Skutek kliniczny

Nie należy oczekiwać osłabienia działania norgestrelu ani eleksakaftoru. Możliwe jest częstsze występowanie wysypki skórnej, zwykle łagodnej.

Mechanizm

Eleksakaftor nie zmienia stężeń norgestrelu w klinicznie istotnym stopniu. W badaniu z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol i lewonorgestrel, czyli czynny enancjomer norgestrelu, cały lek złożony z eleksakaftorem, tezakaftorem i iwakaftorem nie wpływał istotnie na ekspozycję na hormony^[1]. Eleksakaftor jest substratem CYP3A, a norgestrel nie jest silnym ani umiarkowanym inhibitorem ani induktorem tego enzymu, więc nie należy oczekiwać zmiany stężeń eleksakaftoru. Jedyną możliwą interakcją jest częstsza wysypka u kobiet stosujących leczenie złożone z eleksakaftorem razem z hormonami płciowymi – obserwację opisano dla hormonalnej antykoncepcji i dotyczy ona całego leku złożonego z eleksakaftorem^[1].

Monitorować

• zmiany skórne, zwłaszcza wysypka w pierwszych tygodniach leczenia

Skutek kliniczny

Możliwe jest niewielkie nasilenie działania walsartanu, głównie spadek ciśnienia tętniczego z zawrotami głowy, szczególnie na początku łącznego stosowania. Znaczenie kliniczne zwiększenia ekspozycji na walsartan przez inhibitory OATP jest nieznane^[1]. Brak badań klinicznych oceniających tę parę leków.

Mechanizm

Walsartan jest substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 i OATP1B3 oraz transportera wyrzutu MRP2, a inhibitory tych transporterów mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na walsartan^[1]. Eleksakaftor i jego metabolit M23-ELX hamują in vitro wychwyt przez OATP1B1 i OATP1B3^[2]. Teoretycznie eleksakaftor może więc ograniczać wątrobowy wychwyt walsartanu i zwiększać jego stężenie we krwi. Eleksakaftor nie jest substratem OATP1B1 ani OATP1B3, więc walsartan nie powinien wpływać na jego farmakokinetykę^[2].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, w tym pomiary w pozycji stojącej, w pierwszych tygodniach po włączeniu lub odstawieniu eleksakaftoru
• objawy niedociśnienia ortostatycznego

Skutek kliniczny

Teoretycznie możliwe niewielkie zwiększenie ekspozycji na symwastatynę i jej aktywny kwas, a przez to większe ryzyko bólów mięśni, miopatii i bardzo rzadko rabdomiolizy^[1]. Symwastatyna nie wpływa w istotny sposób na eleksakaftor.

Mechanizm

Eleksakaftor może nieznacznie zwiększać stężenie symwastatyny przez hamowanie wątrobowego wychwytu z udziałem transporterów OATP1B. Eleksakaftor i jego metabolit M23-ELX hamują wychwyt przez OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro^[2]. Leki hamujące szlaki transporterów OATP1B mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu^[1]. Dla porównania skojarzenie tezakaftoru z iwakaftorem zwiększało AUC pitawastatyny, substratu OATP1B1, tylko 1,2 razy^[2]. Brak danych klinicznych o wielkości wpływu samego eleksakaftoru na symwastatynę.

Monitorować

• objawy mięśniowe (ból, osłabienie, tkliwość)
• aktywność kinazy kreatynowej przy objawach
• ciemne zabarwienie moczu

Skutek kliniczny

U większości pacjentów nie należy się spodziewać klinicznie istotnej zmiany ekspozycji na eleksakaftor. Przy zaburzeniach czynności wątroby teoretycznie możliwe jest umiarkowane obniżenie stężenia eleksakaftoru i osłabienie kontroli mukowiscydozy.

Mechanizm

Ryfaksymina jest słabym induktorem CYP3A4 i u zdrowych osób nie wpływa znacząco na farmakokinetykę substratów CYP3A4^[1]. Przy zaburzeniach czynności wątroby narażenie ogólnoustrojowe na ryfaksyminę jest większe, więc nie można wykluczyć obniżenia ekspozycji na substraty CYP3A4^[1]. Eleksakaftor jest substratem CYP3A i silne induktory tego enzymu mogą zmniejszać jego ekspozycję i skuteczność, a zapis ten dotyczy całego leku złożonego^[2]. Ryfaksymina nie należy do silnych induktorów CYP3A, a eleksakaftor jest substratem P-gp, ale ryfaksymina sama jest substratem tego transportera, a nie jego inhibitorem^[1][2].

Monitorować

• objawy ze strony układu oddechowego i częstość zaostrzeń mukowiscydozy
• FEV1 przy rutynowych kontrolach u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Skutek kliniczny

Możliwa częstsza wysypka skórna, zwykle łagodna lub umiarkowana. Nie oczekuje się utraty skuteczności antykoncepcyjnej drospirenonu ani zmniejszenia skuteczności leczenia mukowiscydozy.

Mechanizm

Istotna interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Eleksakaftor jest substratem CYP3A, a jego ekspozycję zmieniają silne induktory i inhibitory tego enzymu^[1]. Drospirenon nie należy do tych grup, a klinicznie istotny wpływ drospirenonu na inne substancje metabolizowane przez cytochrom P450 jest mało prawdopodobny^[2]. Eleksakaftor nie jest induktorem enzymów, więc nie powinien zmniejszać skuteczności antykoncepcji progestagenowej. Jedyny sygnał dotyczy całego leku złożonego (eleksakaftor z tezakaftorem i iwakaftorem) – wysypka występowała częściej u kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany i nie da się go przypisać samemu eleksakaftorowi.

Monitorować

• zmiany skórne (wysypka) w pierwszych tygodniach skojarzenia
• aktywność aminotransferaz i bilirubina zgodnie z rutynowym monitorowaniem leczenia modulatorami CFTR

Skutek kliniczny

Skuteczność antykoncepcji hormonalnej nie powinna się zmniejszać podczas leczenia eleksakaftorem w skojarzeniu z tezakaftorem i iwakaftorem.^[1] Możliwe jest częstsze występowanie wysypki skórnej, zwykle łagodnej lub umiarkowanej.

Mechanizm

Eleksakaftor, podawany w skojarzeniu z tezakaftorem i iwakaftorem, nie zmienia w istotny klinicznie sposób ekspozycji na etynyloestradiol – badanie przeprowadzono z całym lekiem złożonym zawierającym etynyloestradiol i lewonorgestrel.^[1] Choć eleksakaftor jest substratem CYP3A, etynyloestradiol nie jest silnym ani umiarkowanym inhibitorem ani induktorem tego enzymu, więc nie należy oczekiwać zmiany stężeń eleksakaftoru. Jedynym możliwym punktem styku jest działanie farmakodynamiczne – wysypka występuje częściej u kobiet przyjmujących skojarzenie eleksakaftor/tezakaftor/iwakaftor, zwłaszcza stosujących antykoncepcję hormonalną, a udziału hormonów w jej powstawaniu nie można wykluczyć.

Monitorować

• zmiany skórne, zwłaszcza wysypka w pierwszych tygodniach leczenia

Skutek kliniczny

Stężenia obu leków nie powinny się zmieniać, a skuteczność noretysteronu powinna pozostać zachowana. Lek złożony z eleksakaftorem częściej wywołuje wysypkę u kobiet, zwłaszcza stosujących hormonalną antykoncepcję. Nie można wykluczyć udziału progestagenów w tym działaniu. Wysypka ma zwykle łagodny lub umiarkowany przebieg.

Mechanizm

Nie należy oczekiwać interakcji farmakokinetycznej. Eleksakaftor jest substratem CYP3A oraz transporterów P-gp i BCRP, a jego stężenie zmieniają silne induktory i inhibitory CYP3A^[1]. Noretysteron nie jest silnym induktorem ani inhibitorem CYP3A, więc nie powinien istotnie zmieniać ekspozycji na eleksakaftor. Klirens noretysteronu zwiększają induktory enzymów mikrosomalnych, a zmniejszać mogą inhibitory CYP3A4^[2]. Eleksakaftor nie należy do żadnej z tych grup. Możliwa jest natomiast interakcja farmakodynamiczna polegająca na częstszym występowaniu wysypki u kobiet przyjmujących hormony płciowe razem z lekiem złożonym zawierającym eleksakaftor. Ta obserwacja dotyczy całego leku złożonego z eleksakaftorem, tezakaftorem i iwakaftorem, a nie samego eleksakaftoru, a jej mechanizm pozostaje nieznany.

Monitorować

• skóra – wysypka, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia
• aktywność AlAT i AspAT w ramach standardowej kontroli leczenia modulatorami CFTR

Skutek kliniczny

Możliwe umiarkowane zwiększenie stężenia ezetymibu bez udokumentowanych skutków klinicznych. Ezetymib ma szeroki margines bezpieczeństwa, więc znaczenie takiego wzrostu jest prawdopodobnie niewielkie. Dodatkowo oba leki mogą rzadko wpływać na czynność wątroby, a eleksakaftor w schemacie złożonym może zwiększać aktywność aminotransferaz.

Mechanizm

Eleksakaftor i jego metabolit M23-ELX hamują w warunkach in vitro transportery wychwytu wątrobowego OATP1B1 i OATP1B3^[1]. Główny czynny metabolit ezetymibu, glukuronian, jest wychwytywany do wątroby między innymi przez OATP1B1, więc teoretycznie jego stężenie we krwi może się zwiększyć. Inhibitory tych transporterów zwiększają ekspozycję na ezetymib – przy cyklosporynie średnie AUC całkowitego ezetymibu wzrosło 3,4 razy, a przy gemfibrozylu 1,7 razy^[2]. W odwrotnym kierunku interakcji nie należy oczekiwać, ponieważ ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 i nie wpływa istotnie na farmakokinetykę substratów CYP3A4^[2].

Monitorować

• aktywność ALT i AST
• stężenie bilirubiny
• objawy uszkodzenia wątroby

Skutek kliniczny

Możliwe niewielkie zwiększenie stężenia olmesartanu i nasilenie działania hipotensyjnego, zwłaszcza na początku leczenia. Olmesartan ma szeroki zakres terapeutyczny, więc istotne klinicznie skutki są mało prawdopodobne.

Mechanizm

Eleksakaftor i jego metabolit M23-ELX hamują w warunkach in vitro transportery wychwytu wątrobowego OATP1B1 i OATP1B3^[1]. Olmesartan jest wychwytywany do wątroby i wydalany z żółcią m.in. z udziałem tych transporterów, więc teoretycznie jego ekspozycja może nieco wzrosnąć. Olmesartan nie hamuje istotnie enzymów cytochromu P450, dlatego nie należy oczekiwać jego wpływu na metabolizm eleksakaftoru^[2].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• objawy niedociśnienia ortostatycznego

Skutek kliniczny

Teoretycznie możliwe niewielkie zwiększenie stężenia ambrisentanu z nasileniem jego działań niepożądanych, takich jak obrzęki obwodowe, ból głowy czy uczucie zatkanego nosa. Możliwe addycyjne zwiększenie ryzyka uszkodzenia wątroby ze wzrostem aktywności aminotransferaz. Nie opisano przypadków klinicznie istotnych powikłań tego połączenia.

Mechanizm

Połączenie można stosować bez zmiany dawek, a uwagę warto skupić na czynności wątroby. Eleksakaftor i jego metabolit M23-ELX hamują in vitro transportery wychwytu wątrobowego OATP1B1 i OATP1B3^[1]. Ambrisentan może być wrażliwy na hamowanie OATP, bo ryfampicyna (inhibitor OATP) przemijająco, około dwukrotnie, zwiększała ekspozycję na ambrisentan po pierwszych dawkach^[2]. Kliniczne znaczenie tego mechanizmu dla pary ambrisentan–eleksakaftor nie zostało zbadane i ma charakter teoretyczny. Silny inhibitor CYP3A4 nie zwiększał istotnie ekspozycji na ambrisentan^[2]. W odwrotnym kierunku interakcji nie należy oczekiwać, bo ambrisentan nie hamuje ani nie indukuje enzymów metabolizujących leki i nie hamuje P-gp ani BCRP w stężeniach istotnych klinicznie^[2], a eleksakaftor jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP^[1]. Drugi, farmakodynamiczny element to możliwe sumowanie działania obciążającego wątrobę – oba leki mogą zwiększać aktywność aminotransferaz.

Monitorować

• AlAT i AspAT
• bilirubina
• objawy uszkodzenia wątroby (żółtaczka, ciemny mocz, bóle w prawym podżebrzu)
• obrzęki obwodowe i masa ciała
• ciśnienie tętnicze