutowej lewej komory przed chemioterapią, w trakcie i po jej zakończeniu
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• skumulowana dawka antracykliny
• objawy niewydolności serca i zaburzeń rytmu