Skutek kliniczny

Przy połączeniu rośnie ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, w tym reaktywacji półpaśca i zakażeń oportunistycznych. Przy natalizumabie, fingolimodzie i lekach pochodnych dochodzi ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Neutropenia i limfopenia mogą się pogłębiać, a gorączka i zakażenie mogą mieć szybki i ciężki przebieg. Możliwe jest uszkodzenie wątroby, zwłaszcza przy leflunomidzie i teriflunomidzie. Przy tofacytynibie dochodzi ryzyko nasilonej hiperlipidemii i osłabienia działania leku przez indukcję CYP3A4.

Mechanizm

Głównym mechanizmem jest sumowanie działań farmakodynamicznych. Beksaroten często wywołuje leukopenię i neutropenię. Selektywne leki immunosupresyjne obniżają liczbę albo osłabiają czynność limfocytów i innych elementów odpowiedzi immunologicznej. Fingolimod, ozanimod i ponesimod zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych. Leflunomid i teriflunomid hamują proliferację limfocytów. Tofacytynib hamuje sygnalizację JAK. Natalizumab blokuje migrację leukocytów do tkanek. Mykofenolan, belatacept, abatacept, inebilizumab i immunoglobulina przeciw limfocytom T hamują lub usuwają limfocyty. Rawulizumab, efgartigimod alfa i imlifidaza osłabiają inne ramiona odporności. Łącznie zwiększa to ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń. Drugi wspólny element to addycyjna hepatotoksyczność. Beksaroten podnosi aktywność aminotransferaz, podobnie jak leflunomid, teriflunomid, fingolimod, ozanimod i tofacytynib. Tofacytynib i beksaroten dodatkowo sumują działanie podnoszące stężenie lipidów. Mechanizm farmakokinetyczny dotyczy części leków grupy a. Beksaroten indukuje CYP3A4 i może obniżać stężenie tofacytynibu i apremilastu, a w mniejszym stopniu innych leków częściowo metabolizowanych przez ten enzym.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, limfocyty) przed włączeniem i regularnie w trakcie
• ALT, AST i bilirubina
• lipidogram (szczególnie przy tofacytynibie)
• objawy zakażenia, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• nowe objawy neurologiczne przy natalizumabie, fingolimodzie, ozanimodzie i ponesimodzie
• skuteczność leczenia tofacytynibem i apremilastem

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym reaktywacji gruźlicy, na tle neutropenii i immunosupresji. Możliwe nasilenie lub szybszy postęp chłoniaka skóry przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora TNF.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich inhibitorów czynnika martwicy nowotworów oraz beksarotenu. Inhibitory TNF hamują odpowiedź immunologiczną zależną od czynnika martwicy nowotworów, w tym obronę przed zakażeniami bakteryjnymi, grzybiczymi i prątkiem gruźlicy. Beksaroten często wywołuje leukopenię i neutropenię. Oba mechanizmy sumują się i osłabiają odporność. Dodatkowo beksaroten stosuje się w skórnym chłoniaku T-komórkowym, a leczenie inhibitorem TNF u chorego z czynnym nowotworem układu chłonnego wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ może sprzyjać jego progresji. Nie oczekuje się istotnej interakcji farmakokinetycznej, bo przeciwciała i białka fuzyjne nie są metabolizowane przez cytochrom P450. Brak danych dla pary z certolizumabem pegol wynika z luki w zestawieniu, a nie z odmiennej farmakologii, dlatego certolizumab pegol nie jest wyjątkiem.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (liczba neutrofili) przed leczeniem, a następnie regularnie w trakcie terapii
• objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, zmiany skórne o charakterze infekcyjnym
• objawy gruźlicy i reaktywacji HBV
• przebieg zmian skórnych chłoniaka (progresja, nowe guzy lub owrzodzenia)

Skutek kliniczny

Najważniejszym zagrożeniem jest ostre zapalenie trzustki, które może mieć ciężki przebieg. Możliwe jest też nasilenie spadków glikemii, zwłaszcza u chorych przyjmujących jednocześnie insulinę lub pochodną sulfonylomocznika.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich analogów GLP-1 w połączeniu z beksarotenem. Beksaroten jako agonista receptorów retynoidowych X często wywołuje ciężką hipertriglicerydemię, która jest znanym czynnikiem ryzyka ostrego zapalenia trzustki. Analogi GLP-1 same wiążą się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki, więc oba leki sumują to ryzyko. Dodatkowo beksaroten zwiększa wrażliwość tkanek na insulinę i może nasilać działanie hipoglikemizujące leków przeciwcukrzycowych, co ma znaczenie zwłaszcza wtedy, gdy analog GLP-1 jest łączony z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika. Nie opisano istotnej interakcji farmakokinetycznej, a spowolnienie opróżniania żołądka przez analogi GLP-1 ma teoretyczny wpływ na wchłanianie beksarotenu przyjmowanego z posiłkiem.

Monitorować

• stężenie triglicerydów na czczo przed leczeniem i regularnie w trakcie
• lipaza i amylaza przy bólu brzucha
• glikemia, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika
• objawy zapalenia trzustki – ból w nadbrzuszu, nudności, wymioty

Skutek kliniczny

Połączenie może zwiększać ryzyko hipoglikemii, zwłaszcza gdy gliptyna jest podawana razem z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną. Samo połączenie z gliptyną rzadko powoduje ciężką hipoglikemię, bo gliptyny działają zależnie od stężenia glukozy. Ważniejszym zagrożeniem jest nasilone ryzyko ostrego zapalenia trzustki u pacjenta z hipertriglicerydemią wywołaną przez beksaroten. Zmiany glikemii mogą też wynikać z niedoczynności tarczycy, którą wywołuje beksaroten.

Mechanizm

Beksaroten aktywuje receptory retinoidowe X (RXR). Tworzą one heterodimery z receptorami PPAR-gamma, więc beksaroten może zwiększać wrażliwość tkanek na insulinę i nasilać działanie leków obniżających glikemię. Działanie to sumuje się z działaniem gliptyn, które zwiększają wydzielanie insuliny zależne od glukozy przez hamowanie DPP-4. Drugi wspólny mechanizm to sumowanie ryzyka ostrego zapalenia trzustki. Beksaroten wywołuje hipertriglicerydemię i może powodować zapalenie trzustki, a zapalenie trzustki opisywano też przy wszystkich gliptynach. Mechanizm farmakodynamiczny dotyczy całej klasy niezależnie od drogi eliminacji gliptyny. Beksaroten indukuje też CYP3A4, co może dodatkowo obniżać stężenie saksagliptyny i w mniejszym stopniu linagliptyny. Ten efekt farmakokinetyczny jest jednak teoretyczny i nie zmienia ogólnego postępowania.

Monitorować

• glikemia na czczo i samokontrola glikemii, zwłaszcza na początku leczenia beksarotenem
• HbA1c
• stężenie triglicerydów i cholesterolu
• lipaza lub amylaza przy bólu brzucha
• TSH i fT4

Skutek kliniczny

Zmniejszona skuteczność antykoncepcji progestagennej i ryzyko nieplanowanej ciąży. Skutek jest szczególnie groźny, bo beksaroten ma silne działanie teratogenne i ciąża w trakcie leczenia jest przeciwwskazana. Możliwe są też krwawienia międzymiesiączkowe jako objaw obniżonego stężenia progestagenu.

Mechanizm

Beksaroten indukuje enzymy wątrobowe, głównie CYP3A4, i przyspiesza metabolizm progestagenów, które są substratami tego szlaku. Dotyczy to dezogestrelu (i jego aktywnego metabolitu etonogestrelu), drospirenonu oraz etonogestrelu podawanego w implancie. Spadek stężenia progestagenu może osłabić hamowanie owulacji i zmiany w śluzie szyjkowym. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo wszystkie progestageny z listy są metabolizowane przez CYP3A4, a beksaroten jest jedynym retynoidem z grupy b.

Monitorować

• test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia beksarotenem i regularnie w trakcie terapii
• krwawienia międzymiesiączkowe lub zmiana wzorca krwawień
• konsekwentne stosowanie dodatkowej metody niehormonalnej

Skutek kliniczny

Dotyczy wszystkich szczepionek z grupy a w połączeniu z beksarotenem. Szczepienie może być mniej skuteczne, a ochrona przed ospą wietrzną, półpaścem lub ospą prawdziwą słabsza albo krócej utrzymująca się. Po szczepionce żywej przeciw ospie wietrznej istnieje ryzyko rozsianego zakażenia wirusem szczepionkowym z gorączką, uogólnioną wysypką i zajęciem narządów wewnętrznych.

Mechanizm

Beksaroten często obniża liczbę leukocytów i neutrofili, a leczona nim choroba, czyli chłoniak skóry z komórek T, sama upośledza odporność komórkową. Słabnie przez to odpowiedź immunologiczna na antygeny szczepionki. W przypadku szczepionek żywych osłabiona odporność nie hamuje skutecznie namnażania wirusa szczepionkowego. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny, a beksaroten nie zmienia losów szczepionki w organizmie.

Monitorować

• morfologia z rozmazem (leukocyty, neutrofile) przed planowanym szczepieniem
• objawy zakażenia w tygodniach po szczepieniu, zwłaszcza gorączka i uogólniona wysypka pęcherzykowa
• w razie wątpliwości co do ochrony – ocena przeciwciał przeciw VZV

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko nadciśnienia wewnątrzczaszkowego z silnym bólem głowy, nudnościami, wymiotami i zaburzeniami widzenia. Nieleczone może prowadzić do trwałego uszkodzenia nerwu wzrokowego. Dodatkowo tygecyklina i erawacyklina mogą wywołać zapalenie trzustki, a beksaroten silnie podnosi triglicerydy, co również zwiększa to ryzyko.

Mechanizm

Tetracykliny i retynoidy niezależnie od siebie mogą wywoływać łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (guz rzekomy mózgu). Przy jednoczesnym stosowaniu działania te się sumują. Jest to efekt farmakodynamiczny wspólny dla całej klasy tetracyklin, także glicylcyklin i fluorocyklin, oraz dla retynoidów jako pochodnych witaminy A. Nie wynika on z wpływu na metabolizm, więc dotyczy zarówno postaci doustnych, jak i dożylnych. Tetracykliny nie hamują w istotnym stopniu CYP3A4, więc nie zmieniają stężenia beksarotenu.

Monitorować

• ból głowy, nudności i wymioty
• zaburzenia widzenia, ocena dna oka w razie objawów
• triglicerydy i lipaza przy tygecyklinie lub erawacyklinie
• ból brzucha sugerujący zapalenie trzustki

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ostrego zapalenia trzustki, hepatotoksyczności z kwasicą mleczanową lub stłuszczeniem wątroby oraz neutropenii i niedokrwistości. Przy zydowudynie najważniejsze jest nasilenie mielosupresji z ryzykiem ciężkich zakażeń. Przy pozostałych lekach grupy a największe znaczenie ma ryzyko zapalenia trzustki i uszkodzenia wątroby.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu się działań niepożądanych. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy mogą hamować mitochondrialną polimerazę DNA gamma. Skutkiem bywają kwasica mleczanowa, stłuszczenie wątroby i zapalenie trzustki. Zydowudyna dodatkowo uszkadza szpik i wywołuje niedokrwistość oraz neutropenię. Beksaroten jako agonista receptorów retinoidowych X często powoduje ciężką hipertriglicerydemię, która może prowadzić do ostrego zapalenia trzustki. Beksaroten wywołuje też leukopenię i neutropenię oraz wzrost aktywności aminotransferaz. Nie należy oczekiwać interakcji farmakokinetycznej. Leki grupy a nie są istotnymi substratami ani inhibitorami CYP3A4, przez który metabolizowany jest beksaroten. Beksaroten nie zmienia też wydalania nerkowego leków grupy a. Interakcja dotyczy całej klasy. Jej nasilenie zależy jednak od toksyczności mitochondrialnej i szpikowej danego leku z grupy a. Największe jest przy zydowudynie, mniejsze przy tenofowirze, entekawirze, emtrycytabinie i abakawirze.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, hemoglobina) – na początku leczenia i regularnie w trakcie
• triglicerydy i cholesterol na czczo – przed włączeniem beksarotenu i często w pierwszych tygodniach
• amylaza i lipaza przy bólu brzucha
• aminotransferazy, bilirubina
• mleczany przy niejasnym osłabieniu, duszności lub dolegliwościach żołądkowo-jelitowych
• kreatynina i eGFR (dawkowanie leków grupy a)

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to nasilona hipertriglicerydemia z możliwością ostrego zapalenia trzustki, pogorszenie kontroli glikemii oraz pogłębienie neutropenii aż do ciężkich zakażeń, szczególnie przy klozapinie. Możliwe jest też nasilenie niedoczynności tarczycy, zwłaszcza przy kwetiapinie. Przy kwetiapinie włączenie beksarotenu może osłabić działanie przeciwpsychotyczne, a jego odstawienie może prowadzić do wzrostu stężenia neuroleptyku i nasilenia sedacji oraz hipotonii.

Mechanizm

Podstawą interakcji całej klasy jest sumowanie się działań niepożądanych. Beksaroten silnie podnosi stężenie triglicerydów i cholesterolu, może wywołać ostre zapalenie trzustki, obniża liczbę leukocytów i neutrofili oraz powoduje niedoczynność tarczycy pochodzenia ośrodkowego. Neuroleptyki z tej grupy, zwłaszcza klozapina, olanzapina i kwetiapina, nasilają hipertriglicerydemię, hiperglikemię i przyrost masy ciała, mogą powodować neutropenię (w największym stopniu klozapina), a kwetiapina dodatkowo obniża stężenie tyroksyny. Dodatkowym, niewspólnym dla całej klasy mechanizmem jest indukcja CYP3A4 przez beksaroten. Może ona obniżać stężenie kwetiapiny, która jest metabolizowana głównie przez ten enzym, w mniejszym stopniu klozapiny. Olanzapina i asenapina są metabolizowane głównie przez CYP1A2 i glukuronidację, więc ta część interakcji ich praktycznie nie dotyczy.

Monitorować

• lipidogram na czczo, zwłaszcza triglicerydy – przed leczeniem i regularnie w pierwszych tygodniach
• glikemia na czczo i HbA1c
• morfologia z rozmazem, bezwzględna liczba neutrofili
• wolna tyroksyna (TSH jest niewiarygodne, bo beksaroten je obniża)
• lipaza lub amylaza przy bólu brzucha
• masa ciała
• skuteczność przeciwpsychotyczna przy kwetiapinie po włączeniu lub odstawieniu beksarotenu

Skutek kliniczny

Zmniejszone wchłanianie beksarotenu może osłabić kontrolę skórnego chłoniaka T-komórkowego. Nakładanie się wpływu obu leków na trójglicerydy zwiększa ryzyko ciężkiej hipertriglicerydemii i ostrego zapalenia trzustki.

Mechanizm

Lek wiążący kwasy żółciowe wiąże w jelicie silnie lipofilny retynoid przeciwnowotworowy i zmniejsza jego wchłanianie. Ma to znaczenie, bo beksaroten wchłania się głównie razem z tłuszczami z posiłku. Oba leki mogą też podnosić stężenie trójglicerydów we krwi. Beksaroten wywołuje często znaczną hipertriglicerydemię, a kolesewelam może ją dodatkowo nasilać. Interakcja dotyczy całej klasy, bo w Polsce obie grupy mają po jednym przedstawicielu.

Monitorować

• stężenie trójglicerydów i lipidogram na czczo
• objawy ostrego zapalenia trzustki (ból w nadbrzuszu, amylaza, lipaza)
• odpowiedź kliniczna zmian skórnych na leczenie beksarotenem
• TSH i FT4, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących lewotyroksynę

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkiej neutropenii z zakażeniami, także oportunistycznymi, a przy cydofowirze dodatkowo ryzyko uszkodzenia nerek. Przy remdesiwirze rośnie ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby. Pacjenci leczeni beksarotenem z powodu chłoniaka skóry z komórek T często mają już obniżoną odporność, więc skutki neutropenii mogą być u nich poważniejsze.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się toksyczności narządowej obu leków. Nie wynika z wpływu na stężenia leków. Beksaroten często powoduje leukopenię i neutropenię oraz zwiększa aktywność aminotransferaz. Walgancyklowir (prolek gancyklowiru) i cydofowir hamują szpik, zwłaszcza linię granulocytarną. Cydofowir jest ponadto silnie nefrotoksyczny, a uszkodzenie nerek nasila jego własną toksyczność hematologiczną. Remdesiwir zwiększa aktywność aminotransferaz, więc w jego przypadku sumuje się przede wszystkim działanie na wątrobę. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy przeciwwirusowej. Acyklowir i walacyklowir nie mają istotnej toksyczności szpikowej ani wątrobowej i nie wchodzą w tę interakcję.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza bezwzględna liczba neutrofilów
• aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny
• stężenie kreatyniny i eGFR
• białkomocz w badaniu ogólnym moczu (przy cydofowirze)
• objawy zakażenia, w tym gorączka

Skutek kliniczny

U osoby z upośledzoną odpornością rośnie ryzyko ciężkich powikłań poszczepiennych, takich jak choroba trzewna (uogólnione zakażenie wirusem szczepionkowym z niewydolnością wielonarządową) i choroba neurotropowa (zapalenie mózgu, zespół Guillaina-Barrégo), które mogą zagrażać życiu. Odpowiedź na szczepienie może być też słabsza, co oznacza niepełną ochronę przed żółtą febrą w czasie podróży.

Mechanizm

Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywy, osłabiony wirus, który musi się namnożyć w organizmie, aby wywołać odporność. Beksaroten jest lekiem przeciwnowotworowym, który często powoduje leukopenię i neutropenię oraz może osłabiać odpowiedź immunologiczną. Dodatkowo u chorych z chłoniakiem skórnym z komórek T sama choroba i wcześniejsze leczenie upośledzają odporność. Osłabiony układ odpornościowy może nie opanować replikacji wirusa szczepionkowego i nie wytworzyć skutecznej ochrony. Interakcja jest wspólna dla obu grup, ponieważ każda z nich obejmuje po jednym leku i mechanizm wynika z połączenia żywej szczepionki z terapią przeciwnowotworową.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (liczba leukocytów i neutrofili) przed decyzją o szczepieniu
• ocena aktywności choroby nowotworowej i wcześniejszego leczenia immunosupresyjnego
• gorączka, bóle mięśni, żółtaczka i objawy neurologiczne w ciągu kilku tygodni po szczepieniu, jeśli zostało podane

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko klinicznie istotnej niedokrwistości oraz jej nałożenia się na leukopenię i neutropenię, co może prowadzić do osłabienia, duszności, nasilenia niewydolności krążenia lub choroby wieńcowej oraz do zakażeń. Może to wymusić redukcję dawki albo przerwanie leczenia przeciwwirusowego lub przeciwnowotworowego.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu się działań niepożądanych na krew. Rybawiryna gromadzi się w erytrocytach i wywołuje zależną od dawki niedokrwistość hemolityczną, a beksaroten często powoduje leukopenię, neutropenię i niedokrwistość. Oba leki są też silnie teratogenne, co przy łącznym stosowaniu wymaga szczególnie rygorystycznej antykoncepcji u kobiet i u partnerek mężczyzn. Nie jest znana istotna interakcja farmakokinetyczna między rybawiryną a beksarotenem, ponieważ rybawiryna nie jest metabolizowana przez cytochrom P450 i jest wydalana głównie przez nerki.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (hemoglobina, leukocyty, neutrofile) przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
• objawy niedokrwistości u pacjentów z chorobą wieńcową lub niewydolnością serca
• objawy zakażenia przy neutropenii
• czynność nerek (eGFR) przed włączeniem rybawiryny
• test ciążowy i stosowanie skutecznej antykoncepcji

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest addycyjny wzrost triglicerydów prowadzący do ciężkiej hipertriglicerydemii i ostrego zapalenia trzustki. W przypadku ospemifenu dochodzi teoretyczne osłabienie jego działania przez przyspieszony metabolizm.

Mechanizm

Beksaroten, jako agonista receptorów retinoidowych X, często i w sposób zależny od dawki podnosi stężenie triglicerydów i cholesterolu, a ciężka hipertriglicerydemia może prowadzić do ostrego zapalenia trzustki. Selektywne modulatory receptora estrogenowego mogą u części pacjentek nasilać hipertriglicerydemię. Dotyczy to zwłaszcza kobiet, u których estrogeny wcześniej wywołały wzrost triglicerydów. Efekt na lipidy obu grup sumuje się, dlatego interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy. Dodatkowo beksaroten indukuje CYP3A4, co może obniżać stężenie leków z grupy SERM metabolizowanych przez ten enzym, przede wszystkim ospemifenu. Raloksyfen i bazedoksyfen są eliminowane głównie przez glukuronidację, więc ten składnik farmakokinetyczny ma u nich mniejsze znaczenie.

Monitorować

• Lipidogram na czczo, zwłaszcza triglicerydy, przed leczeniem i regularnie w pierwszych tygodniach terapii beksarotenem
• Lipaza lub amylaza przy bólu brzucha lub bardzo wysokich triglicerydach
• Objawy ostrego zapalenia trzustki
• Skuteczność ospemifenu w łagodzeniu objawów atrofii pochwy

Skutek kliniczny

Najważniejszym zagrożeniem jest spadek stężenia inhibitora kinazy BCR-ABL. Może on prowadzić do utraty odpowiedzi molekularnej lub hematologicznej i sprzyjać rozwojowi oporności białaczki. Jednocześnie sumuje się ryzyko ostrego zapalenia trzustki, zwłaszcza przy nilotynibie i ponatynibie, a także ryzyko ciężkiej hipertriglicerydemii, neutropenii, uszkodzenia wątroby i zaburzeń czynności tarczycy. Przy inhibitorach kinazy hamujących CYP3A4 może dodatkowo wzrosnąć toksyczność beksarotenu.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory kinazy BCR-ABL są metabolizowane przez CYP3A4. W największym stopniu dotyczy to bosutynibu, nilotynibu, ponatynibu i dazatynibu, a w mniejszym imatynibu i asciminibu, który jest dodatkowo glukuronidowany. Beksaroten może indukować CYP3A4, więc może przyspieszać metabolizm inhibitorów kinazy i obniżać ich stężenie. Beksaroten sam jest substratem CYP3A4, dlatego inhibitory kinazy hamujące ten enzym (nilotynib, imatynib, w mniejszym stopniu dazatynib i asciminib) mogą podwyższać jego stężenie i nasilać jego działania niepożądane. Do tego dochodzi addycja farmakodynamiczna. Beksaroten wywołuje hipertriglicerydemię, która może prowadzić do zapalenia trzustki, oraz leukopenię, niedoczynność tarczycy i uszkodzenie wątroby. Inhibitory kinazy BCR-ABL wywołują mielosupresję i hepatotoksyczność, a nilotynib i ponatynib dodatkowo podwyższają lipazę, sprzyjają zapaleniu trzustki i zaburzeniom lipidowym. Interakcja jest wspólna dla całej klasy, a jej nasilenie różni się między poszczególnymi inhibitorami kinazy.

Monitorować

• odpowiedź molekularna (transkrypt BCR-ABL1) i morfologia krwi z rozmazem
• triglicerydy i cholesterol na czczo
• lipaza i amylaza oraz objawy zapalenia trzustki
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• TSH i wolna tyroksyna
• glikemia, zwłaszcza przy nilotynibie

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest pogłębienie leukopenii i limfopenii oraz większa podatność na zakażenia, w tym oportunistyczne i reaktywację wirusa ospy wietrznej i półpaśca. Przy siponimodzie dochodzi ryzyko spadku jego stężenia i słabszej kontroli stwardnienia rozsianego. Po odstawieniu beksarotenu indukcja ustępuje stopniowo i stężenie siponimodu może wtedy wzrosnąć. Możliwe jest również addycyjne uszkodzenie wątroby.

Mechanizm

Interakcja ma dwa składniki. Składnik wspólny dla całej klasy jest farmakodynamiczny. Beksaroten często wywołuje leukopenię i neutropenię, a modulatory receptora S1P zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i obniżają ich liczbę we krwi. Oba działania sumują się i osłabiają odporność. Oba leki mogą też podnosić aktywność aminotransferaz. Składnik farmakokinetyczny wynika z tego, że beksaroten indukuje CYP3A4 i może przyspieszać metabolizm modulatora S1P. Ma to największe znaczenie dla siponimodu, który jest metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4. Udział CYP3A4 rośnie u osób ze zmniejszoną aktywnością CYP2C9 (genotypy *1/*3 i *2/*3). Etrasymod jest metabolizowany wieloma równoległymi szlakami, dlatego indukcja samego CYP3A4 zmienia jego stężenie w mniejszym stopniu. Składnik farmakodynamiczny dotyczy go jednak tak samo.

Monitorować

• morfologia z rozmazem (bezwzględna liczba limfocytów i neutrofilów) przed włączeniem i regularnie w trakcie leczenia
• ALT, AST i bilirubina
• objawy zakażeń, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• aktywność stwardnienia rozsianego (rzuty, progresja) po włączeniu beksarotenu u chorych na siponimodzie
• tolerancja siponimodu (bradykardia, objawy ze strony wątroby) po odstawieniu beksarotenu

Skutek kliniczny

Stężenie progestagenu może się obniżyć, a jego działanie osłabnąć. Najpoważniejszym skutkiem jest zawodność antykoncepcji z użyciem medroksyprogesteronu. Ciąża w czasie leczenia beksarotenem jest szczególnie groźna, bo lek ten ma silne działanie teratogenne. Przy progesteronie stosowanym w terapii hormonalnej lub wspomaganiu fazy lutealnej osłabienie działania może oznaczać gorszą ochronę endometrium albo mniejszą skuteczność leczenia.

Mechanizm

Beksaroten indukuje izoenzym CYP3A4 i może przyspieszać metabolizm progestagenów będących pochodnymi pregnenu, które w dużej mierze są przez ten szlak unieczynniane. Dotyczy to zarówno progesteronu, jak i medroksyprogesteronu, więc interakcja jest wspólna dla całej klasy. Progestageny nie wpływają istotnie na metabolizm beksarotenu, dlatego stroną narażoną jest progestagen.

Monitorować

• test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia beksarotenem i regularnie w jego trakcie
• stosowanie dodatkowej, niehormonalnej metody antykoncepcji
• krwawienia międzymiesiączkowe lub nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych
• skuteczność progesteronu w terapii hormonalnej i wspomaganiu fazy lutealnej

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest neutropenia, a w skrajnych przypadkach agranulocytoza z ciężkimi zakażeniami. Możliwe jest też nasilenie uszkodzenia wątroby, zwłaszcza przy połączeniu deferazyroksu z beksarotenem. Ryzyko jest największe przy deferypronie, mniejsze przy deferazyroksie, a przy deferoksaminie nie oczekuje się istotnej interakcji.

Mechanizm

Beksaroten często obniża liczbę leukocytów i neutrofili, a doustne chelatory żelaza mogą wywoływać neutropenię, agranulocytozę i małopłytkowość. Działania te sumują się, co zwiększa ryzyko ciężkich cytopenii i zakażeń. Deferazyroks i beksaroten mogą też sumować działanie hepatotoksyczne. Deferazyroks słabo indukuje CYP3A4, przez który metabolizowany jest beksaroten, co teoretycznie może nieznacznie obniżać jego stężenie, ale nie ma to udowodnionego znaczenia klinicznego.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza bezwzględna liczba neutrofili
• liczba płytek krwi
• aminotransferazy i bilirubina
• objawy zakażenia (gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej)

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest osłabienie działania inhibitora ALK i ryzyko progresji raka płuca lub chłoniaka. Drugim zagrożeniem jest nasilenie toksyczności beksarotenu przy kryzotynibie i cerytynibie, czyli ciężka hipertriglicerydemia z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki oraz uszkodzenie wątroby. Przy lorlatynibie dominuje addycyjna hiperlipidemia. Interakcja dotyczy całej klasy z wyjątkiem alektynibu, a jej kierunek i nasilenie różnią się między poszczególnymi inhibitorami ALK.

Mechanizm

Przy jednoczesnym stosowaniu beksarotenu i inhibitora kinazy ALK dochodzi do wzajemnego wpływu na metabolizm przez CYP3A4 i do sumowania się działań niepożądanych. Beksaroten indukuje CYP3A4, a wszystkie inhibitory ALK są metabolizowane głównie przez ten enzym, dlatego ich stężenie może spadać. Najbardziej wrażliwe są brygatynib i lorlatynib, a w mniejszym stopniu kryzotynib i cerytynib. W drugą stronę beksaroten jest substratem CYP3A4. Kryzotynib (umiarkowany inhibitor) i zwłaszcza cerytynib (silny inhibitor CYP3A4) mogą zwiększać jego stężenie i nasilać działania zależne od dawki. Lorlatynib sam indukuje CYP3A4 i może obniżać stężenie beksarotenu. Niezależnie od farmakokinetyki obie grupy działają hepatotoksycznie. Beksaroten i lorlatynib silnie podnoszą stężenie triglicerydów i cholesterolu, a beksaroten, cerytynib i brygatynib mogą zwiększać aktywność enzymów trzustkowych.

Monitorować

• triglicerydy i cholesterol całkowity oraz LDL na początku leczenia skojarzonego, a potem co tydzień do stabilizacji
• lipaza i amylaza oraz objawy zapalenia trzustki
• AST, ALT i bilirubina
• glikemia, zwłaszcza przy brygatynibie i cerytynibie
• odpowiedź nowotworu w badaniach obrazowych przy łączeniu z brygatynibem lub lorlatynibem

Skutek kliniczny

Nasilona leukopenia, neutropenia i limfopenia ze zwiększonym ryzykiem ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych i oportunistycznych. Przy merkaptopurynie i tioguaninie możliwe jest dodatkowo nakładanie się uszkodzenia wątroby i zapalenia trzustki.

Mechanizm

Analogi puryn uszkadzają szpik kostny i silnie zmniejszają liczbę limfocytów. Kladrybina, fludarabina, klofarabina i nelarabina dają głęboką i długotrwałą limfopenię, a merkaptopuryna i tioguanina hamują wszystkie linie krwiotworzenia. Beksaroten sam często obniża liczbę leukocytów i neutrofilów. Działania te sumują się, więc rośnie ryzyko ciężkiej leukopenii i zakażeń. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo wynika z działania na szpik, a nie z metabolizmu. Beksaroten indukuje CYP3A4, ale analogi puryn nie są istotnymi substratami tego enzymu, więc nie oczekuje się zmiany ich stężeń. Dodatkowo merkaptopuryna, tioguanina i beksaroten mogą uszkadzać wątrobę i wywoływać zapalenie trzustki, co może się nakładać.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba neutrofilów i limfocytów
• objawy zakażenia, w tym gorączka
• aminotransferazy i bilirubina przy merkaptopurynie i tioguaninie
• amylaza lub lipaza przy bólu brzucha

Skutek kliniczny

Nasilona i dłużej utrzymująca się leukopenia, neutropenia i małopłytkowość, większe ryzyko ciężkich zakażeń, gorączki neutropenicznej i krwawień. Możliwe sumowanie ryzyka zapalenia trzustki, zwłaszcza przy wysokich stężeniach trójglicerydów.

Mechanizm

Analogi pirymidyn hamują syntezę DNA w szybko dzielących się komórkach, w tym w komórkach szpiku kostnego, i wywołują zależną od dawki mielosupresję. Beksaroten działa przez receptory retinoidowe X i sam często powoduje leukopenię oraz neutropenię. Oba działania sumują się na poziomie szpiku. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie wynika ze zmiany stężeń leków, ponieważ analogi pirymidyn nie są istotnie metabolizowane przez CYP3A4, który odpowiada za przemiany beksarotenu. Dodatkowo cytarabina i fluoropirymidyny mogą wywoływać zapalenie trzustki, a beksaroten powoduje hipertriglicerydemię, co może sumować ryzyko tego powikłania.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba neutrofilów i płytek krwi
• objawy zakażenia i temperatura ciała
• objawy krwawienia
• stężenie trójglicerydów
• aktywność lipazy lub amylazy przy bólu brzucha

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko neutropenii z zakażeniami, ciężkiej hipertriglicerydemii i ostrego zapalenia trzustki, uszkodzenia wątroby oraz niedoczynności tarczycy. Zaburzenia mogą się nasilać stopniowo w ciągu tygodni leczenia. Niedoczynność tarczycy wywołana beksarotenem przebiega z niskim lub prawidłowym TSH, więc samo TSH jej nie wykrywa.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wynika z nakładania się działań niepożądanych obu grup. Interferony i beksaroten mogą obniżać liczbę leukocytów, zwłaszcza neutrofilów, uszkadzać wątrobę, zaburzać czynność tarczycy i podnosić stężenie triglicerydów. Beksaroten wywołuje typowo ciężką hipertriglicerydemię z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki oraz niedoczynność tarczycy pochodzenia ośrodkowego. Interferony alfa również podnoszą triglicerydy i mogą wywołać zapalenie trzustki oraz autoimmunologiczne zapalenie tarczycy. Nie opisano istotnej interakcji farmakokinetycznej. Mechanizm dotyczy wszystkich interferonów z listy, przy czym interferony alfa (peginterferon alfa-2a, ropeginterferon alfa-2b) silniej hamują szpik i mocniej podnoszą triglicerydy niż interferony beta.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofilów
• triglicerydy i cholesterol na czczo
• AlAT, AspAT, bilirubina
• fT4 (TSH nie wystarcza przy beksarotenie)
• amylaza i lipaza przy bólu brzucha
• objawy zakażenia i zapalenia trzustki

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko toksyczności beksarotenu, przede wszystkim ciężkiej hipertriglicerydemii z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki, ośrodkowej niedoczynności tarczycy, leukopenii i neutropenii, uszkodzenia wątroby oraz silnych bólów głowy. Indukcja CYP3A4 przez beksaroten może obniżyć stężenia inhibitorów proteazy i sprzyjać niepowodzeniu wirusologicznemu oraz narastaniu oporności HIV.

Mechanizm

Beksaroten jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Inhibitory proteazy HIV hamują CYP3A4, zwłaszcza gdy podaje się je ze wzmacniaczem farmakokinetycznym (rytonawirem albo kobicystatem), co dotyczy w praktyce wszystkich leków tej grupy. Hamowanie zmniejsza klirens beksarotenu i zwiększa jego stężenie we krwi. Beksaroten sam w sobie indukuje CYP3A4, więc może z czasem obniżać stężenia inhibitorów proteazy i osłabiać ich działanie przeciwwirusowe. Do tego dochodzi addycja farmakodynamiczna, ponieważ oba leki podnoszą stężenie triglicerydów i cholesterolu, a niektóre inhibitory proteazy (zwłaszcza typranawir) oraz beksaroten mogą uszkadzać wątrobę. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, a najsilniej wyrażona przy rytonawirze w dawce wzmacniającej lub terapeutycznej.

Monitorować

• triglicerydy i cholesterol na czczo przed leczeniem, często w pierwszych tygodniach, potem regularnie
• wolna tyroksyna (fT4), ponieważ przy ośrodkowej niedoczynności tarczycy samo TSH bywa mylące
• aminotransferazy i bilirubina
• morfologia z rozmazem (leukocyty, neutrofile)
• lipaza lub amylaza przy bólu brzucha
• wiremia HIV i liczba limfocytów CD4

Skutek kliniczny

Spadek stężenia noretysteronu może osłabić działanie antykoncepcyjne progestagenu i zwiększyć ryzyko zajścia w ciążę w trakcie leczenia beksarotenem, który jest silnie teratogenny. W zastosowaniach ginekologicznych, takich jak endometrioza czy zaburzenia krwawień, może dojść do osłabienia efektu terapeutycznego i nawrotu krwawień. Efekt indukcji rozwija się stopniowo i utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po odstawieniu beksarotenu.

Mechanizm

Beksaroten indukuje CYP3A4, który odpowiada za metabolizm progestagenów z grupy pochodnych estrenu. Linestrenol jest prolekiem przekształcanym w wątrobie do noretysteronu, a sam noretysteron jest dalej metabolizowany przez CYP3A4, dlatego indukcja obniża stężenie czynnej substancji niezależnie od tego, który z tych leków przyjmuje pacjentka. Interakcja jest wspólna dla obu progestagenów z grupy A. Grupę B tworzy w Polsce tylko beksaroten, więc mechanizm dotyczy wszystkich par.

Monitorować

• test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia beksarotenem i regularnie w jego trakcie
• stosowanie dodatkowej niehormonalnej metody antykoncepcji
• krwawienia śródcykliczne i plamienia jako sygnał spadku stężenia progestagenu
• kontrola objawów choroby ginekologicznej przy stosowaniu progestagenu w celach leczniczych

Skutek kliniczny

U pacjenta przyjmującego ranolazynę możliwy jest nawrót lub nasilenie dławicy piersiowej. U pacjenta przyjmującego iwabradynę słabsze zwolnienie rytmu serca i gorsza kontrola objawów dławicy lub niewydolności serca. U pacjenta przyjmującego mawakamten utrata kontroli gradientu w drodze odpływu lewej komory i nawrót objawów kardiomiopatii przerostowej. Po odstawieniu beksarotenu wzrost stężenia tych leków grozi działaniami niepożądanymi – bradykardią przy iwabradynie, wydłużeniem QT i zawrotami głowy przy ranolazynie oraz nadmiernym osłabieniem kurczliwości lewej komory przy mawakamtenie.

Mechanizm

Beksaroten indukuje CYP3A4 i może przyspieszać rozkład leków nasercowych metabolizowanych przez ten enzym – ranolazyny, iwabradyny i mawakamtenu (ten ostatni jest rozkładany także przez CYP2C19). Skutkiem jest spadek ich stężenia i osłabienie działania. Po odstawieniu beksarotenu indukcja ustępuje stopniowo i stężenie tych leków rośnie. Ranolazyna słabo hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, co teoretycznie może nieznacznie zwiększać ekspozycję na beksaroten, ale nie ma to potwierdzonego znaczenia klinicznego. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy leków nasercowych – dotyczy tylko leków zależnych od CYP3A4, a pozostałe leki z tej grupy są od tego szlaku niezależne.

Monitorować

• częstość i nasilenie napadów dławicy piersiowej
• częstość rytmu serca w spoczynku przy iwabradynie
• EKG z oceną odstępu QT po odstawieniu beksarotenu u pacjenta przyjmującego ranolazynę
• echokardiografia z oceną frakcji wyrzutowej lewej komory i gradientu w drodze odpływu przy mawakamtenie
• objawy niewydolności serca – duszność, obrzęki, spadek tolerancji wysiłku

Skutek kliniczny

Osłabienie działania progestagenu. Przy stosowaniu dienogestu lub nomegestrolu w celu antykoncepcji grozi to nieskutecznością antykoncepcji i zajściem w ciążę w trakcie leczenia beksarotenem, który silnie uszkadza płód. Przy innych wskazaniach (endometrioza, leczenie hormonalne w okresie menopauzy, zaburzenia cyklu) może dojść do słabszej kontroli objawów, krwawień międzymiesiączkowych lub niedostatecznej ochrony błony śluzowej macicy.

Mechanizm

Beksaroten indukuje izoenzym CYP3A4. Wszystkie progestageny z grupy pochodnych pregnadienu (dydrogesteron, dienogest, nomegestrol) są metabolizowane głównie przez CYP3A4, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu ich stężenie we krwi może się obniżyć. Indukcja narasta stopniowo i utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po odstawieniu beksarotenu. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• regularne testy ciążowe w trakcie leczenia beksarotenem
• krwawienia międzymiesiączkowe i plamienia jako sygnał osłabienia działania progestagenu
• kontrola objawów choroby podstawowej (endometrioza, objawy menopauzy, zaburzenia cyklu)
• stężenie triglicerydów przy stosowaniu preparatów złożonych z estrogenem

Skutek kliniczny

Głębsza i trudniejsza do rozpoznania niedoczynność tarczycy z niskim lub prawidłowym TSH oraz obniżonym fT4, z nasileniem zmęczenia, nietolerancji zimna, zaparć i zaburzeń lipidowych. Możliwe wahania glikemii, zarówno hipoglikemia, jak i hiperglikemia, zwłaszcza u chorych na cukrzycę. Teoretycznie większe ryzyko ostrego zapalenia trzustki.

Mechanizm

Beksaroten działa na receptory retinoidowe X w przysadce i hamuje wydzielanie tyreotropiny (TSH), co prowadzi do niedoczynności tarczycy pochodzenia ośrodkowego. Analogi somatostatyny również hamują wydzielanie TSH przez przysadkę, więc oba leki sumują swój wpływ na oś przysadka–tarczyca. Oba leki zaburzają też gospodarkę węglowodanową w przeciwnych lub nieprzewidywalnych kierunkach. Beksaroten może nasilać działanie insuliny i leków przeciwcukrzycowych. Analogi somatostatyny hamują wydzielanie insuliny i glukagonu, a pasyreotyd szczególnie często wywołuje hiperglikemię. Teoretycznie sumuje się także ryzyko zapalenia trzustki – beksaroten powoduje ciężką hipertriglicerydemię, a analogi somatostatyny sprzyjają kamicy żółciowej. Mechanizm jest farmakodynamiczny i wynika z działania całych klas, a nie z właściwości pojedynczych substancji, dlatego interakcja dotyczy wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• fT4 (TSH jest niewiarygodne)
• glikemia na czczo i HbA1c
• triglicerydy i cholesterol
• amylaza i lipaza przy bólu brzucha
• objawy niedoczynności tarczycy

Skutek kliniczny

Większe stężenie beksarotenu nasila jego działania niepożądane zależne od dawki. Są to przede wszystkim hipertriglicerydemia z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki, hipercholesterolemia, centralna niedoczynność tarczycy, leukopenia i neutropenia, wzrost aktywności aminotransferaz oraz bóle głowy. Skutki narastają stopniowo w ciągu dni do tygodni leczenia skojarzonego.

Mechanizm

Beksaroten jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a wszystkie triazole ogólnoustrojowe hamują ten enzym. Jednoczesne stosowanie zmniejsza utlenianie beksarotenu i zwiększa jego stężenie w osoczu. Siła hamowania różni się w obrębie grupy. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami CYP3A4, a izawukonazol i flukonazol hamują go umiarkowanie, przy czym działanie flukonazolu rośnie wraz z dawką. Kierunek interakcji jest jednak taki sam dla całej klasy, dlatego dotyczy ona wszystkich leków obu grup. Beksaroten może też nieznacznie indukować CYP3A4, co teoretycznie obniża stężenie triazoli metabolizowanych przez ten enzym, ale znaczenie kliniczne tego zjawiska jest niepotwierdzone.

Monitorować

• triglicerydy i cholesterol na czczo
• amylaza lub lipaza oraz objawy zapalenia trzustki
• FT4 (TSH jest niewiarygodne przy beksarotenie)
• morfologia krwi z rozmazem
• aminotransferazy i bilirubina
• przy worykonazolu i itrakonazolu stężenie leku przeciwgrzybiczego, jeśli jest dostępne

Skutek kliniczny

Przy kwasie walproinowym głównym zagrożeniem jest addycyjne ryzyko ostrego zapalenia trzustki, polekowego uszkodzenia wątroby oraz neutropenii lub małopłytkowości. Przy tiagabinie skutkiem może być spadek jej stężenia i nawrót lub nasilenie napadów padaczkowych, a po odstawieniu beksarotenu – wzrost stężenia tiagabiny z sennością, zawrotami głowy i zaburzeniami koncentracji.

Mechanizm

Interakcja nie ma jednego wspólnego mechanizmu dla całej klasy, bo pochodne kwasów tłuszczowych to grupa wyodrębniona chemicznie, a nie farmakologicznie. Kwas walproinowy i beksaroten mają nakładający się profil toksyczności – oba mogą uszkadzać wątrobę, wywoływać ostre zapalenie trzustki i obniżać liczbę krwinek, a beksaroten dodatkowo silnie podnosi triglicerydy, co jest niezależnym czynnikiem ryzyka zapalenia trzustki. Tiagabina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a beksaroten indukuje ten enzym, przez co może obniżać stężenie tiagabiny i osłabiać kontrolę napadów. Wigabatryna nie podlega żadnemu z tych mechanizmów.

Monitorować

• triglicerydy na czczo
• lipaza lub amylaza w surowicy
• AlAT, AspAT, bilirubina
• morfologia z rozmazem (neutrofile, płytki krwi)
• częstość i nasilenie napadów padaczkowych przy tiagabinie
• senność i zawroty głowy po odstawieniu beksarotenu u pacjenta na tiagabinie

Skutek kliniczny

Łączenie obu retinoidów zwiększa ryzyko objawów hiperwitaminozy A, ciężkiej hipertriglicerydemii z ostrym zapaleniem trzustki, uszkodzenia wątroby, nasilonych zmian skórno-śluzówkowych, zaburzeń widzenia i nadciśnienia śródczaszkowego. Może też pogłębić zaburzenia czynności tarczycy i zaburzenia lipidowe wywołane przez beksaroten. U kobiet w wieku rozrodczym obu lekom towarzyszy bardzo wysokie ryzyko wad wrodzonych płodu.

Mechanizm

Izotretynoina i beksaroten są retinoidami, czyli pochodnymi witaminy A działającymi przez receptory retinoidowe w jądrze komórkowym (izotretynoina głównie przez receptory RAR, beksaroten selektywnie przez receptory RXR). Oba leki wywołują ten sam zespół działań niepożądanych typowy dla nadmiaru witaminy A. Należą do nich wzrost stężenia triglicerydów i cholesterolu, uszkodzenie wątroby, suchość skóry i błon śluzowych, zaburzenia widzenia, bóle głowy oraz silne działanie teratogenne. Beksaroten dodatkowo hamuje wydzielanie TSH i wywołuje niedoczynność tarczycy pochodzenia ośrodkowego oraz leukopenię, a izotretynoina może powodować łagodne nadciśnienie śródczaszkowe. Przy jednoczesnym stosowaniu działania te się sumują. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla obu leków z obu grup. Nie jest opisana istotna interakcja farmakokinetyczna między nimi.

Monitorować

• stężenie triglicerydów i cholesterolu na czczo
• amylaza i lipaza oraz objawy zapalenia trzustki
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• wolna tyroksyna (FT4), bo stężenie TSH przy beksarotenie nie jest wiarygodne
• morfologia krwi z rozmazem (leukocyty, neutrofile)
• test ciążowy u kobiet w wieku rozrodczym
• bóle głowy, zaburzenia widzenia, nudności (nadciśnienie śródczaszkowe)
• nasilenie suchości skóry, warg i oczu

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest możliwe osłabienie skuteczności antykoncepcji podczas leczenia lekiem silnie teratogennym. Ciąża w trakcie terapii beksarotenem grozi ciężkimi wadami rozwojowymi płodu. Samo obniżenie stężenia lewonorgestrelu nie wywołuje u pacjentki objawów, które pozwoliłyby je wykryć.

Mechanizm

Beksaroten może pobudzać enzym CYP3A4 w wątrobie, który rozkłada progestageny, dlatego może przyspieszać metabolizm lewonorgestrelu i obniżać jego stężenie we krwi. System domaciczny uwalnia lewonorgestrel głównie miejscowo w jamie macicy, więc spadek stężenia we krwi prawdopodobnie słabiej osłabia jego działanie antykoncepcyjne niż w przypadku tabletek. Pewności co do zachowania pełnej skuteczności jednak nie ma. Interakcja jest wspólna dla całej klasy, bo obie grupy obejmują po jednym leku.

Monitorować

• test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia beksarotenem
• regularne testy ciążowe w trakcie leczenia
• stosowanie drugiej, niehormonalnej metody antykoncepcji
• nieprawidłowe krwawienia lub brak miesiączki

Skutek kliniczny

Leki z grupy hormonu wzrostu mogą przyspieszać progresję chłoniaka lub sprzyjać jego nawrotowi. Niedoczynność tarczycy może się pogłębić i przebiegać skrycie, bo przy beksarotenie TSH nie odzwierciedla rzeczywistego niedoboru hormonów tarczycy. Mogą wystąpić zaburzenia glikemii, w tym hiperglikemia przy somatropinie i jej długo działających postaciach albo hipoglikemia przy mekaserminie. Rośnie też ryzyko ciężkiej hipertriglicerydemii i zapalenia trzustki. Słabsze działanie beksarotenu przez szybszy metabolizm jest możliwe, ale niepotwierdzone.

Mechanizm

Najważniejszy problem wynika z choroby, a nie z samej farmakokinetyki. Beksaroten stosuje się w czynnym chłoniaku skóry z komórek T, a leki z grupy hormonu wzrostu i mekasermina pobudzają oś GH/IGF-1, która działa mitogennie i może sprzyjać wzrostowi nowotworu. Dlatego nie stosuje się ich przy czynnej chorobie nowotworowej. Do tego dochodzi addycja działań na tarczycę. Beksaroten przez receptory RXR hamuje wydzielanie TSH i wywołuje ośrodkową niedoczynność tarczycy. Hormon wzrostu przyspiesza obwodową przemianę T4 w T3 i może ujawnić lub nasilić niedobór tyroksyny. Oba leki zaburzają też gospodarkę metaboliczną. Beksaroten wywołuje hipertriglicerydemię i może prowadzić do zapalenia trzustki. Hormon wzrostu zmniejsza wrażliwość na insulinę, a mekasermina działa odwrotnie i może powodować hipoglikemię. Teoretycznie hormon wzrostu może też zwiększać aktywność CYP3A4 i obniżać stężenie beksarotenu, który jest metabolizowany tą drogą. Ten element ma mniejsze znaczenie niż problem onkologiczny.

Monitorować

• wolna tyroksyna (FT4) – TSH nie jest wiarygodne przy beksarotenie
• glikemia na czczo i HbA1c, a przy mekaserminie także objawy hipoglikemii
• triglicerydy i cholesterol na czczo
• lipaza lub amylaza przy bólu brzucha
• przebieg choroby nowotworowej – zmiany skórne, węzły chłonne
• stężenie IGF-1 przy dalszym stosowaniu hormonu wzrostu

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko neutropenii, limfopenii i ciężkich zakażeń, w tym bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych. Może też pogłębić zaburzenia lipidowe, co u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka sprzyja powikłaniom sercowo-naczyniowym, a znaczna hipertriglicerydemia zwiększa ryzyko zapalenia trzustki. U pacjenta z chłoniakiem skóry z komórek T leczonego beksarotenem trzeba też uwzględnić, że inhibitory JAK u osób z chorobą nowotworową wymagają szczególnej ostrożności. Przy upadacytynibie indukcja enzymatyczna może osłabić jego skuteczność.

Mechanizm

Główny mechanizm jest farmakodynamiczny i wynika z nakładania się działań niepożądanych obu grup. Beksaroten powoduje leukopenię i neutropenię, a inhibitory JAK1–JAK3 hamują sygnalizację cytokin odpowiedzialnych za odporność oraz hematopoezę i mogą wywołać neutropenię, limfopenię i niedokrwistość. Razem zwiększają ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym reaktywacji półpaśca. Oba leki podnoszą też stężenie lipidów we krwi – beksaroten wywołuje często znaczną hipertriglicerydemię i hipercholesterolemię, a inhibitory JAK zwiększają stężenie cholesterolu LDL. Oba mogą też zwiększać aktywność aminotransferaz. Dodatkowo beksaroten indukuje CYP3A4, co może obniżać stężenie upadacytynibu i w mniejszym stopniu ritlecytynibu, natomiast barycytynib i filgotynib są w niewielkim stopniu zależne od tego enzymu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, limfocyty, hemoglobina) przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
• lipidogram, szczególnie triglicerydy i cholesterol LDL
• aktywność aminotransferaz
• objawy zakażeń, w tym półpaśca
• objawy zapalenia trzustki przy wysokich triglicerydach
• objawy zakrzepicy żylnej i incydentów sercowo-naczyniowych

Skutek kliniczny

Połączenie może nasilić nadwrażliwość na światło i reakcje fototoksyczne skóry oraz oczu, takie jak rumień, obrzęk, pieczenie, pęcherze i oparzenia po ekspozycji na słońce lub silne światło sztuczne. Po zabiegu fotodynamicznym może też nasilić się miejscowy odczyn w obszarze naświetlanym. Najdłuższe ryzyko wiąże się z temoporfinem, po którym nadwrażliwość utrzymuje się przez kilka tygodni, a najkrótsze z padeliporfinem, który szybko jest usuwany z organizmu.

Mechanizm

Leki do terapii fotodynamicznej są fotouczulaczami. Kwas aminolewulinowy jest prekursorem protoporfiryny IX, a padeliporfin i temoporfin to bezpośrednie fotouczulacze, które pod wpływem światła wytwarzają reaktywne formy tlenu i uszkadzają tkanki. Beksaroten sam działa fotouczulająco. Mechanizm jest farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania fotouczulającego obu leków. Nie ma interakcji farmakokinetycznej istotnej klinicznie. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, a różnią się one jedynie czasem trwania nadwrażliwości na światło i zasięgiem działania (miejscowym albo ogólnoustrojowym).

Monitorować

• Skóra pod kątem rumienia, obrzęku, pęcherzy i oparzeń po ekspozycji na światło
• Nasilenie odczynu miejscowego w obszarze naświetlanym po zabiegu fotodynamicznym
• Objawy ze strony oczu – światłowstręt, ból, zaczerwienienie
• Przestrzeganie ochrony przed światłem przez cały okres nadwrażliwości po fotouczulaczu