Skutek kliniczny

Modafinil może osłabić działanie przeciwnowotworowe erdafitynibu przez obniżenie jego stężenia we krwi. Po odstawieniu modafinilu u pacjenta, któremu wcześniej zwiększono dawkę erdafitynibu, stężenie erdafitynibu rośnie i może nasilić się jego toksyczność.^[1]

Mechanizm

Modafinil jest umiarkowanym induktorem CYP3A4 i przyspiesza metabolizm erdafitynibu, co zmniejsza jego ekspozycję.^[1] Indukcja CYP3A4/5 przez modafinil jest potwierdzona w badaniach klinicznych interakcji, a najsilniej obniża stężenia substratów z istotnym metabolizmem przedogólnoustrojowym.^[2] Silny induktor CYP3A4 (karbamazepina) zmniejszał AUC erdafitynibu do 37,7%, a Cmax do 65,4% wartości uzyskiwanych w monoterapii, dlatego po umiarkowanym induktorze należy spodziewać się mniejszego, ale klinicznie istotnego spadku ekspozycji.^[1]

Monitorować

• działania niepożądane erdafitynibu po każdym zwiększeniu dawki i po odstawieniu modafinilu
• stężenie fosforanów w surowicy
• objawy oczne (zaburzenia widzenia, suchość oczu)
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe

Bezpieczniejsze alternatywy

solriamfetolmetylofenidat

Skutek kliniczny

Rośnie stężenie inhibitora FGFR we krwi, a z nim ryzyko działań niepożądanych zależnych od dawki. Należą do nich hiperfosfatemia z możliwymi zwapnieniami tkanek miękkich, zaburzenia oczne z centralną surowiczą retinopatią i odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki włącznie, zespół suchego oka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, zmiany skóry i paznokci, zespół ręka–stopa oraz łysienie. Toksyczność może wymusić przerwanie lub redukcję leczenia przeciwnowotworowego.

Mechanizm

Triazolowe leki przeciwgrzybicze hamują CYP3A4, który jest głównym szlakiem eliminacji wszystkich inhibitorów kinazy FGFR, więc kierunek interakcji jest wspólny dla całej klasy. Siła hamowania jest różna. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami CYP3A4, a flukonazol i izawukonazol hamują ten enzym umiarkowanie. Flukonazol hamuje go tym silniej, im wyższa jest dawka. Erdafitynib jest metabolizowany także przez CYP2C9, dlatego flukonazol i worykonazol, które hamują oba enzymy, mogą wyraźnie zwiększać jego ekspozycję. Futibatynib jest dodatkowo substratem glikoproteiny P, więc najsilniej działają na niego triazole, które hamują jednocześnie CYP3A4 i glikoproteinę P, czyli itrakonazol i pozakonazol. Brak części par w bazach interakcji wynika z braku danych, a nie z innej farmakologii tych leków.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy, częściej niż zwykle po włączeniu lub odstawieniu triazolu
• objawy oczne i badanie okulistyczne z oceną siatkówki przy zaburzeniach widzenia
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka i nawodnienie
• zmiany skóry i paznokci, zespół ręka–stopa
• aktywność aminotransferaz i bilirubina, bo triazole i część inhibitorów FGFR obciążają wątrobę

Skutek kliniczny

Wzrost ekspozycji na inhibitor kinazy FGFR nasila jego działania niepożądane zależne od dawki. Należą do nich hiperfosfatemia z ryzykiem zwapnień tkanek miękkich, zaburzenia siatkówki, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego i surowicza retinopatia centralna, oraz zespół suchego oka. Mogą też wystąpić zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, zmiany w obrębie paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa i suchość skóry. Działanie inhibitora proteazy nie zmienia się w sposób istotny klinicznie.

Mechanizm

Inhibitory proteazy HIV, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem lub kobicystatem, silnie hamują CYP3A4, a część z nich hamuje też glikoproteinę P. Wszystkie inhibitory kinazy FGFR są w istotnym stopniu metabolizowane przez CYP3A4. Dotyczy to pemigatynibu i futibatynibu, który jest też substratem glikoproteiny P, oraz erdafitynibu, metabolizowanego przez CYP3A4 i CYP2C9. Zahamowanie tych szlaków zmniejsza klirens inhibitora FGFR i zwiększa jego stężenie w osoczu. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy. Darunawir i typranawir są w praktyce zawsze podawane z rytonawirem lub kobicystatem, więc zestaw działa jak silny inhibitor CYP3A4. Brak pary w bazie, na przykład dla futibatynibu, oznacza brak danych, a nie brak interakcji. Atazanawir i fosamprenawir podawane bez wzmocnienia hamują CYP3A4 słabiej, ale nadal w stopniu istotnym klinicznie.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy, częściej w pierwszych tygodniach łącznego stosowania
• badanie okulistyczne z oceną siatkówki i objawy suchego oka
• objawy toksyczności skórno-śluzówkowej: zapalenie jamy ustnej, zmiany paznokci, zespół ręka–stopa
• biegunka i stan nawodnienia
• stężenie wapnia i kreatyniny w surowicy
• skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego po każdej zmianie schematu (wiremia HIV)

Skutek kliniczny

Obniżenie ekspozycji na inhibitor kinazy FGFR może osłabić skuteczność leczenia przeciwnowotworowego i sprzyjać progresji choroby. Przy erdafitynibie dodatkowo zaburzone jest dostosowywanie dawki na podstawie stężenia fosforanów, bo indukcja zaniża ten marker ekspozycji. Odwrotny problem pojawia się po odstawieniu leku indukującego – ekspozycja na inhibitor FGFR stopniowo rośnie, co zwiększa ryzyko hiperfosfatemii, powikłań okulistycznych, zapalenia błon śluzowych i zmian w obrębie paznokci.

Mechanizm

Efawirenz, newirapina i etrawiryna indukują CYP3A4 i przyspieszają metabolizm pemigatynibu, erdafitynibu i futibatynibu, które są w dużej mierze metabolizowane przez ten enzym. W efekcie maleje stężenie inhibitora kinazy FGFR we krwi. Erdafitynib jest metabolizowany także przez CYP2C9, który etrawiryna hamuje, więc wypadkowy efekt tego połączenia jest trudniejszy do przewidzenia. Rylpiwiryna i dorawiryna nie mają właściwości indukujących, dlatego nie wchodzą w tę interakcję.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe w badaniach obrazowych
• stężenie fosforanów w surowicy jako wskaźnik ekspozycji na inhibitor FGFR
• objawy toksyczności inhibitora FGFR po odstawieniu leku indukującego, w tym hiperfosfatemia, zaburzenia widzenia, zapalenie błon śluzowych i zmiany paznokci
• kontrola okulistyczna zgodnie z ChPL inhibitora FGFR
• miano wiremii HIV po zmianie schematu przeciwretrowirusowego

Skutek kliniczny

Spadek stężenia inhibitora kinazy FGFR może prowadzić do utraty skuteczności leczenia raka dróg żółciowych lub raka urotelialnego i do szybszej progresji choroby. Przy erdafitynibie indukcja zaburza też ocenę hiperfosfatemii, która służy do indywidualnego zwiększania dawki. Odstawienie enzalutamidu lub apalutamidu w trakcie leczenia inhibitorem kinazy FGFR powoduje stopniowy wzrost jego stężenia. Może to nasilić działania niepożądane, takie jak hiperfosfatemia, zaburzenia oczne, zapalenie jamy ustnej, biegunka i zmiany paznokci.

Mechanizm

Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4. Indukują też w mniejszym stopniu CYP2C9, CYP2C19 i glikoproteinę P. Wszystkie inhibitory kinazy FGFR dostępne w Polsce są metabolizowane przez CYP3A4. Pemigatynib zależy od tego szlaku prawie wyłącznie. Erdafitynib jest metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4, a futibatynib przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P. Indukcja tych enzymów i transportera przyspiesza eliminację inhibitora kinazy FGFR i istotnie obniża jego stężenie we krwi. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy antyandrogenów. Dotyczy enzalutamidu i apalutamidu, a nie dotyczy bikalutamidu, flutamidu ani darolutamidu. W grupie inhibitorów kinazy FGFR dotyczy wszystkich trzech substancji, także futibatynibu, dla którego brak wpisu w bazie interakcji nie oznacza braku ryzyka.

Monitorować

• odpowiedź nowotworu na leczenie w badaniach obrazowych i markerach
• stężenie fosforanów w surowicy, zwłaszcza przy erdafitynibie i pemigatynibie
• objawy toksyczności oczne po odstawieniu induktora, w tym badanie okulistyczne
• zapalenie jamy ustnej, biegunka i zmiany paznokci po odstawieniu induktora

Skutek kliniczny

Z cerytynibem lub kryzotynibem rośnie ryzyko toksyczności inhibitora kinazy FGFR. Może wystąpić nasilona hiperfosfatemia, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej, biegunka, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zmiany paznokci oraz surowicze odwarstwienie siatkówki i inne powikłania oczne. Z lorlatynibem spada stężenie inhibitora kinazy FGFR, co grozi utratą skuteczności przeciwnowotworowej. Działania niepożądane obu grup mogą się nakładać, na przykład hepatotoksyczność oraz zaburzenia widzenia przy kryzotynibie. Połączenie w praktyce występuje rzadko, bo leki z obu grup stosuje się zwykle w różnych nowotworach.

Mechanizm

Inhibitory kinazy FGFR są eliminowane głównie przez CYP3A4 (erdafitynib także przez CYP2C9), a futibatynib jest również substratem glikoproteiny P. Część inhibitorów kinazy ALK silnie zmienia aktywność CYP3A4, ale działa w przeciwnych kierunkach. Cerytynib jest silnym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4 i hamuje też CYP2C9. Kryzotynib jest umiarkowanym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4. Oba leki zwiększają ekspozycję na pemigatynib, erdafitynib i futibatynib. Lorlatynib netto indukuje CYP3A4 i glikoproteinę P, więc obniża stężenie inhibitorów kinazy FGFR. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy A, bo alektynib i brygatynib nie wpływają istotnie na CYP3A4. W grupie B mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków, także dla futibatynibu, dla którego brakuje opisanych par.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy
• badanie okulistyczne, w tym ocena siatkówki
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• EKG i częstość akcji serca przy kryzotynibie i cerytynibie
• stan błon śluzowych jamy ustnej, skóry dłoni i stóp oraz paznokci
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe przy lorlatynibie

Skutek kliniczny

Obniżenie stężenia inhibitora FGFR grozi utratą skuteczności przeciwnowotworowej i progresją choroby. Po odstawieniu leku indukującego stężenie inhibitora FGFR stopniowo rośnie w ciągu około dwóch tygodni, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych, takich jak hiperfosfatemia, zaburzenia siatkówki, suchość oczu, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i zmiany paznokci.

Mechanizm

Karbamazepina, eslikarbazepina i okskarbazepina indukują CYP3A4, a karbamazepina dodatkowo CYP2C9 i P-glikoproteinę. Pemigatynib i futibatynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, futibatynib jest też substratem P-gp, a erdafitynib jest metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4. Indukcja przyspiesza eliminację inhibitora FGFR i obniża jego stężenie w osoczu. Najsilniej działa karbamazepina, słabiej eslikarbazepina, a efekt okskarbazepiny zależy od dawki. Interakcja dotyczy wszystkich trzech inhibitorów FGFR i trzech z czterech leków grupy karboksamidowej, poza rufinamidem.

Monitorować

• skuteczność przeciwnowotworowa (ocena odpowiedzi w badaniach obrazowych)
• stężenie fosforanów w surowicy jako marker ekspozycji na inhibitor FGFR
• objawy toksyczności inhibitora FGFR po odstawieniu induktora (badanie okulistyczne, jama ustna, paznokcie, skóra)
• kontrola napadów padaczkowych po zamianie leku przeciwpadaczkowego

Skutek kliniczny

Stężenie inhibitora kinazy FGFR może spaść tak bardzo, że lek przestanie skutecznie hamować chorobę nowotworową. Grozi to progresją raka dróg żółciowych lub raka urotelialnego. Po odstawieniu barbituranu indukcja stopniowo wygasa, a stężenie inhibitora FGFR rośnie. Wtedy zwiększa się ryzyko działań niepożądanych, takich jak hiperfosfatemia, zaburzenia siatkówki, zapalenie błon śluzowych i zmiany paznokci.

Mechanizm

Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital, są silnymi induktorami CYP3A4. Indukują też w mniejszym stopniu CYP2C9 i glikoproteinę P. Pemigatynib i futibatynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a futibatynib jest też substratem glikoproteiny P. Erdafitynib jest metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4. Barbiturany przyspieszają więc eliminację wszystkich inhibitorów kinazy FGFR i obniżają ich stężenie we krwi. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy. Brak danych dla futibatynibu nie oznacza braku interakcji, bo jego metabolizm opiera się na tym samym szlaku.

Monitorować

• skuteczność leczenia onkologicznego (badania obrazowe, markery według decyzji onkologa)
• stężenie fosforanów w surowicy, zwłaszcza po odstawieniu barbituranu
• objawy toksyczności inhibitora FGFR po odstawieniu barbituranu (oczy, błony śluzowe, skóra, paznokcie)
• kontrola napadów padaczkowych w trakcie zamiany leku przeciwpadaczkowego
• objawy odstawienne przy redukcji dawki barbituranu

Skutek kliniczny

Połączenie nasila hiperfosfatemię wywoływaną przez inhibitor FGFR i może prowadzić do hiperkalcemii. Utrzymujący się wysoki iloczyn wapniowo-fosforanowy sprzyja odkładaniu się złogów w tkankach miękkich, naczyniach i skórze (zwapnienia, wapnica), a także uszkodzeniu nerek. Przy erdafitynibie dochodzi dodatkowy problem, bo decyzja o zwiększeniu dawki zależy od stężenia fosforanów we krwi. Lek podnoszący fosforany może więc zafałszować ocenę i doprowadzić do pozostawienia pacjenta na niższej, mniej skutecznej dawce albo do przerw w leczeniu.

Mechanizm

Inhibitory kinazy FGFR blokują przekazywanie sygnału przez FGF23 w nerkach. W efekcie nerki zatrzymują więcej fosforanów i wytwarzają więcej aktywnej witaminy D (kalcytriolu). Hiperfosfatemia jest więc działaniem wspólnym dla całej klasy i wynika bezpośrednio z mechanizmu działania tych leków. Witamina D i jej analogi zwiększają wchłanianie wapnia i fosforanów z przewodu pokarmowego, więc nakładają się na ten sam kierunek zmian. Oba efekty sumują się i podnoszą stężenie fosforanów, a czasem także wapnia oraz iloczyn wapniowo-fosforanowy. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Pemigatynib i futibatynib działają w ten sam sposób co erdafitynib, a brak opisu tych par oznacza lukę w danych, a nie brak interakcji. Aktywne postacie witaminy D (kalcytriol, alfakalcydol) nie wymagają aktywacji w nerkach i działają silniej oraz szybciej niż cholekalcyferol czy kalcyfediol, więc ryzyko jest przy nich większe, ale kierunek interakcji pozostaje ten sam.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy
• stężenie wapnia całkowitego lub zjonizowanego w surowicy
• iloczyn wapniowo-fosforanowy
• parathormon u pacjentów leczonych kalcytriolem lub alfakalcydolem
• kreatynina i eGFR
• objawy zwapnień tkanek miękkich i skóry

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to zmniejszona ekspozycja na inhibitor FGFR i w efekcie słabsza kontrola nowotworu. Ryzyko odwrotne pojawia się po odstawieniu inhibitora BRAF. Indukcja wygasa wtedy stopniowo w ciągu około dwóch tygodni, a stężenie inhibitora FGFR rośnie. Jeśli wcześniej zwiększono jego dawkę, mogą nasilić się działania niepożądane – hiperfosfatemia, zaburzenia oczne (centralna surowicza retinopatia, suchość oka), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmiany paznokci i biegunka. Jednoczesne stosowanie obu grup jest w praktyce rzadkie, bo zwykle dotyczą one różnych zaburzeń molekularnych nowotworu.

Mechanizm

Inhibitory kinazy FGFR są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a erdafitynib także przez CYP2C9. Inhibitory kinazy BRAF przy dłuższym podawaniu indukują CYP3A4. Najsilniej działa dabrafenib, który indukuje również CYP2C9. Enkorafenib i wemurafenib indukują CYP3A4 słabiej. Dla toworafenibu dane o wpływie na CYP3A4 są ograniczone, ale nie ma podstaw, by wykluczyć podobny efekt. Indukcja przyspiesza metabolizm inhibitora FGFR, więc jego stężenie we krwi spada. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, a różni się tylko siła efektu – największa jest przy dabrafenibie, zwłaszcza w połączeniu z erdafitynibem.

Monitorować

• odpowiedź nowotworu na leczenie (badania obrazowe, markery)
• stężenie fosforanów w surowicy
• objawy toksyczności inhibitora FGFR po odstawieniu inhibitora BRAF – badanie okulistyczne, stan błon śluzowych i paznokci, biegunka

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to utrata skuteczności przeciwnowotworowej inhibitora FGFR i progresja nowotworu (raka dróg żółciowych, raka urotelialnego) z powodu zbyt niskiego stężenia leku. Po odstawieniu fenytoiny indukcja stopniowo wygasa, stężenie inhibitora FGFR rośnie i może dojść do nasilenia działań niepożądanych, takich jak hiperfosfatemia, zaburzenia wzroku i odwarstwienie siatkówki, zapalenie błon śluzowych, zmiany paznokci i biegunka. Inhibitory FGFR nie wpływają istotnie na stężenie fenytoiny.

Mechanizm

Fenytoina jest silnym induktorem enzymu CYP3A4 oraz glikoproteiny P, a w mniejszym stopniu także CYP2C9. Wszystkie inhibitory kinazy FGFR dostępne w Polsce są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Pemigatynib i futibatynib zależą przede wszystkim od CYP3A4, a futibatynib także od glikoproteiny P. Erdafitynib jest metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4, więc fenytoina przyspiesza jego eliminację obiema drogami. Indukcja enzymów prowadzi do znacznego obniżenia stężenia inhibitora FGFR we krwi. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Brak danych dla futibatynibu wynika z tego, że jest to nowy lek, a nie z innego szlaku metabolizmu.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe w badaniach obrazowych
• stężenie fosforanów w surowicy
• objawy toksyczności inhibitora FGFR po odstawieniu fenytoiny (zaburzenia wzroku, zapalenie błon śluzowych, zmiany paznokci, biegunka)
• kontrola napadów padaczkowych i stężenie leku przeciwpadaczkowego po zmianie terapii

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora kinazy FGFR nasila jego typowe działania niepożądane. Najważniejsze są hiperfosfatemia z ryzykiem zwapnień tkanek miękkich, zaburzenia siatkówki takie jak odwarstwienie nabłonka barwnikowego, suchość oczu, zapalenie jamy ustnej, biegunka, zmiany paznokci oraz zespół dłoniowo-podeszwowy. Nasilenie toksyczności może wymusić przerwanie leczenia przeciwnowotworowego.

Mechanizm

Makrolidy hamujące CYP3A4 spowalniają metabolizm inhibitorów kinazy FGFR, które są w dużej mierze rozkładane przez ten enzym. Klarytromycyna jest silnym inhibitorem CYP3A4 działającym w sposób nieodwracalny, a dodatkowo hamuje glikoproteinę P, co u futibatynibu może dodatkowo zwiększać ekspozycję. Roksytromycyna hamuje CYP3A4 słabo, więc jej wpływ jest mniejszy, ale nie można go wykluczyć. Erdafitynib jest metabolizowany także przez CYP2C9, na który makrolidy nie wpływają, dlatego wzrost jego stężenia może być nieco mniejszy niż u pemigatynibu i futibatynibu. Interakcja dotyczy wszystkich trzech inhibitorów kinazy FGFR, natomiast po stronie makrolidów nie obejmuje azytromycyny i spiramycyny.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy
• objawy okulistyczne i badanie okulistyczne przy zaburzeniach widzenia
• zapalenie jamy ustnej, biegunka, zmiany paznokci i skóry dłoni oraz stóp
• aktywność aminotransferaz
• stężenie wapnia w surowicy

Skutek kliniczny

Przy deksametazonie stosowanym dłużej lub w większych dawkach możliwe jest obniżenie stężenia inhibitora FGFR i słabsza kontrola nowotworu. Przy wszystkich glikokortykosteroidach podawanych ogólnie istnieje teoretycznie większe ryzyko zaburzeń widzenia z powodu surowiczego odwarstwienia siatkówki. Krótkie, pojedyncze dawki deksametazonu, na przykład przeciwwymiotne, mają małe znaczenie farmakokinetyczne.

Mechanizm

Interakcja ma dwa składniki o różnym zasięgu. Wspólny dla całej klasy jest składnik farmakodynamiczny: inhibitory FGFR wywołują odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki i zmiany przypominające centralną surowiczą chorioretinopatię, a glikokortykosteroidy podawane ogólnie są uznanym czynnikiem ryzyka tej choroby. Działania te mogą się sumować, choć opiera się to na przesłankach teoretycznych. Składnik farmakokinetyczny dotyczy głównie deksametazonu. Pobudza on CYP3A4 i P-gp, a pemigatynib i futibatynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, erdafitynib przez CYP2C9 i CYP3A4. Indukcja może obniżyć ekspozycję na inhibitor FGFR.

Monitorować

• badanie okulistyczne z optyczną koherentną tomografią siatkówki (OCT) zgodnie ze schematem dla inhibitora FGFR i dodatkowo przy nowych objawach
• odpowiedź nowotworu na leczenie przy długotrwałym stosowaniu deksametazonu
• fosforany w surowicy po odstawieniu deksametazonu, jeśli dawkę inhibitora FGFR zwiększano
• glikemia przy dłuższym stosowaniu steroidu ogólnie

Skutek kliniczny

Zwiększone stężenie inhibitora FGFR nasila jego typowe działania niepożądane – hiperfosfatemię, zaburzenia oka z odwarstwieniem siatkówki w surowiczym zapaleniu, zapalenie jamy ustnej, biegunkę, zmiany paznokci i skóry oraz wzrost aktywności aminotransferaz. Addycyjna toksyczność żołądkowo-jelitowa i wątrobowa może prowadzić do odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych i przerwania leczenia przeciwnowotworowego.

Mechanizm

Inhibitory FGFR (pemigatynib, erdafitynib, futibatynib) są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a erdafitynib także przez CYP2C9. Idelalizyb, poprzez swój główny metabolit, jest silnym nieodwracalnym inhibitorem CYP3A4, a duwelisyb hamuje CYP3A4 w umiarkowanym stopniu. Hamowanie CYP3A4 zmniejsza klirens inhibitora FGFR i zwiększa jego ekspozycję. Najsilniej dotyczy to pemigatynibu i futibatynibu, słabiej erdafitynibu, który ma alternatywną drogę przez CYP2C9. Dodatkowo oba rodzaje leków wywołują biegunkę, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i uszkodzenie wątroby, więc toksyczności sumują się niezależnie od farmakokinetyki.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy
• badanie okulistyczne z oceną siatkówki
• AST, ALT i bilirubina
• częstość i nasilenie biegunki, nawodnienie, elektrolity
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
• zmiany paznokci i skóry

Skutek kliniczny

Znaczne obniżenie stężenia pemigatynibu, erdafitynibu lub futibatynibu grozi utratą skuteczności przeciwnowotworowej i progresją choroby. Po odstawieniu ryfampicyny indukcja wygasa stopniowo przez kilka do kilkunastu dni. Jeśli dawkę inhibitora FGFR wcześniej zwiększono, jego stężenie rośnie wtedy z ryzykiem toksyczności, takiej jak hiperfosfatemia, zaburzenia oczne, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej czy biegunka.

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, a także CYP2C9 i glikoproteiny P. Wszystkie inhibitory kinazy FGFR dostępne w Polsce są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Erdafitynib jest dodatkowo metabolizowany przez CYP2C9, a futibatynib jest substratem glikoproteiny P. Indukcja tych szlaków przyspiesza eliminację inhibitora FGFR i znacznie zmniejsza jego stężenie w osoczu. Interakcja jest wspólna dla całej klasy. Brak danych dla pary ryfampicyna–futibatynib wynika z luki w danych, a nie z odmiennej farmakologii, bo futibatynib ma ten sam szlak eliminacji i ulega podobnemu zmniejszeniu ekspozycji.

Monitorować

• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (ocena odpowiedzi, objawy progresji)
• stężenie fosforanów w surowicy jako wskaźnik ekspozycji na inhibitor FGFR
• objawy toksyczności inhibitora FGFR po odstawieniu ryfampicyny (zaburzenia widzenia, suchość oczu, zapalenie jamy ustnej, biegunka, zmiany paznokci)

Skutek kliniczny

Wzrost ekspozycji na inhibitor FGFR może nasilać jego działania niepożądane zależne od dawki, takie jak hiperfosfatemia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, suchość oczu, zmiany paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa oraz surowicze odwarstwienie siatkówki. Interakcja dotyczy całej klasy, a jej siła jest największa dla pemigatynibu i futibatynibu, a mniejsza dla erdafitynibu.

Mechanizm

Diltiazem umiarkowanie hamuje CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P. Wszystkie inhibitory kinazy FGFR dostępne w Polsce są metabolizowane przez CYP3A4, dlatego diltiazem może zwiększać ich stężenie we krwi. Pemigatynib i futibatynib zależą od CYP3A4 w dużym stopniu, a futibatynib jest dodatkowo substratem glikoproteiny P. Erdafitynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C9, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4, więc oczekiwany wzrost jego ekspozycji jest mniejszy, ale kierunek interakcji jest taki sam. Inhibitory FGFR nie wpływają istotnie na farmakokinetykę diltiazemu.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy
• objawy okulistyczne i badanie okulistyczne (siatkówka, suchość oczu)
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i biegunka
• zmiany skórne dłoni i stóp oraz paznokci
• czynność wątroby (aminotransferazy)
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze przy zmianie dawki diltiazemu

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko i nasilenie hiperfosfatemii, a wtórnie hipokalcemii, odkładania się fosforanu wapnia w tkankach miękkich i naczyniach oraz uszkodzenia nerek. Przy erdafitynibie zawyżone przez podaż fosforanów stężenie fosforu może prowadzić do niepotrzebnego wstrzymania zwiększenia dawki albo przerwania leczenia, a obniżone przez nieprzemyślaną suplementację – do niewłaściwego zwiększenia dawki. Ryzyko jest największe u chorych z upośledzoną czynnością nerek i przy dużej podaży fosforanów w żywieniu pozajelitowym.

Mechanizm

Inhibitory kinazy FGFR blokują sygnalizację FGF23 w nerkach. Zwiększa to zwrotne wchłanianie fosforanów w kanalikach nerkowych i podnosi stężenie fosforanów w surowicy. Jest to działanie wynikające z mechanizmu działania całej grupy i występuje u pemigatynibu, erdafitynibu i futibatynibu. Glicerofosforan sodu dostarcza fosforanów bezpośrednio do krwi, więc jego podaż sumuje się z ograniczonym wydalaniem fosforanów przez nerki. Przy erdafitynibie stężenie fosforanów w surowicy służy dodatkowo do decyzji o zwiększeniu dawki, więc podawanie fosforanów z zewnątrz zaburza tę ocenę.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy
• stężenie wapnia w surowicy (iloczyn wapniowo-fosforanowy)
• kreatynina i eGFR
• bilans płynów i skład mieszaniny żywieniowej (podaż fosforanów)
• objawy hipokalcemii i zwapnień tkanek miękkich

Skutek kliniczny

Zaniżone stężenie fosforanów w okresie ustalania dawki może prowadzić do błędnej decyzji o zwiększeniu dawki erdafitynibu lub o jego niezwiększeniu. Skutkiem może być niedostateczna skuteczność leczenia albo niepotrzebna ekspozycja na większą dawkę i nasilenie działań niepożądanych. Interakcja nie dotyczy całej klasy w tym samym stopniu – ma znaczenie przy erdafitynibie, a przy pemigatynibie i futibatynibie, stosowanych w stałej dawce, nie ma istotnego znaczenia klinicznego.

Mechanizm

Hamowanie receptorów FGFR zwiększa nerkowe wchłanianie zwrotne fosforanów i podnosi ich stężenie w surowicy. Hiperfosfatemia jest farmakodynamicznym wskaźnikiem skutecznego zahamowania FGFR i przy erdafitynibie służy do decyzji o zwiększeniu dawki po pierwszych tygodniach leczenia. Doustne sole magnezu, zwłaszcza węglan i wodorotlenek magnezu w dużych dawkach, wiążą fosforany w przewodzie pokarmowym i obniżają ich stężenie w surowicy. Mogą przez to zamaskować wzrost fosforanów i zafałszować ocenę, czy dawkę należy zwiększyć. Magnez nie zmienia stężenia inhibitora FGFR we krwi.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy, zwłaszcza w okresie ustalania dawki erdafitynibu
• stężenie magnezu w surowicy, szczególnie przy upośledzonej czynności nerek
• objawy hiperfosfatemii i zwapnień tkanek miękkich

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko hiperkalcemii, wzrostu iloczynu wapniowo-fosforanowego i zwapnień pozaszkieletowych, w tym zwapnień naczyń, skóry i tkanek miękkich. Wapń obniża też fosforany w surowicy. Przy erdafitynibie może to prowadzić do błędnej decyzji o zwiększeniu dawki w okresie jej ustalania, a w efekcie do większej toksyczności. Przy pemigatynibie i futibatynibie wapń może maskować hiperfosfatemię wymagającą przerwy lub redukcji dawki.

Mechanizm

Inhibitory kinazy FGFR blokują w nerkach szlak FGF23. Zwiększa to wchłanianie zwrotne fosforanów i wytwarzanie aktywnej witaminy D, co prowadzi do hiperfosfatemii, a czasem także do wzrostu stężenia wapnia. Dodatkowa podaż wapnia podnosi iloczyn wapniowo-fosforanowy i sprzyja odkładaniu się złogów fosforanu wapnia w tkankach miękkich i naczyniach. Wapń przyjmowany z posiłkiem wiąże też fosforany w przewodzie pokarmowym i obniża ich stężenie w surowicy. Może to zafałszować ocenę fosforanów, na której opiera się dawkowanie inhibitorów FGFR, zwłaszcza erdafitynibu. Mechanizm wynika z działania całej klasy i dotyczy wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy
• stężenie wapnia całkowitego lub zjonizowanego w surowicy
• iloczyn wapniowo-fosforanowy
• czynność nerek (kreatynina, eGFR)
• objawy zwapnień tkanek miękkich i skóry
• objawy hiperkalcemii (nudności, zaparcia, wielomocz, splątanie)

Skutek kliniczny

Sztucznie obniżone stężenie fosforanów może prowadzić do błędnej decyzji o dawce inhibitora FGFR, czyli do pozostawienia zbyt małej dawki i słabszego działania przeciwnowotworowego albo do zwiększenia dawki, gdy nie jest to uzasadnione. Nieplanowane odstawienie leku zobojętniającego może z kolei odsłonić hiperfosfatemię. Związki glinu przyjmowane długo zwiększają też ryzyko kumulacji glinu, zwłaszcza przy niewydolności nerek.

Mechanizm

Związki glinu wiążą fosforany w przewodzie pokarmowym i obniżają ich stężenie we krwi. Podwyższenie stężenia fosforanów jest bezpośrednim skutkiem zahamowania receptorów FGFR i służy jako wskaźnik działania leku. Lek zobojętniający z glinem może więc zamaskować ten efekt i zafałszować ocenę, na której opiera się dawkowanie inhibitora FGFR. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup. Największe znaczenie ma przy erdafitynibie, którego dawkę zwiększa się na podstawie stężenia fosforanów w pierwszych tygodniach leczenia.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy
• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego zgodnie z planem onkologa
• objawy hiperfosfatemii po odstawieniu leku zobojętniającego
• czynność nerek przy dłuższym stosowaniu związków glinu

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia inhibitora FGFR i osłabienie jego skuteczności przeciwnowotworowej przy jednoczesnym przyjmowaniu z lekiem wiążącym. W przypadku erdafitynibu wcześnie włączony sewelamer może zamaskować wzrost fosforanów i doprowadzić do błędnej decyzji o niezwiększaniu dawki. Interakcja dotyczy całej klasy, a jej najsilniejsza i najlepiej opisana postać to połączenie sewelameru z erdafitynibem w okresie ustalania dawki.

Mechanizm

Leki wiążące fosforany i potas działają w świetle przewodu pokarmowego. Sewelamer, patiromer i polistyrenosulfonian to niewchłaniane polimery, które mogą wiązać inne leki doustne przyjęte w tym samym czasie i zmniejszać ich wchłanianie. Cyklokrzemian sodu i cyrkonu przejściowo podnosi pH w żołądku, co może zmieniać rozpuszczalność i wchłanianie leków o rozpuszczalności zależnej od pH. Wszystkie inhibitory kinazy FGFR są lekami doustnymi o działaniu zależnym od ekspozycji, więc zmniejszone wchłanianie może osłabić ich działanie przeciwnowotworowe. Dodatkowo hiperfosfatemia jest farmakodynamicznym wskaźnikiem zahamowania FGFR. Erdafitynib jest zwiększany na podstawie stężenia fosforanów w surowicy we wczesnym okresie leczenia, a lek obniżający fosforany, taki jak sewelamer, podany przed tą decyzją może zafałszować wynik i prowadzić do niepotrzebnego pozostawienia zbyt małej dawki.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy, szczególnie we wczesnym okresie leczenia erdafitynibem
• stężenie potasu w surowicy przy stosowaniu patiromeru, polistyrenosulfonianu lub cyklokrzemianu sodu i cyrkonu
• stężenie wapnia w surowicy
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe
• przestrzeganie odstępów między dawkami w planie dnia pacjenta

Skutek kliniczny

Fosforan potasu stosowany razem z inhibitorem FGFR może nasilić hiperfosfatemię i zwiększyć ryzyko odkładania się złogów fosforanowo-wapniowych w tkankach miękkich, naczyniach i nerkach oraz wtórnej hipokalcemii. U chorych leczonych erdafitynibem dodatkowa podaż fosforanów zaburza ocenę stężenia fosforanów, od którego zależy decyzja o zwiększeniu dawki w początkowym okresie leczenia, oraz może wymusić przerwanie leczenia lub redukcję dawki inhibitora FGFR.

Mechanizm

Inhibitory kinazy FGFR blokują w nerkach szlak FGF23–FGFR, który normalnie hamuje wchłanianie zwrotne fosforanów. Zwiększają więc wchłanianie zwrotne fosforanów w kanalikach nerkowych i aktywację witaminy D. Skutkiem jest hiperfosfatemia, wspólna dla pemigatynibu, erdafitynibu i futibatynibu jako efekt związany z mechanizmem działania. Preparaty potasu w postaci fosforanów dostarczają dodatkowy ładunek fosforanów i addytywnie nasilają ten efekt. Sole potasu bez fosforanów, takie jak chlorek czy cytrynian potasu, nie wpływają na stężenie fosforanów i nie wchodzą w tę interakcję.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy
• stężenie wapnia w surowicy
• stężenie potasu w surowicy
• czynność nerek (kreatynina, eGFR)
• objawy zwapnień tkanek miękkich i hipokalcemii

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie inhibitora kinazy FGFR może nasilać jego działania niepożądane zależne od dawki. Należą do nich hiperfosfatemia, zaburzenia siatkówki z odwarstwieniem nabłonka barwnikowego, suchość oka, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej, biegunka, zmiany paznokci, zespół ręka–stopa i wzrost aktywności aminotransferaz. Ryzyko jest największe przy dłuższej kuracji cyprofloksacyną u chorego leczonego pemigatynibem.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy fluorochinolonów. Dotyczy fluorochinolonów, które hamują CYP3A4. Cyprofloksacyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, a norfloksacyna słabszym. Wszystkie inhibitory kinazy FGFR są metabolizowane przez CYP3A4, dlatego zahamowanie tego enzymu zmniejsza ich klirens i zwiększa stężenie w osoczu. Najsilniej zależy od CYP3A4 pemigatynib. Futibatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P. Erdafitynib jest metabolizowany także przez CYP2C9, więc umiarkowane zahamowanie samego CYP3A4 wpływa na niego słabiej. Lewofloksacyna i delafloksacyna nie hamują CYP3A4 i nie uczestniczą w tym mechanizmie.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy
• objawy ze strony oka (pogorszenie lub zniekształcenie widzenia, suchość oka) i w razie potrzeby badanie okulistyczne
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• zapalenie błon śluzowych jamy ustnej, biegunka, zmiany paznokci i skóry dłoni oraz stóp
• nawrót toksyczności po zakończeniu kuracji antybiotykiem i powrocie do pełnej dawki

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora FGFR nasila jego typowe działania niepożądane, przede wszystkim hiperfosfatemię, odwarstwienie surowicze siatkówki i inne zaburzenia oczne, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej, suchość oczu i skóry, zmiany na paznokciach, biegunkę i zespół dłoniowo-podeszwowy. Nakładać się mogą też działania wspólne obu grup, takie jak hepatotoksyczność, zmęczenie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zatrzymywanie płynów. Jednoczesne stosowanie obu leków zdarza się rzadko, głównie u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową lub ostrą białaczką limfoblastyczną Ph+, u których rozpoznano drugi nowotwór, na przykład raka dróg żółciowych lub raka urotelialnego.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory FGFR są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a erdafitynib dodatkowo przez CYP2C9. Imatynib i nilotynib hamują CYP3A4 w stopniu umiarkowanym, a dazatynib i asciminib w stopniu słabym, przez co spowalniają eliminację inhibitora FGFR i zwiększają jego stężenie we krwi. Nilotynib, asciminib i w mniejszym stopniu imatynib hamują także CYP2C9, co ma znaczenie przede wszystkim dla erdafitynibu. Najbardziej wrażliwy na hamowanie CYP3A4 jest pemigatynib. Erdafitynib i futibatynib hamują glikoproteinę P, co teoretycznie może nieznacznie zwiększać stężenie inhibitorów BCR-ABL będących jej substratami, ale ten kierunek ma mniejsze znaczenie kliniczne. Bosutynib i ponatynib nie hamują istotnie CYP3A4, dlatego nie powodują tej interakcji.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy, zwłaszcza w pierwszych tygodniach skojarzenia
• badanie okulistyczne w kierunku odwarstwienia surowiczego siatkówki i suchości oka
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• morfologia krwi z rozmazem
• stężenie kreatyniny
• stan błon śluzowych jamy ustnej, skóry i paznokci
• objawy zatrzymywania płynów i masa ciała

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora FGFR nasila jego typowe działania niepożądane: hiperfosfatemię, zapalenie jamy ustnej, biegunkę, zmiany paznokci i skóry, suchość oczu oraz odwarstwienie siatkówkowego nabłonka barwnikowego. Dodatkowo sumuje się ryzyko ciężkiej biegunki z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi oraz uszkodzenia wątroby, typowe dla inhibitorów HER2.

Mechanizm

Inhibitory kinazy FGFR są metabolizowane głównie przez CYP3A4, erdafitynib także przez CYP2C9, a futibatynib jest dodatkowo substratem glikoproteiny P. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P, lapatynib hamuje CYP3A4 słabiej oraz hamuje glikoproteinę P. Hamowanie tych szlaków zmniejsza eliminację inhibitorów FGFR i zwiększa ich ekspozycję. Niezależnie od farmakokinetyki obie grupy wywołują biegunkę, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i zaburzenia czynności wątroby, więc toksyczność się sumuje. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – najsilniejsza jest dla tukatynibu, słabsza dla lapatynibu, a neratynib działa głównie przez addycję toksyczności.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy
• aminotransferazy i bilirubina
• liczba i charakter stolców, objawy odwodnienia, elektrolity
• kreatynina i czynność nerek przy nasilonej biegunce
• badanie okulistyczne (siatkówka, suchość oka)
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmiany skóry i paznokci

Skutek kliniczny

Obniżenie fosforanów przez preparat żelaza może zamaskować hiperfosfatemię wywołaną inhibitorem FGFR. W efekcie decyzje o dawce mogą zapaść na podstawie zafałszowanego wyniku. Przy erdafitynibie dawkę zwiększa się na początku leczenia na podstawie stężenia fosforanów. Zaniżony wynik może więc prowadzić do niepotrzebnego zwiększenia dawki i większej toksyczności, w tym zaburzeń oczu, zmian skórnych i paznokciowych oraz zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Hipofosfatemia po dożylnym żelazie może też w nieprzewidywalny sposób nałożyć się na zaburzenia fosforanowe wywołane leczeniem przeciwnowotworowym.

Mechanizm

Inhibitory kinazy FGFR blokują sygnał FGF23 w nerkach, przez co zwiększają wchłanianie zwrotne fosforanów i podnoszą ich stężenie w surowicy. Hiperfosfatemia jest oczekiwanym efektem tej grupy i służy jako marker skuteczności hamowania FGFR. Niektóre preparaty żelaza działają odwrotnie. Dożylne żelazo, zwłaszcza karboksymaltozian żelaza, zwiększa stężenie FGF23 i może wywołać hipofosfatemię. Doustne związki żelaza wiążące fosforany, takie jak oksywodorotlenek sukroferryczny, zmniejszają wchłanianie fosforanów z przewodu pokarmowego. W obu sytuacjach stężenie fosforanów nie odzwierciedla wiarygodnie działania inhibitora FGFR. Interakcja nie zmienia stężenia leków we krwi. Polega na przeciwstawnym wpływie na gospodarkę fosforanową i dotyczy wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy przed podaniem żelaza dożylnego i w kolejnych tygodniach
• stężenie fosforanów w okresie ustalania dawki erdafitynibu
• stężenie wapnia w surowicy
• objawy hipofosfatemii: osłabienie mięśni, zmęczenie, bóle kostne
• objawy toksyczności inhibitora FGFR: zaburzenia widzenia, suchość oczu, zmiany paznokci i skóry, zapalenie jamy ustnej
• morfologia i parametry gospodarki żelazem

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora kinazy FGFR może nasilić jego typowe działania niepożądane, czyli hiperfosfatemię, zapalenie jamy ustnej, biegunkę, suchość oczu i zaburzenia siatkówki, zmiany paznokci, zaczerwienienie i ból dłoni i stóp oraz łysienie. Częściej może być potrzebne przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki inhibitora FGFR. Biegunka i zaburzenia elektrolitowe mogą zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu przy wydłużonym odstępie QT po amiodaronie lub dronedaronie. Działanie przeciwarytmiczne leków grupy A nie powinno się istotnie zmieniać.

Mechanizm

Amiodaron i dronedaron hamują izoenzym CYP3A4 oraz glikoproteinę P, a amiodaron dodatkowo CYP2C9. Wszystkie inhibitory kinazy FGFR dostępne w Polsce są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Pemigatynib i futibatynib zależą przede wszystkim od tego szlaku, przy czym futibatynib jest też substratem glikoproteiny P. Erdafitynib jest metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4, więc amiodaron może go hamować oboma drogami. Skutkiem jest zmniejszony klirens i wzrost ekspozycji na inhibitor FGFR. Siła hamowania różni się w obrębie grupy A. Dronedaron jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż amiodaron, ale amiodaron i jego aktywny metabolit mają bardzo długi okres półtrwania, przez co hamowanie utrzymuje się długo po odstawieniu leku. Kierunek interakcji jest wspólny dla wszystkich par obu grup. Dodatkowo możliwe jest sumowanie działań niepożądanych dotyczących narządu wzroku (złogi w rogówce i neuropatia nerwu wzrokowego po amiodaronie, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki i suchość oka po inhibitorach FGFR) oraz ryzyko zaburzeń rytmu, gdy biegunka wywołana inhibitorem FGFR prowadzi do hipokaliemii lub hipomagnezemii u pacjenta przyjmującego lek wydłużający odstęp QT.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy
• działania niepożądane inhibitora FGFR – zapalenie jamy ustnej, biegunka, zmiany paznokci, zmiany skórne dłoni i stóp
• badanie okulistyczne, w tym ocena siatkówki i objawów suchości oka
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, zwłaszcza przy biegunce
• EKG z oceną odstępu QTc
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora FGFR może nasilić jego typowe działania niepożądane zależne od dawki: hiperfosfatemię, odwarstwienie siatkówki z płynem podsiatkówkowym i inne zaburzenia oczne, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunkę, zespół ręka-stopa oraz zmiany paznokci. Może to wymusić przerwanie lub zmniejszenie dawki leczenia przeciwnowotworowego. Kliniczne znaczenie jest największe dla pemigatynibu, mniejsze dla erdafitynibu i futibatynibu.

Mechanizm

Fedratynib umiarkowanie hamuje CYP3A4. Inhibitory FGFR są metabolizowane głównie przez CYP3A4, dlatego ich klirens może się zmniejszyć, a stężenie w osoczu wzrosnąć. Najsilniej dotyczy to pemigatynibu, który jest eliminowany niemal wyłącznie przez CYP3A4 i wrażliwy także na umiarkowane inhibitory tego enzymu. Erdafitynib jest metabolizowany również przez CYP2C9, więc umiarkowane zahamowanie CYP3A4 powinno mniej zmieniać jego ekspozycję. Futibatynib jest substratem CYP3A4 i P-gp, a fedratynib in vitro hamuje także P-gp, co może dodatkowo zwiększać jego wchłanianie. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Nie dotyczy ruksolitynibu, który nie hamuje CYP3A4.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy
• badanie okulistyczne z oceną siatkówki (OCT) i zgłaszane zaburzenia widzenia
• objawy suchości oka i zapalenia rogówki
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i biegunka
• zmiany skórne dłoni i stóp oraz paznokci

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora FGFR zwiększa ryzyko jego typowych działań niepożądanych, takich jak hiperfosfatemia, surowicze odwarstwienie siatkówki i inne zaburzenia widzenia, suchość oczu, zapalenie jamy ustnej, biegunka, zmiany paznokci oraz erytrodyzestezja dłoni i stóp. Nakładanie się toksyczności obu leków, zwłaszcza biegunki, zmęczenia i hepatotoksyczności, może utrudniać utrzymanie pełnych dawek. Połączenie wykracza poza standardowe wskazania obu grup i jest stosowane głównie w badaniach klinicznych.

Mechanizm

Rybocyklib i w mniejszym stopniu palbocyklib hamują CYP3A4 w sposób zależny od czasu. Pemigatynib i futibatynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a erdafitynib przez CYP2C9 i CYP3A4, więc zahamowanie CYP3A4 zwiększa ich ekspozycję. Erdafitynib dodatkowo wpływa na aktywność CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P, co może zmieniać stężenia inhibitorów CDK4/6 będących substratami tych szlaków.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy
• badanie okulistyczne i zgłaszane zaburzenia widzenia
• morfologia krwi z rozmazem
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• częstość biegunek i stan błony śluzowej jamy ustnej
• stan skóry dłoni i stóp oraz paznokci

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie skuteczności erdafitynibu przy długotrwałym stosowaniu dużych dawek deksametazonu. Zaniżone stężenie fosforanów w okresie oceny po 14–21 dniach może prowadzić do błędnej decyzji o zwiększeniu dawki erdafitynibu^[1]. Możliwe jest też większe ryzyko zaburzeń siatkówki z odwarstwieniem nabłonka barwnikowego i pogorszeniem widzenia.

Mechanizm

Deksametazon indukuje CYP3A4 zależnie od dawki i czasu stosowania, a erdafitynib jest metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4, więc jego ekspozycja może się zmniejszyć. Silny induktor CYP3A4 karbamazepina obniża AUC erdafitynibu do 37,7%, a Cmax do 65,4% wartości wyjściowej^[1]. Wpływ deksametazonu jest słabszy, ale przy dużych dawkach i długim leczeniu może być klinicznie znaczący. Glikokortykosteroidy obniżają stężenie fosforanów w surowicy przez zmniejszenie ich wchłaniania jelitowego i zwiększenie wydalania nerkowego, co zaburza ocenę hiperfosfatemii będącej farmakodynamicznym markerem skuteczności erdafitynibu. Dodatkowo oba leki mogą wywoływać centralną surowiczą chorioretinopatię, więc ich działania niepożądane na siatkówkę mogą się sumować.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy
• ostrość wzroku i badanie okulistyczne (OCT)
• odpowiedź na leczenie onkologiczne
• objawy toksyczności erdafitynibu po odstawieniu deksametazonu