Skutek kliniczny

Wzrost stężenia toremifenu, elacestrantu lub tamoksyfenu zwiększa ryzyko działań niepożądanych, w tym wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, a także nudności, uderzeń gorąca i powikłań zakrzepowo-zatorowych. Największe ryzyko arytmii występuje przy połączeniu toremifenu lub tamoksyfenu z sakwinawirem. Przy tamoksyfenie z rytonawirem możliwe jest dodatkowo osłabienie działania przeciwnowotworowego.

Mechanizm

Inhibitory proteazy HIV, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem lub kobicystatem, silnie hamują CYP3A4. Tamoksyfen, toremifen i elacestrant są w dużej części metabolizowane przez CYP3A4, więc ich ekspozycja rośnie. Toremifen i tamoksyfen wydłużają odstęp QT, a sakwinawir wzmacniany rytonawirem wydłuża odstępy QT i PR, przez co działania na serce się sumują. Rytonawir hamuje również CYP2D6, co może zmniejszać przekształcanie tamoksyfenu w aktywny endoksyfen i teoretycznie osłabiać jego skuteczność. Interakcja dotyczy wszystkich inhibitorów proteazy z listy i doustnych antyestrogenów, nie dotyczy fulwestrantu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem leczenia skojarzonego i po osiągnięciu stanu stacjonarnego
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie, zawroty głowy, omdlenia)
• działania niepożądane antyestrogenu (nudności, uderzenia gorąca, objawy zakrzepicy)
• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego przy tamoksyfenie łączonym z rytonawirem
• inne leki wydłużające QT przyjmowane przez pacjenta

Skutek kliniczny

Przy połączeniu tamoksyfenu lub toremifenu z kryzotynibem albo cerytynibem rośnie ryzyko wydłużenia QT, częstoskurczu typu torsade de pointes i objawowej bradykardii, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobie serca lub innych lekach wydłużających QT. Zwiększone stężenie toremifenu lub elacestrantu pod wpływem cerytynibu albo kryzotynibu może nasilać ich działania niepożądane. Przy lorlatynibie lub brygatynibie główną konsekwencją jest możliwa utrata skuteczności antyestrogenu i ryzyko gorszej kontroli raka piersi. Połączenie zdarza się rzadko, najczęściej u chorej z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ALK-dodatnim, która kontynuuje hormonoterapię po wcześniejszym raku piersi.

Mechanizm

Interakcja ma dwa składniki, których nasilenie zależy od konkretnej pary. Składnik farmakodynamiczny to addycyjne wydłużenie odstępu QT i spowolnienie rytmu serca – tamoksyfen i toremifen wydłużają QT, a kryzotynib i cerytynib wydłużają QT i wywołują bradykardię, brygatynib i lorlatynib powodują głównie bradykardię lub zaburzenia przewodzenia. Składnik farmakokinetyczny dotyczy antyestrogenów metabolizowanych przez CYP3A4 – toremifenu, elacestrantu i tamoksyfenu. Cerytynib jako silny i kryzotynib jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 zwiększają ich stężenie, co dodatkowo nasila wydłużenie QT przez toremifen. Lorlatynib jako induktor CYP3A4 i w mniejszym stopniu brygatynib obniżają stężenie toremifenu, elacestrantu oraz tamoksyfenu i jego aktywnych metabolitów, co może osłabić skuteczność hormonoterapii.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i okresowo w trakcie leczenia
• Tętno i ciśnienie tętnicze przy każdej wizycie
• Stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• Objawy kardiologiczne – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• Kontrola onkologiczna raka piersi przy łączeniu z lorlatynibem lub brygatynibem
• Przegląd pozostałych leków pod kątem wydłużania QT i wpływu na CYP3A4

Skutek kliniczny

Indukcja enzymatyczna może osłabić działanie przeciwnowotworowe tamoksyfenu, toremifenu i elacestrantu, co przy długotrwałym leczeniu uzupełniającym lub paliatywnym raka piersi niesie ryzyko mniejszej skuteczności terapii i progresji choroby. Połączenie toremifenu lub tamoksyfenu z efawirenzem albo rylpiwiryną zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii lub chorobie serca.

Mechanizm

Efawirenz, newirapina i etrawiryna indukują CYP3A4, a efawirenz także CYP2B6. Przyspieszają metabolizm tamoksyfenu, toremifenu i elacestrantu, które są substratami CYP3A4, przez co obniżają stężenia leku macierzystego i, w przypadku tamoksyfenu, jego aktywnych metabolitów (endoksyfenu, 4-hydroksytamoksyfenu). Drugi mechanizm ma charakter farmakodynamiczny – toremifen i w mniejszym stopniu tamoksyfen wydłużają odstęp QT, podobnie jak efawirenz i rylpiwiryna, więc ich działanie na repolaryzację serca się sumuje. Rylpiwiryna w dawce leczniczej nie indukuje CYP3A4, dlatego jej interakcja z antyestrogenami dotyczy głównie odstępu QT. Antyestrogeny nie wpływają klinicznie istotnie na stężenia leków z grupy NNRTI. Interakcja nie jest wspólna dla wszystkich leków obu grup – nie dotyczy fulwestrantu i dorawiryny.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia toremifenem lub tamoksyfenem z efawirenzem albo rylpiwiryną
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• skuteczność leczenia onkologicznego (badania obrazowe, markery, objawy progresji)
• objawy zaburzeń rytmu serca – kołatanie, zasłabnięcia, omdlenia
• pełna lista leków pod kątem innych induktorów CYP3A4 i leków wydłużających QT

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia antyestrogenu nasila jego działania niepożądane, takie jak uderzenia gorąca, nudności, zawroty głowy i ryzyko zakrzepicy żylnej. Przy toremifenie, a słabiej przy tamoksyfenie, rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, zwłaszcza w połączeniu z triazolem, który sam wydłuża QT. Przy elacestrancie wzrost ekspozycji nasila głównie dolegliwości żołądkowo-jelitowe i zaburzenia lipidowe.

Mechanizm

Triazole hamują CYP3A4, a toremifen, elacestrant i tamoksyfen są w dużej części metabolizowane przez ten enzym, więc ich stężenie we krwi rośnie. Najsilniej hamują CYP3A4 itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, a flukonazol i izawukonazol działają umiarkowanie. Flukonazol, worykonazol, pozakonazol i itrakonazol same wydłużają odstęp QT, co sumuje się z wydłużaniem QT przez toremifen i w mniejszym stopniu przez tamoksyfen. Izawukonazol skraca odstęp QT, więc u niego dominuje wyłącznie składowa farmakokinetyczna. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy, bo fulwestrant pozostaje praktycznie poza jej zasięgiem.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem triazolu i w trakcie leczenia, zwłaszcza przy toremifenie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy działań niepożądanych antyestrogenu (nudności, uderzenia gorąca, zawroty głowy)
• objawy zakrzepicy żylnej
• kołatania serca, omdlenia, zasłabnięcia

Skutek kliniczny

Możliwe wydłużenie odstępu QT i zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy toremifenie oraz u chorych z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak hipokaliemia, hipomagnezemia, bradykardia, niewydolność serca, wrodzony zespół długiego QT, podeszły wiek albo inne leki wydłużające QT. Przy tamoksyfenie ryzyko jest umiarkowane, przy fulwestrancie wynika praktycznie tylko z analogu gonadoliberyny.

Mechanizm

Analogi gonadoliberyny (tryptorelina, leuprorelina, goserelina) hamują wydzielanie hormonów płciowych. Niedobór testosteronu u mężczyzn i estrogenów u kobiet wydłuża repolaryzację komór, czyli odstęp QT. Niektóre antyestrogeny same wydłużają odstęp QT – najsilniej toremifen, słabiej tamoksyfen. Przy łączeniu ich działanie na QT się sumuje. Leki obu grup nie wpływają na siebie farmakokinetycznie. Efekt dotyczy wszystkich analogów gonadoliberyny w podobnym stopniu, natomiast wśród antyestrogenów zależy od działania danego leku na QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego i okresowo w jego trakcie, zwłaszcza w pierwszych miesiącach supresji hormonalnej
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• przegląd wszystkich przyjmowanych leków pod kątem innych leków wydłużających QT
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• czynniki zwiększające ryzyko: biegunka, wymioty, leki moczopędne, bradykardia, niewydolność serca

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie kolchicyny zwiększa ryzyko jej działań toksycznych. Należą do nich biegunka, nudności, wymioty i bóle brzucha, a także miopatia z bólami i osłabieniem mięśni, rzadko rabdomioliza. Możliwe jest też zahamowanie czynności szpiku z leukopenią i małopłytkowością oraz neuropatia. Ryzyko jest największe u osób z niewydolnością nerek lub wątroby, u osób starszych i przy wyższych dawkach kolchicyny.

Mechanizm

Kolchicyna jest substratem glikoproteiny P i CYP3A4, a jej indeks terapeutyczny jest wąski. Tamoksyfen i toremifen hamują glikoproteinę P słabo, co może ograniczać wydalanie kolchicyny z jelit, przez wątrobę i nerki oraz zwiększać jej stężenie we krwi. Elacestrant hamuje glikoproteinę P wyraźniej, dlatego przy nim efekt może być większy. Wpływ antyestrogenów na CYP3A4 nie ma istotnego znaczenia dla tej interakcji. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Nie dotyczy fulwestrantu ani homeopatycznych preparatów zimowitu.

Monitorować

• objawy żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności, wymioty)
• bóle i osłabienie mięśni, aktywność kinazy kreatynowej przy objawach mięśniowych
• morfologia krwi z rozmazem
• czynność nerek (kreatynina, eGFR)
• czynność wątroby (aminotransferazy)

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem farmakokinetycznym jest słabsze działanie antyestrogenu, a w konsekwencji ryzyko gorszej kontroli nowotworu hormonozależnego. Skutkiem farmakodynamicznym jest większe ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, z częstoskurczem typu torsade de pointes włącznie. Największe ryzyko zaburzeń rytmu dotyczy połączenia toremifenu z wemurafenibem lub enkorafenibem. Największe ryzyko utraty skuteczności dotyczy połączenia elacestrantu albo tamoksyfenu z dabrafenibem.

Mechanizm

Interakcja ma dwa składniki, które w różnym stopniu dotyczą poszczególnych par. Pierwszy jest farmakokinetyczny. Dabrafenib silnie, a enkorafenib i wemurafenib słabiej pobudzają CYP3A4 i inne enzymy. Przez to szybciej rozkładane są tamoksyfen, toremifen i elacestrant, które są substratami CYP3A4, a w przypadku tamoksyfenu może spaść także stężenie jego czynnych metabolitów. Drugi składnik jest farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się wydłużenia odstępu QT. Wydłużają go toremifen i w mniejszym stopniu tamoksyfen, a wśród inhibitorów BRAF przede wszystkim wemurafenib i enkorafenib. Toworafenib jest słabiej poznany, dlatego do czasu uzyskania danych należy go traktować jak pozostałe leki z tej grupy.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego, po pierwszych tygodniach i po każdej zmianie dawki
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
• skuteczność leczenia hormonalnego w badaniach obrazowych i markerach nowotworowych, zwłaszcza po włączeniu dabrafenibu

Skutek kliniczny

Połączenie iwosydenibu z tamoksyfenem lub toremifenem zwiększa ryzyko wydłużenia QT i groźnych arytmii komorowych, w tym torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy toremifenie oraz u chorych z hipokaliemią, hipomagnezemią, bradykardią lub chorobą serca. Indukcja CYP3A4 może dodatkowo zmniejszyć stężenie tamoksyfenu, toremifenu i elacestrantu. Grozi to osłabieniem skuteczności hormonoterapii.

Mechanizm

Na interakcję składają się dwa niezależne mechanizmy. Pierwszy to sumowanie działania wydłużającego odstęp QT. Iwosydenib wydłuża QT, a tamoksyfen i w większym stopniu toremifen działają podobnie, więc łącznie zwiększają ryzyko komorowych zaburzeń rytmu. Drugi to indukcja CYP3A4 przez iwosydenib. Tamoksyfen, toremifen i elacestrant są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4, dlatego indukcja może obniżyć ich stężenie, a w przypadku tamoksyfenu także stężenie jego aktywnych metabolitów. Elacestrant nie wydłuża QT w istotnym stopniu, więc dotyczy go głównie mechanizm farmakokinetyczny. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy, bo fulwestrantu nie dotyczy żaden z tych mechanizmów.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem leczenia skojarzonego i okresowo w trakcie
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu (kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy)
• inne leki wydłużające QT i inne induktory lub inhibitory CYP3A4 stosowane przez pacjenta
• odpowiedź na hormonoterapię (ocena kliniczna i obrazowa zgodnie z planem onkologicznym)

Skutek kliniczny

Spadek stężenia antyestrogenu może osłabić jego działanie przeciwnowotworowe i zwiększyć ryzyko progresji lub nawrotu raka piersi. Ten skutek rozwija się bez objawów i ujawnia się dopiero w ocenie onkologicznej. Najsilniej dotyczy toremifenu i elacestrantu, a w przypadku tamoksyfenu dotyczy także jego aktywnych metabolitów. Po odstawieniu barbituranu indukcja stopniowo wygasa i stężenie antyestrogenu rośnie, co może nasilić jego działania niepożądane, a przy toremifenie także wydłużenie odstępu QT.

Mechanizm

Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital, są silnymi induktorami CYP3A4 i innych enzymów wątrobowych. Doustne antyestrogeny są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Toremifen i elacestrant zależą od tego szlaku w dużym stopniu, a tamoksyfen jest przez niego przekształcany zarówno sam, jak i jego aktywne metabolity, w tym endoksyfen. Indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża stężenia leku oraz aktywnych metabolitów. Obie substancje z grupy barbituranów działają w ten sam sposób, więc interakcja jest wspólna dla całej grupy A. Po stronie antyestrogenów dotyczy wszystkich leków doustnych, a nie dotyczy fulwestrantu.

Monitorować

• skuteczność leczenia onkologicznego w kolejnych ocenach (badania obrazowe, markery według decyzji onkologa)
• kontrola napadów padaczkowych przy zamianie barbituranu na inny lek przeciwpadaczkowy
• EKG (odstęp QT) przy toremifenie, zwłaszcza po odstawieniu barbituranu
• działania niepożądane antyestrogenu (uderzenia gorąca, nudności, zakrzepica) po odstawieniu barbituranu

Skutek kliniczny

Najpoważniejszym możliwym skutkiem jest nadmierne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, zwłaszcza przy połączeniu toremifenu z lapatynibem lub tukatynibem. Przy połączeniu tukatynibu z elacestrantem lub tamoksyfenem rośnie stężenie antyestrogenu, co może nasilać jego działania niepożądane, na przykład nudności, uderzenia gorąca, zaburzenia lipidowe po elacestrancie albo ryzyko zakrzepicy po tamoksyfenie. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca i jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Interakcja w tej klasie ma dwa niezależne mechanizmy i nie jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Pierwszy to sumowanie działania wydłużającego odstęp QT. Toremifen, a w mniejszym stopniu tamoksyfen, wydłużają repolaryzację komór, podobnie jak lapatynib. Drugi mechanizm to hamowanie CYP3A4 przez inhibitor kinazy HER2. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4, a lapatynib słabym, co zmniejsza metabolizm antyestrogenów będących substratami CYP3A4, czyli toremifenu, elacestrantu i tamoksyfenu. U toremifenu wyższe stężenie dodatkowo nasila wydłużenie QT. Fulwestrant i neratynib nie uczestniczą w żadnym z tych mechanizmów.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i po około tygodniu skojarzonego leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy przed leczeniem i okresowo w jego trakcie, zwłaszcza przy biegunce wywołanej inhibitorem kinazy HER2
• objawy arytmii – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• nasilenie działań niepożądanych antyestrogenu po dołączeniu tukatynibu (nudności, uderzenia gorąca, objawy zakrzepicy)
• przegląd pozostałych leków pacjenta pod kątem innych leków wydłużających QT i inhibitorów CYP3A4

Skutek kliniczny

Najpoważniejszym możliwym skutkiem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, głównie przy toremifenie łączonym z atomoksetyną lub amfetaminami. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca lub wrodzonym zespole długiego QT. Przy modafinilu skutkiem jest możliwe osłabienie działania przeciwnowotworowego tamoksyfenu, toremifenu i elacestrantu, które rozwija się stopniowo i nie daje objawów odczuwalnych przez pacjenta. U większości pacjentów bez czynników ryzyka sercowego połączenie tamoksyfenu z metylofenidatem, deksamfetaminą lub lisdeksamfetaminą nie powoduje istotnych problemów.

Mechanizm

Interakcja w tej klasie ma dwa niezależne mechanizmy i nie jest wspólna dla wszystkich par. Pierwszy jest farmakodynamiczny. Toremifen, a w mniejszym stopniu tamoksyfen, wydłużają odstęp QT. Psychostymulanty przyspieszają czynność serca, podnoszą ciśnienie tętnicze i mogą sprzyjać zaburzeniom rytmu, a atomoksetyna dodatkowo może wydłużać QT, zwłaszcza u wolnych metabolizerów CYP2D6. Efekty te mogą się sumować. Drugi mechanizm jest farmakokinetyczny. Modafinil indukuje CYP3A4, przez co przyspiesza metabolizm tamoksyfenu, toremifenu i elacestrantu i może obniżać ich stężenie oraz skuteczność. Pozostałe psychostymulanty nie wpływają istotnie na metabolizm antyestrogenów. Solriamfetol jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki i nie wpływa na enzymy, ale zachowuje działanie podnoszące ciśnienie i tętno.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia, szczególnie przy toremifenie oraz tamoksyfenie z atomoksetyną
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• tętno i ciśnienie tętnicze
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie, omdlenia, zawroty głowy)
• skuteczność leczenia onkologicznego przy jednoczesnym stosowaniu modafinilu

Skutek kliniczny

Połączenie może wydłużyć odstęp QT i zwiększyć ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko jest największe u osób z hipokaliemią, hipomagnezemią, bradykardią, chorobą serca lub wrodzonym zespołem długiego QT oraz przy innych lekach wydłużających QT. Przy klarytromycynie dochodzi wzrost stężenia antyestrogenu. Może to nasilić uderzenia gorąca, nudności i zawroty głowy, a w przypadku elacestrantu także dolegliwości żołądkowo jelitowe i zaburzenia lipidowe.

Mechanizm

Główny mechanizm wspólny dla klasy to addycyjne wydłużenie odstępu QT. Wszystkie makrolidy hamują kanał potasowy hERG i mogą wydłużać repolaryzację komór. Toremifen i w mniejszym stopniu tamoksyfen działają podobnie. Drugi mechanizm dotyczy głównie klarytromycyny. Jest ona silnym inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenie antyestrogenów metabolizowanych tą drogą, czyli toremifenu, elacestrantu i w mniejszym stopniu tamoksyfenu. To dodatkowo nasila ich działanie na QT i inne działania niepożądane. Roksytromycyna hamuje CYP3A4 słabo. Azytromycyna i spiramycyna praktycznie nie hamują tego enzymu, więc ich interakcja ogranicza się do wpływu na QT. Elacestrant nie wydłuża istotnie QT, dlatego dla niego liczy się głównie interakcja z klarytromycyną przez CYP3A4.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem makrolidu i w pierwszych dniach leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• nasilenie działań niepożądanych antyestrogenu przy klarytromycynie

Skutek kliniczny

Spadek stężenia antyestrogenu może osłabić jego działanie przeciwnowotworowe i zwiększyć ryzyko progresji lub nawrotu raka piersi. Skutek jest niewidoczny dla pacjenta i ujawnia się dopiero po czasie. Po odstawieniu ryfampicyny stężenie antyestrogenu stopniowo wraca do wyjściowego poziomu, co ma znaczenie, jeśli wcześniej zwiększono jego dawkę.

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem cytochromu CYP3A4 oraz innych enzymów wątrobowych i jelitowych. Doustne antyestrogeny, czyli tamoksyfen, toremifen i elacestrant, są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4. Indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża stężenie leku macierzystego oraz aktywnych metabolitów, w tym endoksyfenu powstającego z tamoksyfenu. Interakcja jest wspólna dla ryfampicyny i wszystkich doustnych antyestrogenów, nie dotyczy fulwestrantu.

Monitorować

• skuteczność leczenia onkologicznego (kontrola onkologiczna, objawy progresji choroby)
• przy toremifenie po odstawieniu ryfampicyny – EKG z oceną odstępu QT i działania niepożądane, jeśli dawkę wcześniej zwiększono
• elektrolity (potas, magnez) przy toremifenie w okresie zmiany dawki

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia antyestrogenu nasila jego działania niepożądane. Przy toremifenie najważniejsze jest zależne od stężenia wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes. Przy elacestrancie rosną ryzyko nudności, wymiotów, zaburzeń lipidowych i działań niepożądanych zależnych od dawki. Przy tamoksyfenie możliwe jest nasilenie uderzeń gorąca, ryzyka zakrzepicy i działań na endometrium. Wątrobotoksyczność idelalizybu może sumować się z hepatotoksycznym działaniem tamoksyfenu i toremifenu.

Mechanizm

Idelalizyb (przez swój główny metabolit) jest silnym, a duwelisyb umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Toremifen, elacestrant i tamoksyfen są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4, więc ich stężenie w osoczu rośnie, a eliminacja się wydłuża. W przypadku tamoksyfenu zahamowanie CYP3A4 zwiększa stężenie leku macierzystego i może zmieniać proporcje aktywnych metabolitów, a znaczenie tego dla skuteczności nie jest jasne. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – nie dotyczy fulwestrantu ani alpelisybu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przy toremifenie
• stężenie potasu i magnezu
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• nudności, wymioty i inne działania niepożądane antyestrogenu
• objawy zakrzepicy żylnej
• lipidogram przy elacestrancie

Skutek kliniczny

Przy tamoksyfenie głównym zagrożeniem jest osłabienie skuteczności leczenia hormonalnego raka piersi i większe ryzyko nawrotu. Przy toremifenie większe stężenie leku nasila wydłużenie odstępu QT i zwiększa ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca. Przy elacestrancie większe stężenie nasila działania niepożądane, zwłaszcza nudności, wymioty, zmęczenie i zaburzenia lipidowe.

Mechanizm

Interakcję wywołuje fedratynib, który umiarkowanie hamuje CYP3A4 i CYP2D6, a słabiej także CYP2C19. Tamoksyfen jest prolekiem, a jego najaktywniejszy metabolit endoksyfen powstaje głównie z udziałem CYP2D6. Zahamowanie tego enzymu zmniejsza stężenie endoksyfenu i może osłabić działanie przeciwnowotworowe. Toremifen i elacestrant są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc fedratynib zwiększa ich stężenie we krwi. Antyestrogeny nie wpływają istotnie na farmakokinetykę inhibitorów kinaz janusowych. Interakcja nie dotyczy całej klasy, ponieważ nie występuje przy fulwestrancie ani przy ruksolitynibie.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przy toremifenie – przed włączeniem fedratynibu i po kilku tygodniach leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy przy toremifenie
• nudności, wymioty i zmęczenie oraz lipidogram przy elacestrancie
• ocena odpowiedzi onkologicznej i objawy progresji choroby przy tamoksyfenie
• przegląd innych leków hamujących CYP2D6 lub CYP3A4 albo wydłużających odstęp QT

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest osłabienie skuteczności hormonoterapii raka piersi z powodu zbyt niskich stężeń antyestrogenu, czego nie widać od razu w objawach. Po odstawieniu fenytoiny indukcja stopniowo wygasa i stężenia antyestrogenu rosną, co może nasilić jego działania niepożądane. Przy tamoksyfenie możliwy jest też wzrost stężenia fenytoiny z oczopląsem, zaburzeniami równowagi i sennością.

Mechanizm

Fenytoina jest silnym induktorem CYP3A4 i innych enzymów wątrobowych, przez co przyspiesza metabolizm doustnych antyestrogenów zależnych od CYP3A4 – toremifenu, tamoksyfenu i elacestrantu. Prowadzi to do spadku stężeń leku macierzystego, a w przypadku tamoksyfenu także jego aktywnych metabolitów, w tym endoksyfenu. Interakcja jest wspólna dla doustnych antyestrogenów, natomiast nie dotyczy fulwestrantu, którego ekspozycja nie zależy istotnie od indukcji CYP3A4. Dodatkowo tamoksyfen może hamować metabolizm fenytoiny, co opisywano jako przypadki wzrostu jej stężenia z objawami toksyczności.

Monitorować

• stężenie fenytoiny we krwi po włączeniu lub odstawieniu tamoksyfenu
• objawy toksyczności fenytoiny – oczopląs, ataksja, senność, zaburzenia mowy
• skuteczność hormonoterapii w ocenie onkologicznej
• działania niepożądane antyestrogenu po odstawieniu fenytoiny
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leku przeciwpadaczkowego

Skutek kliniczny

Najważniejsze ryzyko dotyczy połączenia toremifenu z rukaparybem. Wzrost stężenia toremifenu może nasilić wydłużenie odstępu QT i zwiększyć ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Elacestrant w połączeniu z rukaparybem może osiągać wyższe stężenia, co nasila nudności, wymioty i zaburzenia lipidowe. Elacestrant lub tamoksyfen z talazoparybem albo olaparybem mogą nasilać mielotoksyczność inhibitora PARP, czyli niedokrwistość, neutropenię i małopłytkowość. Pozostałe pary niosą głównie teoretyczne, umiarkowane ryzyko.

Mechanizm

Klasa nie ma jednego wspólnego mechanizmu interakcji. Ryzyko zależy od konkretnej pary i wynika z farmakokinetyki. Rukaparyb umiarkowanie hamuje CYP3A4, a olaparyb robi to słabo. Mogą więc podnosić stężenie antyestrogenów metabolizowanych przez CYP3A4, czyli toremifenu, elacestrantu i w mniejszym stopniu tamoksyfenu. W przypadku toremifenu wyższe stężenie oznacza silniejsze wydłużenie odstępu QT. Elacestrant hamuje glikoproteinę P i BCRP, a tamoksyfen w mniejszym stopniu glikoproteinę P. Mogą przez to zwiększać ekspozycję na talazoparyb i olaparyb, które są substratami tych transporterów. Tamoksyfen słabo indukuje CYP3A4, więc teoretycznie może nieco obniżać stężenie olaparybu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (hemoglobina, neutrofile, płytki)
• EKG z oceną odstępu QTc przy toremifenie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy przy toremifenie
• nasilenie nudności, wymiotów i zmęczenia
• lipidogram przy elacestrancie

Skutek kliniczny

Spada stężenie antyestrogenu albo jego aktywnych metabolitów, co może osłabić leczenie raka piersi i zwiększyć ryzyko nawrotu lub progresji choroby. Najsilniej dotyczy to połączeń karbamazepiny z toremifenem, elacestrantem i tamoksyfenem. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy, bo nie dotyczy fulwestrantu. Po odstawieniu induktora stężenie toremifenu rośnie, a wraz z nim ryzyko wydłużenia odstępu QT.

Mechanizm

Pochodne karboksamidu indukują CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Najsilniej działa karbamazepina, słabiej okskarbazepina i eslikarbazepina, a najsłabiej rufinamid. Toremifen i elacestrant są rozkładane głównie przez CYP3A4, więc indukcja wyraźnie obniża ich stężenia. Tamoksyfen jest przekształcany przez CYP3A4 i CYP2D6 w aktywne metabolity, w tym endoksyfen, a indukcja CYP3A4 przyspiesza też eliminację tych metabolitów i zmniejsza ich ekspozycję. Indukcja narasta przez kilka dni do kilku tygodni po włączeniu leku przeciwpadaczkowego i ustępuje stopniowo po jego odstawieniu. Wpływ antyestrogenów na stężenia pochodnych karboksamidu nie ma znaczenia klinicznego.

Monitorować

• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (badanie kliniczne, markery, badania obrazowe według decyzji onkologa)
• kontrola napadów padaczkowych w trakcie zamiany leku przeciwpadaczkowego
• EKG z oceną odstępu QT po odstawieniu induktora u pacjentów leczonych toremifenem
• działania niepożądane antyestrogenu (uderzenia gorąca, objawy zakrzepicy) po odstawieniu induktora, gdy stężenie antyestrogenu wraca do normy

Skutek kliniczny

Najważniejsze ryzyko to wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, zwłaszcza przy połączeniu takrolimusu z toremifenem i u pacjentów z hipokaliemią, hipomagnezemią, bradykardią lub chorobą serca. Wzrost stężenia inhibitora kalcyneuryny może nasilać jego nefrotoksyczność, neurotoksyczność, nadciśnienie i hiperkaliemię. Wzrost stężenia antyestrogenu może nasilać jego działania niepożądane, w tym uderzenia gorąca, nudności i ryzyko zakrzepicy.

Mechanizm

Interakcja ma dwa niezależne składniki. Pierwszy jest farmakodynamiczny. Toremifen i w mniejszym stopniu tamoksyfen wydłużają odstęp QT, a takrolimus również może go wydłużać, więc działanie obu leków się sumuje. Ten składnik jest najsilniejszy dla połączenia takrolimusu z toremifenem. Drugi składnik jest farmakokinetyczny. Takrolimus, cyklosporyna i woklosporyna są metabolizowane przez CYP3A4 i transportowane przez glikoproteinę P, a toremifen, tamoksyfen i elacestrant również są substratami CYP3A4. Cyklosporyna hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, więc może zwiększać stężenie doustnych antyestrogenów, zwłaszcza toremifenu i elacestrantu. Elacestrant hamuje glikoproteinę P i BCRP, więc może zwiększać stężenie inhibitorów kalcyneuryny. Kierunek i siła zmian zależą od konkretnej pary leków.

Monitorować

• stężenie minimalne takrolimusu, cyklosporyny lub woklosporyny we krwi po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu antyestrogenu
• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i w jego trakcie, zwłaszcza przy toremifenie i tamoksyfenie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• kreatynina i eGFR
• ciśnienie tętnicze
• objawy neurotoksyczności (drżenie, bóle głowy, zaburzenia widzenia)

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest możliwe osłabienie skuteczności leczenia przeciwnowotworowego, gdy toremifen lub elacestrant stosuje się długotrwale z deksametazonem. Przy toremifenie hipokaliemia po steroidzie zwiększa ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu. Przy tamoksyfenie i toremifenie rośnie ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Krótkie kursy steroidu, na przykład przeciwwymiotne, mają zwykle małe znaczenie.

Mechanizm

Interakcja składa się z dwóch elementów, które nie dotyczą w tym samym stopniu wszystkich leków obu grup. Pierwszy to indukcja CYP3A4. Deksametazon, zwłaszcza w dużych dawkach i przy dłuższym stosowaniu, przyspiesza metabolizm antyestrogenów doustnych zależnych od tego szlaku: toremifenu, elacestrantu i w mniejszym stopniu tamoksyfenu. Ich stężenie i skuteczność mogą się przez to zmniejszyć. Prednizon i prednizolon są słabymi induktorami, a triamcynolon i wamorolon praktycznie nie indukują CYP3A4. Drugi element jest farmakodynamiczny i dotyczy ogólnoustrojowo stosowanych glikokortykosteroidów. Hipokaliemia wywołana steroidem zwiększa ryzyko arytmii przy toremifenie, który wydłuża odstęp QT, a w mniejszym stopniu także przy tamoksyfenie. Ponadto glikokortykosteroidy i modulatory receptora estrogenowego (tamoksyfen, toremifen) niezależnie zwiększają ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, więc ich działanie w tym zakresie się sumuje.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przed leczeniem i okresowo w trakcie
• EKG z oceną odstępu QTc przy toremifenie
• objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego przy długotrwałym stosowaniu deksametazonu