Skutek kliniczny

Połączenie powoduje kilkukrotny wzrost ekspozycji na elbaswir^[4]. Przeciwwskazanie dotyczy całego leku złożonego elbaswiru z grazoprewirem i wynika głównie z bardzo dużego wzrostu stężenia grazoprewiru oraz związanego z tym ryzyka zwiększenia aktywności AlAT, czyli uszkodzenia wątroby^[1][2][3].

Mechanizm

Atazanawir, zwłaszcza wzmocniony rytonawirem, hamuje CYP3A, przez który metabolizowany jest elbaswir, i w ten sposób zwiększa jego stężenie w osoczu. Przy jednoczesnym stosowaniu atazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg i elbaswiru 50 mg AUC elbaswiru wzrosło o 376%, Cmax o 315%, a Cmin o 545%, przy czym na wzrost składa się kilka mechanizmów, w tym zahamowanie CYP3A^[1][4]. Elbaswir nie zmienia istotnie stężenia atazanawiru (AUC ↑7%, Cmin ↑15%)^[1]. Elbaswir jest dostępny wyłącznie w leku złożonym z grazoprewirem, którego stężenie atazanawir zwiększa jeszcze silniej przez zahamowanie OATP1B i CYP3A (AUC ↑958%)^[1].

Monitorować

• aktywność AlAT, jeśli doszło do jednoczesnego stosowania

Bezpieczniejsze alternatywy

welpataswir (z sofosbuwirem)ledipaswir (z sofosbuwirem)

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ekspozycję na elbaswir i na cały lek złożony, co podnosi ryzyko działań niepożądanych leczenia HCV, w tym uszkodzenia wątroby. Darunawir zachowuje swoje stężenie, więc skuteczność leczenia HIV nie jest zagrożona.

Mechanizm

Elbaswir jest substratem CYP3A i P-gp, a darunawir wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem hamuje CYP3A i P-gp, przez co zwalnia eliminację elbaswiru.^[1] Po dołączeniu darunawiru 600 mg z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę AUC elbaswiru wzrosło 1,66-krotnie (90% CI 1,35–2,05), a C24 1,82-krotnie, przy niezmienionej ekspozycji na darunawir (AUC 0,95).^[1] Przeciwwskazanie dotyczy całego leku złożonego elbaswiru z grazoprewirem i wynika przede wszystkim z hamowania OATP1B, które dotyczy składnika towarzyszącego, a nie samego elbaswiru.^[1]

Monitorować

• weryfikacja schematu leczenia HCV i HIV przed wydaniem leku
• aktywność aminotransferaz, jeśli doszło do jednoczesnego przyjęcia

Bezpieczniejsze alternatywy

sofosbuwir z welpataswiremsofosbuwir z ledipaswiremdolutegrawirraltegrawir

Skutek kliniczny

Możliwe zaostrzenie padaczki z napadami przełomowymi mimo regularnego przyjmowania eslikarbazepiny. Możliwe nasilenie senności, zawrotów głowy, zaburzeń koordynacji i widzenia, co zwiększa ryzyko upadków i wypadków komunikacyjnych.

Mechanizm

Dimenhydraminy nie stosuje się u chorych na padaczkę, a eslikarbazepina jest lekiem przeciwpadaczkowym, więc pacjent leczony eslikarbazepiną ma przeciwwskazanie do dimenhydraminy^[1][2][3]. Dimenhydramina jest solą difenhydraminy, przeciwhistaminowego leku pierwszej generacji, oraz 8-chloroteofiliny, pochodnej ksantyny – oba składniki mogą obniżać próg drgawkowy i w ten sposób osłabiać ochronę przeciwdrgawkową zapewnianą przez eslikarbazepinę. Dodatkowo oba leki hamują czynność ośrodkowego układu nerwowego, a dimenhydramina potęguje działanie depresyjne innych leków działających ośrodkowo^[1]. Istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa się, ponieważ eslikarbazepina indukuje głównie CYP3A4 i glukuronidację oraz hamuje CYP2C19, a nie są to główne szlaki eliminacji difenhydraminy^[4].

Monitorować

• częstość i charakter napadów padaczkowych
• nasilenie senności i zawrotów głowy
• zaburzenia koordynacji i widzenia

Skutek kliniczny

Spadek stężenia elbaswiru o ponad połowę grozi utratą odpowiedzi wirusologicznej na leczenie zakażenia HCV i niepowodzeniem terapii.^[3] Przeciwwskazanie do łączenia z induktorami CYP3A i P-gp dotyczy całego leku złożonego elbaswiru z grazoprewirem.^[1]

Mechanizm

Efawirenz indukuje CYP3A4 i glikoproteinę P, a elbaswir jest substratem CYP3A i P-gp, więc jego metabolizm i usuwanie przyspieszają się.^[1] Przy efawirenzu 600 mg raz na dobę i elbaswirze 50 mg raz na dobę AUC elbaswiru zmniejszyło się do 0,46 (90% CI 0,36–0,59), Cmax do 0,55 (0,41–0,73), a C24 do 0,41 (0,28–0,59) wartości wyjściowej.^[1] Stężenie efawirenzu nie zmieniło się w sposób istotny klinicznie (AUC 0,82).^[1]

Monitorować

• wiremia HCV (HCV RNA) w trakcie i po leczeniu, jeśli doszło do jednoczesnego stosowania
• wiremia HIV po zmianie schematu przeciwretrowirusowego

Bezpieczniejsze alternatywy

rylpiwirynadolutegrawirraltegrawir

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia elbaswiru może osłabić działanie przeciwwirusowe i prowadzić do niepowodzenia leczenia zakażenia HCV.^[1] Niedostateczna ekspozycja sprzyja też selekcji wariantów wirusa opornych na leki z tej grupy.

Mechanizm

Elbaswir jest substratem CYP3A i P-gp, a jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A lub P-gp zmniejsza jego stężenie w osoczu.^[1] Iwosydenib indukuje CYP3A4, więc przyspiesza metabolizm elbaswiru. Zapis o przeciwwskazaniu dla induktorów CYP3A dotyczy całego leku złożonego elbaswir z grazoprewirem, a zmniejszenie stężenia dotyczy obu jego składników.^[1]

Monitorować

• wiremia HCV (HCV RNA) w trakcie i po leczeniu przeciwwirusowym, jeśli ekspozycja na oba leki się nakładała
• aktywność aminotransferaz

Skutek kliniczny

Spadek ekspozycji na kariprazynę i jej czynne metabolity może prowadzić do utraty skuteczności i nawrotu objawów psychotycznych lub zaostrzenia choroby afektywnej. Po odstawieniu eslikarbazepiny ekspozycja na kariprazynę stopniowo rośnie, co grozi nasileniem jej działań niepożądanych. Możliwe jest też nasilenie senności i zawrotów głowy.

Mechanizm

Kariprazyna oraz jej czynne metabolity, demetylokariprazyna i didemetylokariprazyna, są metabolizowane głównie przez CYP3A4^[1]. Eslikarbazepina in vivo pobudza metabolizm leków usuwanych głównie przez CYP3A4 – zmniejsza ogólne narażenie na symwastatynę średnio o 50% przy dawce 800 mg na dobę oraz na lewonorgestrel i etynyloestradiol o 37% i 42% przy dawce 1200 mg na dobę^[2]. Taki stopień indukcji odpowiada umiarkowanemu induktorowi CYP3A4, mimo że in vitro eslikarbazepina jest słabym induktorem. Kariprazyny nie łączy się z silnymi ani umiarkowanymi induktorami CYP3A4, bo mogą one znacząco zmniejszyć całkowitą ekspozycję na kariprazynę^[1]. Dodatkowo oba leki działają na ośrodkowy układ nerwowy, co może sumować działanie sedatywne i zawroty głowy.

Monitorować

• kontrola objawów psychotycznych lub afektywnych – ryzyko utraty skuteczności kariprazyny
• działania niepożądane kariprazyny przez kilka tygodni po odstawieniu eslikarbazepiny
• senność i zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetambrywaracetamlakozamidlamotrygina

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia elbaswiru może osłabić działanie przeciwwirusowe leku złożonego elbaswir/grazoprewir i prowadzić do niepowodzenia leczenia zakażenia HCV.^[1] Ryzyko dotyczy skuteczności terapii HCV, a nie skuteczności etrawiryny.

Mechanizm

Etrawiryna jest słabym induktorem CYP3A4 i może przyspieszać metabolizm leków przekształcanych głównie przez ten izoenzym.^[1] Elbaswir jest substratem CYP3A i P-gp, a induktory tych szlaków zmniejszają jego stężenie w osoczu.^[2] Interakcji nie badano, przewidywane jest zmniejszenie ekspozycji na elbaswir.^[2]

Monitorować

• Przy przypadkowym jednoczesnym stosowaniu – kontrola odpowiedzi wirusologicznej HCV (HCV RNA) przez lekarza prowadzącego

Bezpieczniejsze alternatywy

rylpiwiryna

Skutek kliniczny

Ryzyko pogorszenia kontroli napadów u chorego na padaczkę oraz nasilona senność, zawroty głowy, zaburzenia koordynacji i równowagi z ryzykiem upadków. Przy dużych dawkach lub dodatkowych lekach uspokajających i alkoholu możliwe głębokie zaburzenia świadomości^[1].

Mechanizm

Metokarbamolu nie stosuje się u chorych na padaczkę^[1]. Eslikarbazepina jest lekiem przeciwpadaczkowym, więc pacjent, który ją przyjmuje, zwykle ma padaczkę i z tego powodu nie powinien otrzymywać metokarbamolu. Ponadto uspokajające działanie metokarbamolu nasilają leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy, co może prowadzić do nasilonej senności, a nawet śpiączki^[1]. Eslikarbazepina sama wywołuje zawroty głowy, senność i zaburzenia koordynacji, więc działania obu leków na ośrodkowy układ nerwowy się sumują.

Monitorować

• częstość i charakter napadów padaczkowych
• senność i poziom świadomości
• zawroty głowy, koordynacja i ryzyko upadków

Bezpieczniejsze alternatywy

tolperyzon