Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko zakażeń, w tym ciężkich i oportunistycznych, takich jak półpasiec, zakażenia herpeswirusowe, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych czy postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia. Zakażenie może mieć cięższy przebieg i słabiej odpowiadać na leczenie. Ten sam wpływ dotyczy okresu przestawiania pacjenta z jednego leku na drugi, gdy działanie poprzedniego leku jeszcze się utrzymuje.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i obniżają ich liczbę we krwi obwodowej, a inhibitory interleukin blokują szlaki cytokinowe potrzebne do obrony przed zakażeniami. Oba działania sumują się i pogłębiają immunosupresję. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup. Inhibitory receptora interleukiny 6 lub samej interleukiny 6 mogą dodatkowo przywracać aktywność enzymów wątrobowych obniżoną przez stan zapalny, co teoretycznie może zmieniać ekspozycję na siponimod. Jest to jednak efekt drugorzędny wobec sumowania immunosupresji.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów
• objawy zakażeń, w tym gorączka, kaszel, zmiany skórne o charakterze półpaśca
• objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
• aktywność aminotransferaz, szczególnie przy inhibitorach interleukiny 6

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to ciężkie, nawracające i oportunistyczne zakażenia, w tym reaktywacja wirusa ospy wietrznej i półpaśca, zakażenia grzybicze oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML), zwłaszcza po wcześniejszym leczeniu natalizumabem. Możliwa jest przedłużona i głęboka limfopenia utrudniająca bezpieczne zakończenie lub zmianę leczenia. Przy łączeniu dwóch modulatorów receptora S1P dochodzi ryzyko bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego. Teoretycznie wzrasta też ryzyko nowotworów skóry i chorób limfoproliferacyjnych przy długotrwałej skojarzonej immunosupresji.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (siponimod, etrasymod) zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i powodują głęboką, odwracalną limfopenię we krwi obwodowej. Leki immunosupresyjne z grupy A hamują odporność innymi drogami – blokadą kostymulacji limfocytów T (abatacept, belatacept), hamowaniem syntezy nukleotydów (mykofenolan mofetyl, kwas mykofenolowy, teriflunomid, leflunomid), blokadą kinaz JAK lub BTK (tofacytynib, tolebrutynib), deplecją limfocytów B lub T (inebilizumab, immunoglobulina przeciw limfocytom T), blokadą migracji limfocytów do OUN (natalizumab), hamowaniem dopełniacza (rawulizumab) albo obniżeniem stężenia IgG (efgartigimod alfa, imlifidaza). Efekty sumują się farmakodynamicznie i prowadzą do nasilonej immunosupresji. Interakcja ma charakter klasowy i dotyczy wszystkich leków obu grup poza apremilastem i nerandomilastem. Fingolimod, ozanimod i ponesimod same są modulatorami receptora S1P, więc ich łączenie z siponimodem lub etrasymodem jest dublowaniem terapii, które dodatkowo sumuje działanie chronotropowo ujemne i spowalniające przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest charakterystyczna dla tej klasy.

Monitorować

• morfologia krwi z bezwzględną liczbą limfocytów przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia
• objawy zakażeń, w tym półpaśca, zakażeń grzybiczych i oportunistycznych
• objawy neurologiczne sugerujące PML oraz MRI mózgu przy zmianie leczenia z natalizumabu
• status przeciwciał przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca przed rozpoczęciem leczenia
• częstość akcji serca i EKG przy przechodzeniu między modulatorami receptora S1P
• aktywność aminotransferaz przy teriflunomidzie, leflunomidzie i lekach z grupy mykofenolanów
• badanie dermatologiczne w kierunku nowotworów skóry przy długotrwałym leczeniu skojarzonym

Skutek kliniczny

Najważniejsze ryzyko to nasilona bradykardia objawowa, blok przedsionkowo-komorowy, niedociśnienie, zawroty głowy i omdlenia, głównie w pierwszych godzinach i dniach po włączeniu modulatora S1P albo po jego ponownym włączeniu po przerwie. Ryzyko jest największe u osób z wyjściowo wolnym tętnem, zaburzeniami przewodzenia, niewydolnością serca, chorobą niedokrwienną serca lub przyjmujących dodatkowo inne leki zwalniające rytm serca. Po okresie włączania efekt chronotropowy modulatora S1P słabnie, więc dodanie beta-blokera u pacjenta na stałym leczeniu modulatorem S1P niesie mniejsze ryzyko.

Mechanizm

Modulatory receptora S1P przy rozpoczynaniu leczenia pobudzają receptory S1P1 w komórkach przedsionków serca. Powoduje to przejściowe zwolnienie rytmu zatokowego i opóźnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego, czyli tak zwany efekt pierwszej dawki. Kardioselektywne beta-blokery hamują receptory beta1 w węźle zatokowym i przedsionkowo-komorowym, więc również zwalniają czynność serca i wydłużają przewodzenie. Oba działania sumują się farmakodynamicznie bez udziału interakcji farmakokinetycznych. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup, a brak części par w bazie wynika z braku danych, nie z odmiennej farmakologii. Etrasymod nie jest stopniowo dawkowany na początku leczenia, więc jego efekt pierwszej dawki nie jest łagodzony zwiększaniem dawki, natomiast siponimod wymaga stopniowego zwiększania dawki właśnie po to, by ten efekt ograniczyć.

Monitorować

• tętno spoczynkowe przed pierwszą dawką modulatora S1P i w kolejnych godzinach po niej
• EKG przed włączeniem modulatora S1P i po zakończeniu obserwacji pierwszej dawki u pacjentów z grup ryzyka
• ciśnienie tętnicze
• objawy bradykardii: zawroty głowy, osłabienie, omdlenia, duszność, ból w klatce piersiowej
• odstęp PQ i cechy bloku przedsionkowo-komorowego
• ciągłe monitorowanie EKG przy dożylnym podawaniu esmololu lub landiololu

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej i przedłużonej limfopenii oraz neutropenii, a przez to ciężkich zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, takich jak półpasiec, zakażenia grzybicze czy postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia. Zakażenia mogą mieć nietypowy przebieg i słabiej wyrażone objawy. Ponadto aktywny nowotwór złośliwy jest przeciwwskazaniem do stosowania modulatorów receptora sfingozyno-1-fosforanu, więc u pacjenta wymagającego chemioterapii z powodu nowotworu kontynuacja siponimodu lub etrasymodu zwykle nie jest dopuszczalna.

Mechanizm

Analogi pirymidyn są lekami cytotoksycznymi, które hamują syntezę DNA w szybko dzielących się komórkach, także w szpiku kostnym, i wywołują mielosupresję z neutropenią i limfopenią. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych, co zmniejsza ich liczbę we krwi obwodowej i osłabia odporność komórkową. Oba mechanizmy sumują się i pogłębiają immunosupresję. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup, także etrasymodu, bo wynika z działania całej klasy, a nie z cech pojedynczej substancji. Dodatkowo kapecytabina i fluorouracyl hamują CYP2C9, który jest głównym szlakiem metabolizmu siponimodu, więc przy tych parach możliwy jest też wzrost stężenia siponimodu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, ze szczególną oceną liczby limfocytów i neutrofilów
• objawy zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych i półpaśca
• nowe lub nasilające się objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• ocena przeciwwskazań do modulatora receptora sfingozyno-1-fosforanu przed jego ponownym włączeniem
• częstość akcji serca i objawy kardiologiczne przy ponownym włączaniu modulatora, zwłaszcza po leczeniu kapecytabiną lub fluorouracylem

Skutek kliniczny

Zwiększone stężenie siponimodu lub etrasymodu nasila ich działania niepożądane zależne od dawki – bradykardię, bloki przedsionkowo-komorowe, nadmierną limfopenię ze zwiększonym ryzykiem zakażeń, obrzęk plamki żółtej, uszkodzenie wątroby i wzrost ciśnienia tętniczego. Przy połączeniu z triazolem wydłużającym QT rośnie ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca, szczególnie w pierwszych dniach leczenia modulatorem oraz u pacjentów z chorobami serca lub zaburzeniami elektrolitowymi.

Mechanizm

Siponimod i etrasymod są eliminowane głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP2C9 i CYP3A4, a etrasymod także z udziałem CYP2C8. Wszystkie triazole hamują CYP3A4 w stopniu od umiarkowanego (flukonazol, izawukonazol) do silnego (itrakonazol, pozakonazol, worykonazol), a flukonazol i worykonazol hamują ponadto CYP2C9. Zahamowanie tych szlaków zmniejsza klirens modulatora receptora S1P i zwiększa jego stężenie we krwi. Najsilniejszy wzrost ekspozycji wywołują triazole hamujące jednocześnie CYP2C9 i CYP3A4, czyli flukonazol i worykonazol. Inhibitory działające tylko na CYP3A4 (itrakonazol, pozakonazol, izawukonazol) zwiększają ekspozycję słabiej u osób z prawidłową aktywnością CYP2C9, ale silniej u osób z obniżoną aktywnością tego enzymu (genotypy CYP2C9*1/*3 i *2/*3), u których CYP3A4 staje się głównym szlakiem eliminacji. Dodatkowo triazole, zwłaszcza flukonazol, worykonazol i pozakonazol, mogą wydłużać odstęp QT, a modulatory receptora S1P powodują bradykardię i spowolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego, co jest czynnikiem ryzyka częstoskurczu typu torsade de pointes. Interakcja dotyczy całej klasy, a różnice między lekami są ilościowe, nie jakościowe. Brak par z etrasymodem w bazie oznacza brak danych, a nie brak interakcji, ponieważ etrasymod ma podobną zależność od CYP2C9 i CYP3A4.

Monitorować

• tętno i ciśnienie tętnicze
• EKG z oceną odstępu QT i przewodzenia przedsionkowo-komorowego, zwłaszcza przy flukonazolu, worykonazolu i pozakonazolu
• stężenie potasu i magnezu
• morfologia z liczbą limfocytów
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• objawy zakażeń
• zaburzenia widzenia sugerujące obrzęk plamki

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest nasilona immunosupresja ze wzrostem ryzyka ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych i reaktywacji wirusów, np. półpaśca. Możliwa jest głęboka limfopenia i neutropenia. Na początku leczenia modulatorem S1P może wystąpić objawowa bradykardia lub blok przedsionkowo-komorowy, a u pacjentów z wydłużonym QT rośnie ryzyko groźnych zaburzeń rytmu. Przy lekach hamujących metabolizm modulatora S1P działania niepożądane mogą być silniejsze.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i ma głównie charakter farmakodynamiczny. Inhibitory kinazy BCR-ABL hamują szpik i często wywołują neutropenię, limfopenię oraz małopłytkowość. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i obniżają ich liczbę we krwi. Oba efekty sumują się i nasilają immunosupresję. Drugim wspólnym elementem jest wpływ na serce. Modulatory S1P na początku leczenia zwalniają rytm serca i mogą spowalniać przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Wiele inhibitorów BCR-ABL wydłuża odstęp QT, najwyraźniej nilotynib, a także dazatynib, bosutynib i w mniejszym stopniu pozostałe. Bradykardia zwiększa ryzyko arytmii typu torsade de pointes przy wydłużonym QT. Dochodzi do tego składowa farmakokinetyczna. Siponimod jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4, a etrasymod przez kilka izoenzymów, w tym CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4. Imatynib i nilotynib hamują CYP3A4 i CYP2C9, asciminib hamuje CYP2C9, a pozostałe inhibitory BCR-ABL mają słabszy wpływ na te enzymy. Może to podnosić stężenie modulatora S1P i nasilać jego działania niepożądane.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba limfocytów i neutrofili
• EKG z oceną QTc, częstości rytmu i przewodzenia przedsionkowo-komorowego przed włączeniem i w okresie zwiększania dawki modulatora S1P
• tętno i ciśnienie tętnicze po pierwszych dawkach modulatora S1P
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zakażeń, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• aktywność enzymów wątrobowych
• objawy obrzęku plamki w badaniu okulistycznym

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko objawowej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego oraz wydłużenia odstępu QT z możliwością wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes, głównie w okresie rozpoczynania i zwiększania dawki modulatora receptora S1P. Ryzyko jest największe u osób z chorobą serca, bradykardią, wydłużonym QT w wyjściowym EKG lub zaburzeniami elektrolitowymi. Przy fluwoksaminie dochodzi ryzyko wyższej ekspozycji na siponimod lub etrasymod i nasilenia limfopenii oraz innych działań niepożądanych.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu przy rozpoczynaniu leczenia przejściowo zwalniają czynność serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe, co sprzyja wydłużeniu odstępu QT. Część selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, zwłaszcza cytalopram i escytalopram, a w mniejszym stopniu fluoksetyna, sertralina i fluwoksamina, samodzielnie wydłuża odstęp QT, więc działania obu grup na układ bodźcotwórczo-przewodzący serca sumują się. Dodatkowo fluwoksamina hamuje CYP2C9 i CYP3A4, a fluoksetyna słabiej CYP2C9, czyli enzymy odpowiedzialne za metabolizm siponimodu i etrasymodu, co może zwiększać ich stężenie i nasilać działania niepożądane.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc i przewodzenia przedsionkowo-komorowego przed rozpoczęciem leczenia modulatorem receptora S1P
• tętno i ciśnienie tętnicze po pierwszej dawce i w okresie zwiększania dawki
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy bradykardii, takie jak zawroty głowy, omdlenia, kołatanie serca
• morfologia krwi z liczbą limfocytów przy stosowaniu fluwoksaminy lub fluoksetyny

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń. Dotyczy to między innymi reaktywacji gruźlicy, zakażeń wirusem półpaśca i opryszczki, reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, zakażeń grzybiczych oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Teoretycznie może też rosnąć ryzyko nowotworów zależnych od nadzoru immunologicznego, w tym nowotworów skóry i chłoniaków. Odpowiedź na szczepionki może być osłabiona. U chorych na stwardnienie rozsiane dodatkowym problemem jest to, że inhibitory czynnika martwicy nowotworów mogą nasilać lub wywoływać choroby demielinizacyjne.

Mechanizm

Inhibitory czynnika martwicy nowotworów blokują jedną z kluczowych cytokin odpowiedzi zapalnej i obronnej. Osłabiają przez to tworzenie ziarniniaków, aktywację makrofagów i kontrolę zakażeń wewnątrzkomórkowych. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejszają ich liczbę we krwi obwodowej. Oba mechanizmy hamują odporność w różnych punktach i ich działanie immunosupresyjne się sumuje. Nie jest to interakcja farmakokinetyczna. Leki nie zmieniają wzajemnie swoich stężeń. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Brak części par w bazie wynika z braku danych, szczególnie dla nowszego etrasymodu, a nie z innej farmakologii.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów
• objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, zmiany skórne i objawy ze strony układu moczowego
• badanie przesiewowe w kierunku gruźlicy przed leczeniem i czujność w trakcie
• markery wirusowego zapalenia wątroby typu B i aktywność aminotransferaz
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię lub demielinizację
• regularna kontrola dermatologiczna w kierunku nowotworów skóry

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej i długotrwałej limfopenii oraz ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych. Dotyczy to zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca, zakażeń grzybiczych i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Może się też wydłużyć powrót odporności po zakończeniu leczenia. Ryzyko jest największe przy schematach mielosupresyjnych w dużych dawkach, na przykład przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczych.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup podawanych ogólnoustrojowo. Analogi iperytu azotowego alkilują DNA szybko dzielących się komórek. Uszkadzają szpik i limfocyty, co prowadzi do leukopenii, neutropenii i limfopenii. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu, czyli siponimod i etrasymod, zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejszają ich liczbę we krwi. Oba mechanizmy sumują się i pogłębiają osłabienie odporności. Nie stwierdzono istotnej interakcji farmakokinetycznej. Brak par z etrasymodem w bazie oznacza brak danych, a nie brak interakcji, bo etrasymod działa na limfocyty tak samo jak siponimod.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba limfocytów i neutrofili, przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
• objawy zakażeń, w tym opryszczki, półpaśca i zakażeń grzybiczych
• nowe objawy neurologiczne mogące sugerować postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• status serologiczny wirusa ospy wietrznej i półpaśca przed rozpoczęciem leczenia
• czas powrotu liczby limfocytów po odstawieniu modulatora receptora sfingozyno-1-fosforanu

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko głębokiej i przedłużonej limfopenii oraz ciężkich zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, reaktywacji wirusów z grupy opryszczki, zakażeń grzybiczych i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Może też nasilać niedokrwistość, neutropenię i małopłytkowość wywołane przez analog puryny oraz opóźniać odbudowę układu odpornościowego po zakończeniu leczenia.

Mechanizm

Analogi puryn działają cytotoksycznie na szybko dzielące się komórki i uszkadzają szpik oraz limfocyty, co prowadzi do mielosupresji i często długotrwałej limfopenii. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych, przez co liczba limfocytów krążących we krwi wyraźnie spada. Oba mechanizmy obniżają odporność komórkową i ich działanie się sumuje. Interakcja jest wyłącznie farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo wynika z działania całych klas, a nie z metabolizmu konkretnej substancji. Brak par z etrasymodem w bazie oznacza brak danych, a nie brak interakcji – etrasymod ma ten sam mechanizm działania co siponimod.

Monitorować

• pełna morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba limfocytów, przed włączeniem i regularnie w trakcie leczenia
• objawy zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych i półpaśca
• nowe lub nasilające się objawy neurologiczne mogące sugerować postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• status serologiczny wobec wirusa ospy wietrznej i półpaśca przed rozpoczęciem leczenia
• aktywność enzymów wątrobowych

Skutek kliniczny

Przy połączeniu z induktorami, zwłaszcza efawirenzem i newirapiną, spada stężenie modulatora S1P, co może osłabić kontrolę stwardnienia rozsianego przy siponimodzie albo wrzodziejącego zapalenia jelita grubego przy etrasymodzie. Przy etrawirynie możliwy jest zarówno spadek, jak i wzrost stężenia siponimodu, a wzrost nasila ryzyko bradykardii, limfopenii i zakażeń. Przy efawirenzu i rylpiwirynie dochodzi ryzyko addycyjnego wpływu na serce, czyli bradykardii z wydłużeniem QT i rzadko groźnych komorowych zaburzeń rytmu, głównie w pierwszych dniach włączania modulatora S1P.

Mechanizm

Interakcja ma w tej klasie dwa składniki i nie jest jednakowo nasilona dla wszystkich leków. Składnik farmakokinetyczny polega na tym, że efawirenz i newirapina indukują CYP3A4, a etrawiryna słabo indukuje CYP3A4 i jednocześnie hamuje CYP2C9. Siponimod jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4, a etrasymod przez kilka izoenzymów, w tym CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4. Indukcja CYP3A4 obniża ekspozycję na modulator S1P, co ma największe znaczenie u osób ze zmniejszoną aktywnością CYP2C9, bo u nich udział CYP3A4 w eliminacji siponimodu rośnie. Przy etrawirynie wypadkowy efekt jest trudny do przewidzenia, bo hamowanie CYP2C9 może podnosić stężenie siponimodu. Składnik farmakodynamiczny wynika z tego, że modulatory receptora S1P zwalniają czynność serca i mogą spowalniać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, szczególnie na początku leczenia, a efawirenz i rylpiwiryna mogą wydłużać odstęp QT. Bradykardia jest czynnikiem ryzyka częstoskurczu typu torsade de pointes przy wydłużonym QT.

Monitorować

• EKG z oceną częstości rytmu, przewodzenia przedsionkowo-komorowego i odstępu QTc przed włączeniem modulatora S1P
• tętno i objawy bradykardii w okresie zwiększania dawki modulatora S1P
• stężenie potasu i magnezu u osób przyjmujących efawirenz lub rylpiwirynę
• genotyp CYP2C9 przed włączeniem siponimodu
• skuteczność leczenia choroby podstawowej, czyli rzuty i aktywność radiologiczna w stwardnieniu rozsianym albo objawy wrzodziejącego zapalenia jelita grubego
• morfologia z liczbą limfocytów, zwłaszcza przy etrawirynie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, reaktywacji wirusa ospy wietrznej i półpaśca oraz innych herpeswirusów, zakażeń grzybiczych, a rzadko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Może też nasilać limfopenię i osłabiać odpowiedź na szczepienia. Oba leki mogą podnosić ciśnienie tętnicze, co ma znaczenie przy długotrwałym leczeniu. Krótkie kursy glikokortykosteroidów stosowane w leczeniu rzutów stwardnienia rozsianego lub zaostrzeń choroby zapalnej jelit są powszechnie dopuszczane i zwykle dobrze tolerowane.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych, co obniża ich liczbę we krwi obwodowej i osłabia odporność komórkową. Glikokortykosteroidy działające ogólnoustrojowo hamują funkcję limfocytów i makrofagów, zmniejszają liczbę krążących limfocytów oraz osłabiają odpowiedź zapalną. Oba mechanizmy sumują się i pogłębiają immunosupresję. Jest to interakcja farmakodynamiczna wspólna dla wszystkich leków obu grup, a brak niektórych par w bazach wynika z braku danych, nie z odmiennej farmakologii. Dodatkowo deksametazon jako induktor CYP3A4 może teoretycznie obniżać ekspozycję na siponimod i etrasymod, które są częściowo metabolizowane przez ten enzym, ale znaczenie kliniczne tego efektu przy typowym dawkowaniu jest niepewne.

Monitorować

• objawy zakażenia, zwłaszcza gorączka, kaszel, objawy ze strony dróg moczowych
• objawy półpaśca i opryszczki
• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów
• ciśnienie tętnicze
• nowe objawy neurologiczne lub poznawcze sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• glikemia przy dłuższym stosowaniu glikokortykosteroidu

Skutek kliniczny

Skutkiem połączenia może być objawowa bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, omdlenia i niedociśnienie, a przy lekach wydłużających odstęp QT także zaburzenia rytmu komorowego. Ryzyko jest największe w okresie wprowadzania modulatora receptora S1P u chorego już leczonego inhibitorem kinazy ALK. Dodatkowo możliwe jest nasilenie hepatotoksyczności i zwiększone ryzyko zakażeń. Należy też pamiętać, że czynny nowotwór złośliwy jest przeciwwskazaniem do stosowania siponimodu i etrasymodu, więc samo wskazanie do inhibitora kinazy ALK zwykle wyklucza kontynuowanie modulatora receptora S1P.

Mechanizm

Wspólnym mechanizmem dla całej klasy jest addycyjne działanie farmakodynamiczne na układ bodźcotwórczo-przewodzący serca. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu przejściowo zwalniają rytm serca i mogą spowalniać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, najsilniej w pierwszych godzinach po rozpoczęciu leczenia lub po wznowieniu dawkowania. Wszystkie inhibitory kinazy ALK mogą wywoływać bradykardię, a część z nich także wydłużenie odstępu PR (lorlatynib) lub odstępu QT (kryzotynib, cerytynib). Obie grupy mogą też uszkadzać wątrobę, a modulatory receptora S1P zmniejszają liczbę krążących limfocytów, co u chorego onkologicznego zwiększa podatność na zakażenia. Siponimod jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4, a etrasymod przez kilka enzymów, w tym CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4. Dlatego składowa farmakokinetyczna różni się w obrębie grupy A – cerytynib hamuje CYP3A4 i CYP2C9 i może zwiększać ekspozycję na siponimod, kryzotynib umiarkowanie hamuje CYP3A4, natomiast lorlatynib i w mniejszym stopniu brygatynib indukują CYP3A i mogą zmniejszać jego stężenie. Alektynib nie wpływa istotnie na te enzymy. Składowa farmakodynamiczna jest wspólna dla wszystkich par, dlatego klasę uznano za jednolitą.

Monitorować

• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze, szczególnie w pierwszych godzinach po rozpoczęciu lub wznowieniu modulatora receptora S1P
• EKG przed leczeniem i w jego trakcie (odstęp PR, odstęp QT, bloki przewodzenia)
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• morfologia krwi z liczbą limfocytów
• objawy zakażeń
• elektrolity (potas, magnez) przy lekach wydłużających odstęp QT

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym zakażeń wirusem półpaśca i opryszczki, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Może dojść do głębokiej i przedłużonej limfopenii oraz osłabienia odpowiedzi na szczepienia. Największe ryzyko dotyczy przejścia z alemtuzumabu na modulator receptora S1P, a w mniejszym stopniu połączenia lub zmiany leczenia z przeciwciałami anty-CD20.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i wynika z sumowania się działania immunosupresyjnego obu grup. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i powodują zależną od dawki limfopenię we krwi obwodowej. Przeciwciała monoklonalne z grupy A osłabiają odporność innymi drogami – przez deplecję limfocytów B (okrelizumab, ofatumumab, ublituksymab), głęboką i długotrwałą deplecję limfocytów T i B (alemtuzumab), hamowanie przeżycia limfocytów B (belimumab), blokowanie migracji limfocytów do jelita (wedolizumab), blokowanie receptora interferonów typu I (anifrolumab) albo obniżenie stężenia immunoglobulin G (rozanoliksyzumab). Nie występuje interakcja farmakokinetyczna, ponieważ przeciwciała są eliminowane przez katabolizm białek, a siponimod i etrasymod są metabolizowane w wątrobie. Interakcja dotyczy całej klasy z wyjątkiem teprotumumabu i obejmuje także leczenie sekwencyjne, bo działanie wielu przeciwciał utrzymuje się przez miesiące po ostatniej dawce.

Monitorować

• morfologia krwi z bezwzględną liczbą limfocytów przed zmianą leczenia i okresowo w jego trakcie
• objawy zakażeń, w tym zakażeń wirusem półpaśca i opryszczki
• nowe lub nasilające się objawy neurologiczne mogące wskazywać na postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• stężenie immunoglobulin przy leczeniu przeciwciałami anty-CD20 lub rozanoliksyzumabem
• czas od ostatniej dawki przeciwciała przy zmianie leczenia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca, zakażeń grzybiczych oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Ryzyko jest największe w okresie nadiru po podaniu antracykliny. U chorych z kardiotoksycznym uszkodzeniem serca po antracyklinach włączenie modulatora receptora S1P może nasilić bradykardię, zaburzenia przewodzenia i objawy niewydolności serca. Szczególnie ważne jest to przy zmianie leczenia stwardnienia rozsianego z mitoksantronu na siponimod, ponieważ działanie immunosupresyjne mitoksantronu utrzymuje się długo po ostatnim podaniu.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i powodują utrzymującą się limfopenię obwodową. Antracykliny i pokrewne im antracenodiony (mitoksantron, piksantron) hamują czynność szpiku i wywołują leukopenię, neutropenię oraz limfopenię. Oba mechanizmy sumują się i pogłębiają niedobór odporności. Drugim wspólnym punktem jest układ sercowo-naczyniowy. Antracykliny i mitoksantron uszkadzają mięsień sercowy i mogą prowadzić do kardiomiopatii, niewydolności serca i zaburzeń rytmu. Modulatory receptora S1P zwalniają akcję serca i mogą wywołać zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego, zwłaszcza na początku leczenia. U chorego z kardiotoksycznym uszkodzeniem serca bradykardia i blok przewodzenia są gorzej tolerowane. Interakcji farmakokinetycznej o znaczeniu klinicznym nie opisano. Brak par z etrasymodem i piksantronem w bazie wynika z braku danych, a nie z innego działania, bo mechanizm dotyczy całych grup.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów oraz neutrofilów
• objawy zakażenia, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• EKG i częstość akcji serca, zwłaszcza na początku leczenia modulatorem receptora S1P
• frakcja wyrzutowa lewej komory w badaniu echokardiograficznym
• objawy niewydolności serca, takie jak duszność, obrzęki i spadek tolerancji wysiłku
• aktywność aminotransferaz

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem wspólnym dla wszystkich par jest zwiększone ryzyko objawowej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, zwłaszcza w pierwszych dniach stosowania modulatora i u pacjentów z chorobami serca lub zaburzeniami elektrolitowymi. Przy enzalutamidzie i apalutamidzie dochodzi ryzyko utraty skuteczności siponimodu lub etrasymodu, co może się objawić rzutem stwardnienia rozsianego lub zaostrzeniem wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Przy flutamidzie i bikalutamidzie należy liczyć się z większym ryzykiem uszkodzenia wątroby.

Mechanizm

Wspólny dla całej klasy jest mechanizm farmakodynamiczny. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu działają na receptory w węźle zatokowym i przy rozpoczynaniu leczenia przejściowo zwalniają czynność serca oraz mogą spowalniać przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Antyandrogeny, podobnie jak cała terapia deprywacji androgenowej, mogą wydłużać odstęp QT. Bradykardia i wydłużony odstęp QT nasilają się wzajemnie jako czynniki ryzyka komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Drugim, nierównomiernie rozłożonym w klasie mechanizmem jest farmakokinetyka. Siponimod jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4, a etrasymod przez CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4. Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i umiarkowanym induktorem CYP2C9, a apalutamid silnym induktorem CYP3A4, dlatego oba mogą istotnie obniżać stężenie modulatora i osłabiać jego działanie. Bikalutamid i flutamid nie mają istotnego działania indukującego, a darolutamid wywiera na enzymy wpływ jedynie słaby. Dodatkowo flutamid, bikalutamid i modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu mogą podnosić aktywność aminotransferaz, co sumuje ryzyko uszkodzenia wątroby.

Monitorować

• EKG przed włączeniem modulatora i po pierwszych dawkach – czynność serca, przewodzenie przedsionkowo-komorowe, odstęp QTc
• tętno i ciśnienie tętnicze w pierwszych godzinach i dniach stosowania modulatora
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aktywność aminotransferaz i bilirubina, zwłaszcza przy flutamidzie i bikalutamidzie
• skuteczność modulatora (aktywność stwardnienia rozsianego lub objawy wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) oraz liczba limfocytów przy jednoczesnym stosowaniu enzalutamidu lub apalutamidu

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej limfopenii i neutropenii oraz ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Dotyczy to między innymi reaktywacji wirusa ospy wietrznej i półpaśca, zakażeń kryptokokowych i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Ryzyko jest najwyższe u osób po wcześniejszej chemioterapii, z wyjściowo niską liczbą krwinek i w starszym wieku. Zakażenie może mieć nietypowy lub skąpoobjawowy przebieg.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Inhibitory polimerazy poli-ADP-rybozy (rukaparyb, talazoparyb, niraparyb, olaparyb) uszkadzają szpik kostny. Powodują niedokrwistość, neutropenię i małopłytkowość, a część z nich także limfopenię. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (siponimod, etrasymod) zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i znacznie zmniejszają ich liczbę we krwi obwodowej. Oba mechanizmy sumują się i osłabiają odporność komórkową, co zwiększa ryzyko zakażeń. Rukaparyb słabo hamuje enzymy, które rozkładają siponimod, ale ten efekt ma drugorzędne znaczenie wobec addycji działania immunosupresyjnego.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba limfocytów i neutrofilów
• liczba płytek krwi i stężenie hemoglobiny
• objawy zakażenia, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko istotnej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego, wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko jest największe w pierwszych dniach stosowania modulatora S1P, czyli w okresie zwiększania dawki siponimodu, po pierwszych dawkach etrasymodu oraz po przerwie w leczeniu. Ryzyko rośnie u osób starszych, z chorobą serca, zaburzeniami elektrolitowymi lub przyjmujących inne leki zwalniające rytm albo wydłużające QT.

Mechanizm

Analogi gonadoliberyny obniżają stężenie testosteronu, a u kobiet estrogenów, do poziomu kastracyjnego. Niedobór hormonów płciowych wydłuża repolaryzację komór i odstęp QT. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu pobudzają receptory S1P1 w komórkach przedsionków. Szczególnie na początku leczenia i po wznowieniu przerwanego leczenia przejściowo zwalniają czynność serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Bradykardia sama zwiększa ryzyko arytmii typu torsade de pointes u pacjenta z wydłużonym QT. Oba efekty sumują się farmakodynamicznie, bez udziału interakcji farmakokinetycznej. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup. Brak danych dla par z etrasymodem wynika z tego, że lek jest nowy, a nie z innej farmakologii. Etrasymod także zwalnia czynność serca po pierwszych dawkach.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc i przewodzenia przedsionkowo-komorowego przed włączeniem modulatora S1P
• tętno i ciśnienie tętnicze w pierwszych godzinach po pierwszych dawkach modulatora S1P
• kontrolne EKG po zakończeniu zwiększania dawki i po kilku tygodniach od rozpoczęcia terapii analogiem gonadoliberyny
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym gorączki neutropenicznej, zakażeń wirusem ospy i półpaśca, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Możliwa jest też przedłużona limfopenia utrudniająca prowadzenie chemioterapii. Rzadziej występuje obrzęk plamki z pogorszeniem widzenia oraz bradykardia, zwłaszcza przy włączaniu modulatora S1P u pacjenta leczonego paklitakselem.

Mechanizm

Taksany hamują podziały komórek szpiku i wywołują zależną od dawki neutropenię oraz limfopenię. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i obniżają ich liczbę we krwi. Oba efekty sumują się i dają głębszą oraz dłuższą supresję układu odpornościowego. Działanie modulatorów S1P utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po ich odstawieniu, a supresja szpiku po taksanie nie ustępuje od razu po wlewie, dlatego addycja dotyczy też leczenia następującego po sobie. Dodatkowo oba rodzaje leków mogą powodować obrzęk plamki, a paklitaksel i modulatory S1P na początku leczenia mogą zwalniać czynność serca. Interakcja farmakokinetyczna nie ma znaczenia klinicznego, ponieważ taksany nie hamują ani nie indukują istotnie enzymów metabolizujących siponimod i etrasymod. Mechanizm wynika z działania całych klas, więc dotyczy wszystkich par taksanu z modulatorem S1P, także par z etrasymodem, dla których brakuje danych.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem – bezwzględna liczba limfocytów i neutrofili przed każdym cyklem i przed ponownym włączeniem modulatora S1P
• objawy zakażenia, w tym gorączka, półpasiec, objawy neurologiczne sugerujące zakażenie oportunistyczne
• tętno i EKG przy włączaniu lub ponownym włączaniu modulatora S1P, zwłaszcza u pacjentów leczonych paklitakselem
• badanie okulistyczne przy pogorszeniu ostrości widzenia
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko istotnej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego, nadmiernego wydłużenia odstępu QT i częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko jest największe w okresie rozpoczynania leczenia modulatorem receptora S1P i przy jego ponownym włączaniu po przerwie, a także u osób z chorobą serca, zaburzeniami elektrolitowymi lub przyjmujących inne leki zwalniające rytm albo wydłużające QT. W fazie leczenia podtrzymującego, gdy czynność serca wróciła do wartości wyjściowych, ryzyko jest mniejsze, ale nie znika całkowicie.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny. Modulatory receptora S1P (siponimod, etrasymod) pobudzają receptory S1P na komórkach mięśnia przedsionków i przy rozpoczynaniu leczenia przejściowo zwalniają czynność serca oraz spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Lewofloksacyna, cyprofloksacyna i norfloksacyna blokują kanały potasowe hERG i wydłużają odstęp QT. Bradykardia sama w sobie dodatkowo wydłuża repolaryzację i sprzyja częstoskurczowi typu torsade de pointes, więc oba efekty się sumują. Istotna interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo fluorochinolony nie hamują w znaczącym stopniu enzymów rozkładających siponimod i etrasymod. Mechanizm jest wspólny dla obu leków grupy B i dla wszystkich fluorochinolonów wydłużających QT, a nie dotyczy delafloksacyny.

Monitorować

• EKG przed włączeniem drugiego leku z oceną QTc i przewodzenia przedsionkowo-komorowego
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze, szczególnie w okresie rozpoczynania lub ponownego włączania modulatora receptora S1P
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy bradykardii i zaburzeń rytmu: zawroty głowy, omdlenia, kołatanie serca
• czynność nerek przy stosowaniu lewofloksacyny lub cyprofloksacyny
• inne przyjmowane leki zwalniające rytm serca lub wydłużające QT

Skutek kliniczny

Może wystąpić nasilona bradykardia objawowa, blok przedsionkowo-komorowy, zawroty głowy, omdlenie, a przy lekach wydłużających QT zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Ryzyko jest największe w pierwszych godzinach i dniach leczenia modulatorem receptora S1P. Przy siponimodzie dotyczy to okresu stopniowego zwiększania dawki, a przy etrasymodzie pierwszych dawek. Ryzyko rośnie także po wznowieniu leczenia po przerwie.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu pobudzają receptory S1P1 na komórkach mięśnia przedsionków. Po pierwszych dawkach zwalnia to rytm serca i może opóźniać przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Iwabradyna zwalnia rytm zatokowy przez hamowanie prądu If. Adenozyna i regadenozon przez receptory adenozynowe przejściowo zwalniają rytm i blokują przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym. Ranolazyna wydłuża odstęp QT, a bradykardia zwiększa ryzyko arytmii związanych z wydłużeniem QT. Działania obu leków się sumują. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej. Wspólny mechanizm dotyczy obu leków grupy b oraz tych leków grupy a, które zwalniają rytm, spowalniają przewodzenie lub wydłużają QT. Leki nasercowe o działaniu metabolicznym i roślinne nie mają tego efektu.

Monitorować

• EKG przed pierwszą dawką modulatora receptora S1P i po okresie obserwacji pierwszej dawki
• tętno i ciśnienie tętnicze co godzinę przez kilka godzin po pierwszej dawce modulatora
• odstęp QTc przy jednoczesnym stosowaniu ranolazyny
• stężenie potasu i magnezu przy ranolazynie
• objawy bradykardii: zawroty głowy, omdlenia, męczliwość, duszność
• ciągłe EKG i ciśnienie w trakcie i po podaniu adenozyny lub regadenozonu

Skutek kliniczny

Ryzyko nasilonej bradykardii zatokowej i bloku przedsionkowo-komorowego, z zawrotami głowy, omdleniem i upadkami. Ryzyko jest największe w pierwszych dniach włączania modulatora receptora S1P u osoby już leczonej inhibitorem cholinoesterazy, a także przy wznowieniu modulatora po przerwie. U osób starszych z chorobą otępienną omdlenie i upadek grożą złamaniem i urazem głowy.

Mechanizm

Inhibitory cholinoesterazy zwiększają stężenie acetylocholiny także w węźle zatokowym i przedsionkowo-komorowym. Działają wagotonicznie, więc zwalniają rytm serca i wydłużają przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu pobudzają receptory S1P1 na kardiomiocytach przedsionków. Aktywują kanały potasowe GIRK, co daje przejściowe zwolnienie rytmu i opóźnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego, najsilniejsze w pierwszych godzinach po rozpoczęciu leczenia. Oba efekty sumują się. Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Brak wpisu w bazie interakcji dla etrasymodu wynika z braku danych, a nie z innego mechanizmu, bo etrasymod również zwalnia rytm serca i opóźnia przewodzenie po pierwszej dawce. Interakcji farmakokinetycznej istotnej klinicznie się nie spodziewa się.

Monitorować

• EKG przed włączeniem modulatora receptora S1P
• tętno i ciśnienie tętnicze co godzinę przez kilka godzin po pierwszej dawce modulatora u pacjentów z grupy ryzyka
• EKG po zakończeniu obserwacji pierwszej dawki, gdy wystąpiła bradykardia lub objawy
• zawroty głowy, omdlenia i upadki w pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego
• tętno przy każdej zmianie dawki inhibitora cholinoesterazy
• inne leki zwalniające rytm serca w aktualnej liście leków

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko znacznej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego, wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, z omdleniem, a wyjątkowo z nagłym zgonem sercowym. Ryzyko jest największe w pierwszych dniach włączania lub ponownego włączania modulatora S1P, przy dużych dawkach leku trójpierścieniowego, przy hipokaliemii lub hipomagnezemii oraz u osób z chorobą serca.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i dotyczy wszystkich leków obu grup. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu przy rozpoczynaniu leczenia przejściowo zwalniają czynność serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe, bo działają na receptory S1P1 w komórkach mięśnia przedsionków. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, w tym czteropierścieniowa maprotylina i opipramol o budowie trójpierścieniowej, blokują szybkie kanały sodowe i kanały potasowe hERG. Wydłużają przez to odstępy PR, QRS i QT. Bradykardia i zaburzenia przewodzenia ułatwiają powstanie częstoskurczu typu torsade de pointes u chorego z wydłużonym QT, więc oba działania się sumują. Interakcji farmakokinetycznej o znaczeniu klinicznym nie należy się spodziewać, bo leki trójpierścieniowe nie hamują w istotnym stopniu enzymów rozkładających siponimod ani etrasymod.

Monitorować

• EKG przed włączeniem modulatora S1P z oceną QTc, PR i QRS
• tętno i ciśnienie tętnicze co godzinę przez kilka godzin po pierwszej dawce oraz w okresie zwiększania dawki
• EKG na koniec obserwacji po pierwszej dawce
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy bradykardii i zaburzeń rytmu: zawroty głowy, kołatanie serca, omdlenia
• EKG po zwiększeniu dawki leku trójpierścieniowego

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko istotnej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego, wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu z torsade de pointes włącznie. Najbardziej narażeni są pacjenci w okresie wdrażania modulatora S1P. Mogą wystąpić zawroty głowy, omdlenia i upadki, nasilane przez hipotonię ortostatyczną po neuroleptyku. U pacjentów leczonych klozapiną dochodzi ryzyko ciężkich zakażeń przy jednoczesnej limfopenii i neutropenii.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zwalniają czynność serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Efekt jest najsilniejszy w pierwszych dniach leczenia i po przerwie w dawkowaniu. Neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin wydłużają odstęp QT w różnym stopniu i powodują hipotonię ortostatyczną. Bradykardia sprzyja częstoskurczowi komorowemu typu torsade de pointes przy wydłużonym QT, więc oba działania się sumują. Klozapina dodatkowo może uszkadzać szpik i wywoływać neutropenię lub agranulocytozę. Modulatory S1P zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejszają ich liczbę we krwi, co sumuje się z mielotoksycznością klozapiny i zwiększa ryzyko zakażeń. Interakcja farmakokinetyczna nie ma znaczenia klinicznego, bo omawiane neuroleptyki nie hamują w istotnym stopniu CYP2C9 ani CYP3A4. Mechanizm sercowy jest wspólny dla wszystkich leków obu grup, a różni się tylko jego nasilenie.

Monitorować

• EKG z oceną QTc i przewodzenia przedsionkowo-komorowego przed włączeniem i po pierwszej dawce modulatora S1P
• tętno i ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej, w okresie wdrażania
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• morfologia z rozmazem, liczba neutrofilów i limfocytów u pacjentów leczonych klozapiną
• objawy zakażenia, omdlenia i kołatania serca

Skutek kliniczny

Głębsza i dłużej trwająca leukopenia i limfopenia zwiększają ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i oportunistycznych, w tym reaktywacji wirusa ospy wietrzności i półpaśca oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Zakażenie może mieć nietypowy lub ciężki przebieg i opóźnić kolejne cykle chemioterapii.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejszają ich liczbę we krwi obwodowej. Pochodne platyny uszkadzają szpik kostny i obniżają liczbę neutrofili, limfocytów i płytek krwi. Oba efekty się sumują i pogłębiają niedobór odporności. Mechanizm jest farmakodynamiczny, więc dotyczy wszystkich leków obu grup, także etrasymodu, dla którego brakuje opisanych par. Najsilniej szpik hamuje karboplatyna, ale ryzyko jest istotne przy każdej pochodnej platyny.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem chemioterapii
• bezwzględna liczba limfocytów i neutrofili
• objawy zakażenia, w tym gorączka
• objawy półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest addycyjny wzrost ciśnienia tętniczego, aż do jawnego nadciśnienia, które wymaga leczenia. Drugim ryzykiem są wahania i zaburzenia rytmu serca, zwłaszcza w okresie rozpoczynania lub wznawiania leczenia modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu. Wtedy psychostymulant może maskować bradykardię albo nakładać się na zaburzenia przewodzenia. Przy modafinilu z siponimodem możliwe jest też osłabienie działania siponimodu.

Mechanizm

Wszystkie leki grupy psychostymulantów, w tym atomoksetyna, solriamfetol i modafinil, zwiększają aktywność układu współczulnego. Podnoszą przez to ciśnienie tętnicze i przyspieszają czynność serca. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (siponimod, etrasymod) przy rozpoczynaniu leczenia przejściowo zwalniają czynność serca i mogą zwolnić przewodzenie przedsionkowo-komorowe. W dłuższym leczeniu stopniowo podnoszą ciśnienie tętnicze. Wpływ obu grup na ciśnienie się sumuje. Wpływ na tętno jest przeciwny, co może zamaskować zwolnienie rytmu na początku leczenia modulatorem i utrudnić ocenę bezpieczeństwa pierwszych dawek. Ten mechanizm farmakodynamiczny jest wspólny dla wszystkich leków obu grup. Modafinil dodatkowo indukuje CYP3A4 i może nieco obniżać stężenie siponimodu. Ma to większe znaczenie u osób z genotypem CYP2C9 o zmniejszonej aktywności, u których udział CYP3A4 w metabolizmie siponimodu jest większy.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze przed leczeniem i regularnie w trakcie
• tętno, szczególnie przy rozpoczynaniu i wznawianiu modulatora receptora sfingozyno-1-fosforanu
• EKG przed włączeniem modulatora (przewodzenie przedsionkowo-komorowe, odstęp QT)
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
• skuteczność siponimodu przy jednoczesnym stosowaniu modafinilu

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilenie bradykardii, wydłużenie odstępu QT i rzadko częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes z omdleniem lub zatrzymaniem krążenia. Ryzyko jest największe w pierwszych dniach włączania modulatora receptora S1P oraz przy dożylnym podaniu dużej dawki setronu. Dodatkowo zwiększają je hipokaliemia, hipomagnezemia, choroby serca, wrodzony zespół długiego QT i inne leki wydłużające QT.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu przy rozpoczynaniu leczenia przejściowo zwalniają czynność serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Bradykardia jest czynnikiem ryzyka częstoskurczu typu torsade de pointes. Setrony blokują kanały jonowe w mięśniu sercowym i wydłużają odstęp QT w sposób zależny od dawki. Oba efekty sumują się w zwiększone ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu. Interakcja jest farmakodynamiczna i dotyczy całej klasy po obu stronach. Siponimod i etrasymod mają ten sam efekt chronotropowo ujemny, a wszystkie setrony w różnym stopniu wpływają na repolaryzację. Brak opisanych par z etrasymodem wynika z braku danych dla nowego leku, a nie z innego mechanizmu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc i częstości rytmu przed podaniem setronu i po nim
• częstość akcji serca, zwłaszcza w pierwszych dniach leczenia modulatorem S1P
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zawrotów głowy, kołatania serca i omdleń

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest głębsze i dłuższe upośledzenie odporności oraz zwiększone ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym zakażeń wirusem półpaśca, zakażeń grzybiczych i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Przy połączeniu rybocyklibu z modulatorem receptora S1P rośnie ryzyko istotnej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego i arytmii związanych z wydłużeniem QT, zwłaszcza w pierwszych dniach stosowania modulatora. Może też wystąpić nasilone uszkodzenie wątroby. Modulatorów receptora S1P nie stosuje się u osób z czynnym nowotworem złośliwym, a leki z grupy inhibitorów kinaz zależnych od cyklin są stosowane właśnie w raku piersi, więc w większości sytuacji klinicznych połączenie nie powinno być rozpoczynane.

Mechanizm

Głównym mechanizmem wspólnym dla całej klasy jest sumowanie działania na układ odpornościowy. Inhibitory kinaz zależnych od cyklin (palbocyklib, abemacyklib, rybocyklib) hamują szpik i powodują przede wszystkim neutropenię, a także leukopenię i limfopenię. Modulatory receptora S1P (siponimod, etrasymod) zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejszają ich liczbę we krwi obwodowej. Oba mechanizmy dotyczą wszystkich leków z obu grup, dlatego klasa jest jednolita. U części par dochodzą elementy dodatkowe, które nasilają interakcję, ale nie zmieniają jej charakteru. Rybocyklib jest istotnym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na siponimod, który jest metabolizowany przez CYP2C9 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Efekt jest najsilniejszy u osób o zmniejszonej aktywności CYP2C9. Palbocyklib hamuje CYP3A4 słabo, a abemacyklib nie hamuje go w sposób istotny klinicznie. Etrasymod jest metabolizowany kilkoma szlakami (CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4), więc pojedynczy inhibitor CYP3A4 ma na niego mniejszy wpływ. Rybocyklib wydłuża odstęp QT, a modulatory receptora S1P powodują bradykardię i zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego w okresie wprowadzania leczenia. Sumuje się też potencjalna hepatotoksyczność, ponieważ leki z obu grup mogą zwiększać aktywność aminotransferaz.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile i limfocyty) przed włączeniem drugiego leku i regularnie w trakcie leczenia
• objawy zakażenia, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• EKG i tętno przy wprowadzaniu modulatora receptora S1P, a przy rybocyklibie także odstęp QTc i stężenie potasu i magnezu
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• genotyp CYP2C9 przed włączeniem siponimodu u pacjenta leczonego rybocyklibem
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest zwiększone ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca, zakażeń grzybiczych, zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Przy włączaniu modulatora S1P u pacjenta leczonego inhibitorem kinazy Brutona możliwa jest nasilona bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy lub zaostrzenie istniejących zaburzeń rytmu, a w dłuższym okresie trudniejsza kontrola ciśnienia tętniczego. Połączenie nie było badane klinicznie, a czynna choroba nowotworowa, z powodu której zwykle stosuje się inhibitory kinazy Brutona, sama w sobie przemawia przeciw włączaniu modulatora S1P.

Mechanizm

Modulatory receptora S1P zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i obniżają ich liczbę we krwi, a inhibitory kinazy Brutona hamują przekazywanie sygnału w limfocytach B i w innych komórkach odporności wrodzonej. Oba efekty sumują się i dają głębsze osłabienie odporności niż każdy lek osobno. Dochodzi do tego sumowanie działań na układ krążenia. Modulatory S1P na początku leczenia zwalniają rytm serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe oraz mogą podnosić ciśnienie tętnicze, a inhibitory kinazy Brutona sprzyjają migotaniu przedsionków, innym zaburzeniom rytmu i nadciśnieniu. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana, choć siponimod i etrasymod są częściowo metabolizowane przez CYP3A4, a zanubrutynib słabo go indukuje.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów
• objawy zakażeń, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• EKG i tętno przy włączaniu modulatora S1P
• ciśnienie tętnicze
• aktywność aminotransferaz

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest spadek stężenia modulatora S1P i utrata kontroli choroby podstawowej. U chorych na stwardnienie rozsiane grozi to rzutem lub progresją choroby, a u chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego zaostrzeniem. Dodatkowo rośnie ryzyko bradyarytmii i arytmii komorowych związanych z wydłużeniem QT. Możliwe są też addycyjne powikłania oczne, zakażenia przy limfopenii oraz nowe zmiany nowotworowe skóry. Modulatorów S1P nie stosuje się u osób z czynnym nowotworem złośliwym, więc samo wskazanie do inhibitora BRAF zwykle oznacza konieczność przerwania modulatora S1P.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF indukują enzymy wątrobowe, przede wszystkim CYP3A4, a dabrafenib także CYP2C9. Modulatory receptora S1P są metabolizowane przez te enzymy. Siponimod jest rozkładany głównie przez CYP2C9 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4, a etrasymod przez CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4. Indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża stężenie we krwi. Siła efektu zależy od leku. Najsilniejszy jest przy dabrafenibie, który indukuje oba główne szlaki siponimodu. Enkorafenib, wemurafenib i prawdopodobnie toworafenib działają głównie przez CYP3A4. Wemurafenib słabo hamuje CYP2C9, co może częściowo osłabiać efekt indukcji. Etrasymod jest metabolizowany kilkoma szlakami, dlatego spadek jego stężenia może być mniejszy, ale nadal jest możliwy. Działają też mechanizmy farmakodynamiczne wspólne dla obu grup. Modulatory S1P zwalniają rytm serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe, zwłaszcza na początku leczenia. Część inhibitorów BRAF, szczególnie wemurafenib i enkorafenib, wydłuża odstęp QT, a bradykardia zwiększa ryzyko arytmii typu torsade de pointes. Oba typy leków mogą też uszkadzać narząd wzroku. Modulatory S1P wywołują obrzęk plamki, a inhibitory BRAF zapalenie błony naczyniowej oka i retinopatię surowiczą. Obie grupy mogą sprzyjać rozwojowi nowotworów skóry.

Monitorować

• EKG z oceną częstości rytmu, przewodzenia przedsionkowo-komorowego i odstępu QTc
• stężenie potasu i magnezu
• badanie okulistyczne z oceną plamki i objawów zapalenia błony naczyniowej
• badanie dermatologiczne skóry
• morfologia z rozmazem i liczbą limfocytów
• objawy aktywności choroby podstawowej, czyli rzuty stwardnienia rozsianego albo zaostrzenia zapalenia jelita
• objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym półpaśca, reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, gruźlicy i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Może pogłębiać limfopenię i neutropenię. Oba leki mogą też podwyższać aktywność aminotransferaz, co utrudnia ocenę przyczyny uszkodzenia wątroby. Skuteczność i bezpieczeństwo takiego leczenia skojarzonego nie zostały zbadane.

Mechanizm

Inhibitory kinaz janusowych hamują przekazywanie sygnału wielu cytokin, w tym cytokin potrzebnych do aktywacji i przeżycia limfocytów oraz komórek NK. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i obniżają ich liczbę we krwi. Oba mechanizmy osłabiają odpowiedź immunologiczną, a ich skutki się sumują. Nie występuje istotna interakcja farmakokinetyczna, ponieważ inhibitory kinaz janusowych nie hamują ani nie indukują szlaków metabolizmu siponimodu i etrasymodu, a modulatory receptora S1P nie zmieniają eliminacji inhibitorów kinaz janusowych. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Deukrawacytynib, który wybiórczo hamuje TYK2, i ritlecytynib, który hamuje JAK3 i kinazy z rodziny TEC, również działają immunosupresyjnie i nie stanowią wyjątku.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza bezwzględna liczba limfocytów i neutrofilów, przed zmianą leczenia i regularnie w jego trakcie
• objawy zakażeń, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• nowe lub nasilające się objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• status serologiczny HBV i badanie w kierunku gruźlicy przed rozpoczęciem leczenia

Skutek kliniczny

Możliwa objawowa bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, pauzy zatokowe, a u osób z chorobą układu przewodzącego także poszerzenie QRS i zaburzenia rytmu komorowego. Mogą wystąpić zawroty głowy, omdlenie, duszność, ból w klatce piersiowej i hipotonia. Ryzyko jest największe w pierwszych dniach leczenia modulatorem S1P i po wznowieniu leczenia po przerwie.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P) pobudzają receptory S1P1 na komórkach mięśnia przedsionków. Aktywują w ten sposób kanały potasowe zależne od białka G (GIRK) i przejściowo zwalniają rytm zatokowy oraz przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Najsilniej dzieje się to w pierwszych godzinach po rozpoczęciu leczenia albo po jego wznowieniu. Leki przeciwarytmiczne klasy IC blokują szybki prąd sodowy i zwalniają przewodzenie w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym, układzie Hisa-Purkinjego i komorach, co poszerza QRS i wydłuża PR. Propafenon dodatkowo działa beta-adrenolitycznie i może zwalniać czynność serca. Oba efekty sumują się i zwiększają ryzyko bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego i zaburzeń przewodzenia śródkomorowego. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Brak istotnej interakcji farmakokinetycznej, bo propafenon i flekainid nie hamują w istotnym stopniu CYP2C9, który odpowiada głównie za metabolizm siponimodu i etrasymodu.

Monitorować

• EKG przed włączeniem modulatora S1P – częstość rytmu, odstęp PR, szerokość QRS, odstęp QTc
• tętno i ciśnienie tętnicze regularnie w czasie obserwacji po pierwszej dawce lub po wznowieniu modulatora S1P
• EKG na koniec okresu obserwacji po pierwszej dawce oraz po zakończeniu zwiększania dawki
• EKG po włączeniu lub zwiększeniu dawki propafenonu albo flekainidu
• objawy bradykardii i bloku – zawroty głowy, omdlenia, duszność, męczliwość, ból w klatce piersiowej
• stężenie potasu i magnezu we krwi

Skutek kliniczny

Połączenie może nasilić bradykardię i spowodować objawowe zwolnienie akcji serca z zawrotami głowy, osłabieniem lub omdleniem. Może też wywołać blok przedsionkowo-komorowy, zwłaszcza w pierwszych godzinach i dniach rozpoczynania modulatora receptora S1P albo przy jego ponownym włączaniu po przerwie. Ryzyko jest większe u osób z wyjściowo wolnym rytmem serca, zaburzeniami przewodzenia, chorobą niedokrwienną lub niewydolnością serca oraz u osób starszych. Po zakończeniu fazy rozpoczynania leczenia modulatorem działanie zwalniające rytm słabnie, a ryzyko interakcji maleje.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu pobudzają receptory S1P1 w komórkach węzła zatokowego i układu przewodzącego serca. Dzieje się to przez kanały potasowe GIRK. W pierwszych dniach leczenia, zanim receptory ulegną internalizacji, zwalniają czynność serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Tymolol i karteolol w kroplach do oczu wchłaniają się do krążenia przez błonę śluzową nosa po spłynięciu kanalikiem nosowo-łzowym. Omijają wtedy efekt pierwszego przejścia i blokują receptory beta-1 w sercu. Oba mechanizmy sumują się, dając działanie ujemnie chronotropowe i dromotropowe. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy po obu stronach. Siponimod i etrasymod działają na ten sam receptor sercowy, a oba beta-blokery przeciwjaskrowe działają ogólnoustrojowo po podaniu do oka. Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna karteololu nie znosi ryzyka.

Monitorować

• tętno spoczynkowe przed rozpoczęciem modulatora receptora S1P i w pierwszych dniach leczenia
• EKG przed włączeniem modulatora (odstęp PQ, bloki przewodzenia, rytm)
• ciśnienie tętnicze w okresie rozpoczynania leczenia
• objawy bradykardii: zawroty głowy, osłabienie, omdlenie, duszność, ból w klatce piersiowej
• przerwy w przyjmowaniu modulatora wymagające ponownego rozpoczynania leczenia

Skutek kliniczny

Połączenie pogłębia limfopenię i neutropenię oraz zwiększa ryzyko ciężkich, także oportunistycznych zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, w tym reaktywacji wirusa ospy i półpaśca. Teoretycznie rośnie też ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Po odstawieniu modulatora receptora S1P liczba limfocytów wraca do normy dopiero po pewnym czasie, więc ryzyko utrzymuje się także wtedy, gdy leki nie są podawane w tym samym dniu.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy po obu stronach. Topotekan i irynotekan działają cytotoksycznie na szybko dzielące się komórki szpiku i wywołują neutropenię, limfopenię, niedokrwistość i małopłytkowość. Siponimod i etrasymod zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejszają ich liczbę we krwi obwodowej. Oba działania sumują się i pogłębiają upośledzenie odporności. Istotnej interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, bo leki z grupy topoizomerazy I nie hamują ani nie indukują enzymów, które metabolizują siponimod i etrasymod. Etrasymod ma ten sam mechanizm obniżania liczby limfocytów co siponimod, więc brak opisanych par z jego udziałem wynika z braku danych, a nie z innego zachowania leku.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów oraz neutrofili
• objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, zmiany skórne typu półpaśca
• nowe objawy neurologiczne mogące sugerować leukoencefalopatię
• liczba płytek krwi i objawy krwawienia

Skutek kliniczny

Spadek stężenia siponimodu lub etrasymodu może osłabić działanie immunomodulujące i zwiększyć ryzyko rzutu lub progresji stwardnienia rozsianego albo zaostrzenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Po odstawieniu leku indukującego stężenie modulatora S1P stopniowo rośnie w ciągu kilku tygodni, co może nasilić jego działania niepożądane, takie jak limfopenia, bradykardia czy zaburzenia czynności wątroby.

Mechanizm

Karbamazepina, eslikarbazepina i okskarbazepina indukują enzymy cytochromu P450, przede wszystkim CYP3A4, a karbamazepina także CYP2C9 i CYP2C8. Siponimod jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4, a etrasymod przez CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4. Indukcja tych szlaków przyspiesza eliminację modulatora receptora S1P i obniża jego stężenie we krwi. Najsilniej działa karbamazepina, która indukuje kilka szlaków jednocześnie. Eslikarbazepina i okskarbazepina są umiarkowanymi induktorami CYP3A4, a siła indukcji okskarbazepiny rośnie z dawką. Interakcja dotyczy obu leków grupy B, bo żaden z nich nie ma drogi eliminacji niezależnej od indukowanych enzymów.

Monitorować

• kontrola aktywności choroby podstawowej (rzuty i progresja stwardnienia rozsianego, objawy wrzodziejącego zapalenia jelita grubego)
• bezwzględna liczba limfocytów we krwi
• częstość akcji serca i objawy bradykardii po odstawieniu leku indukującego
• aktywność aminotransferaz
• genotyp CYP2C9 przed decyzją o połączeniu z siponimodem

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym reaktywacji wirusa ospy wietrznej i półpaśca, zakażeń kryptokokowych i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Może też pogłębić limfopenię. Oba rodzaje leków zwiększają ryzyko nowotworów skóry, więc to ryzyko także może się sumować. Efekt immunosupresyjny modulatora S1P utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po jego odstawieniu, a efekt inhibitora kalcyneuryny trwa do jego eliminacji. Dlatego ryzyko dotyczy także okresu zmiany leczenia.

Mechanizm

Główny mechanizm jest farmakodynamiczny i wspólny dla całej klasy. Inhibitory kalcyneuryny hamują aktywację i proliferację limfocytów T. Modulatory receptora S1P zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejszają ich liczbę we krwi obwodowej. Oba mechanizmy sumują się i pogłębiają immunosupresję. Dochodzi do tego niewielka składowa farmakokinetyczna. Cyklosporyna umiarkowanie hamuje CYP3A4, który odpowiada za część metabolizmu siponimodu i etrasymodu. Głównym szlakiem obu modulatorów jest jednak CYP2C9, więc sam ten efekt ma prawdopodobnie małe znaczenie. Rośnie ono, gdy pacjent przyjmuje dodatkowo inhibitor CYP2C9 albo lek hamujący oba enzymy jednocześnie, na przykład flukonazol. Takrolimus i woklosporyna praktycznie nie hamują CYP3A4. U nich interakcja ma charakter wyłącznie addycyjny.

Monitorować

• morfologia z rozmazem i bezwzględna liczba limfocytów
• objawy zakażeń, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• nowe objawy neurologiczne (podejrzenie PML)
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• badanie skóry w kierunku nowotworów
• stężenie cyklosporyny lub takrolimusu we krwi zgodnie z rutyną
• badanie okulistyczne w kierunku obrzęku plamki przy modulatorze S1P

Skutek kliniczny

Większe ryzyko objawowej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego, wydłużenia QT i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy włączaniu modulatora receptora S1P w trakcie terapii makrolidem. U pacjentów leczonych siponimodem lub etrasymodem, którzy otrzymują klarytromycynę, wyższe stężenie modulatora może dodatkowo nasilić działania niepożądane, w tym limfopenię.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu przejściowo zwalniają czynność serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe, najsilniej w okresie rozpoczynania leczenia lub po jego wznowieniu. Makrolidy wydłużają odstęp QT. Działania te sumują się i zwiększają ryzyko bradyarytmii oraz komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. U części par dochodzi składowa farmakokinetyczna. Klarytromycyna silnie hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na siponimod, a w mniejszym stopniu na etrasymod. Roksytromycyna hamuje CYP3A4 słabiej. Azytromycyna i spiramycyna praktycznie nie hamują CYP3A4, więc w ich przypadku interakcja ma charakter wyłącznie farmakodynamiczny.

Monitorować

• EKG z oceną QTc, odstępu PR i częstości rytmu przed dołączeniem makrolidu i w trakcie leczenia
• tętno i ciśnienie tętnicze, zwłaszcza w pierwszych dniach terapii modulatorem
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy bradykardii i zaburzeń rytmu (zawroty głowy, omdlenia, kołatanie serca)
• morfologia z liczbą limfocytów przy dłuższym łączeniu siponimodu z klarytromycyną

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń (bakteryjnych, wirusowych, w tym reaktywacji wirusa ospy wietrznej i półpaśca, oraz grzybiczych, np. kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych), pogłębienie limfopenii i neutropenii oraz możliwe nasilenie toksyczności płucnej.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i obniżają ich liczbę we krwi obwodowej. Cytotoksyczne antybiotyki przeciwnowotworowe uszkadzają dzielące się komórki, w tym komórki szpiku, i osłabiają odporność komórkową. Oba efekty sumują się i pogłębiają immunosupresję. Dodatkowo bleomycyna i mitomycyna mogą uszkadzać płuca, a modulatory S1P mogą obniżać parametry czynności płuc, co teoretycznie zwiększa ryzyko powikłań płucnych. Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego, bo mitomycyna i bleomycyna nie hamują ani nie indukują enzymów metabolizujących siponimod i etrasymod. Jest to efekt wspólny dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (bezwzględna liczba limfocytów i neutrofilów) przed każdym cyklem chemioterapii
• objawy zakażenia, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• objawy neurologiczne sugerujące kryptokokowe zapalenie opon lub PML
• czynność płuc (spirometria, DLCO) i objawy ze strony układu oddechowego przy bleomycynie i mitomycynie

Skutek kliniczny

Rozpoczęcie leczenia modulatorem receptora S1P u pacjenta przyjmującego nieselektywny beta-bloker grozi nasiloną bradykardią objawową i blokiem przedsionkowo-komorowym. Mogą wystąpić zawroty głowy, omdlenia i niedociśnienie. Przy sotalolu dochodzi ryzyko wydłużenia QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu. Najwięcej powikłań przypada na pierwsze godziny po pierwszej dawce i na okres zwiększania dawki. Gdy dawka modulatora jest już stała, dołączenie beta-blokera wiąże się z mniejszym, ale nadal addycyjnym ryzykiem zwolnienia rytmu.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu pobudzają receptory S1P1 na komórkach mięśnia przedsionków. To przejściowo aktywuje kanały potasowe GIRK i zwalnia rytm zatokowy oraz przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Efekt jest najsilniejszy po pierwszych dawkach i w okresie zwiększania dawki. Nieselektywne beta-blokery blokują receptory beta1 w sercu, więc również zwalniają czynność serca i przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym. Oba działania się sumują. Sotalol dodatkowo blokuje kanały potasowe i wydłuża odstęp QT. Bradykardia nasila ten efekt, dlatego przy sotalolu rośnie ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointes. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup. Siponimod i etrasymod wywołują ten sam efekt chronotropowy w pierwszych dniach leczenia, a propranolol i sotalol zwalniają czynność serca w podobny sposób.

Monitorować

• tętno spoczynkowe i ciśnienie tętnicze przed pierwszą dawką modulatora i w godzinach po niej
• EKG przed rozpoczęciem leczenia modulatorem (rytm, przewodzenie przedsionkowo-komorowe, QTc)
• QTc i stężenie potasu oraz magnezu u pacjentów przyjmujących sotalol
• objawy bradykardii: zawroty głowy, omdlenia, duszność, ból w klatce piersiowej, nietypowe zmęczenie
• tętno po każdym wznowieniu leczenia modulatorem po przerwie

Skutek kliniczny

Połączenie może nasilić bradykardię i zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego, łącznie z blokiem AV drugiego stopnia, objawowym spadkiem ciśnienia, zawrotami głowy i omdleniem. Ryzyko jest największe w dniu włączenia modulatora S1P, w okresie zwiększania dawki i po ponownym włączeniu po przerwie. U pacjentów leczonych przewlekle modulatorem efekt na tętno słabnie, ale nie znika całkowicie.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu pobudzają receptory S1P1 w komórkach przedsionków serca. Aktywują przez to kanały potasowe zależne od białek G, które są tymi samymi kanałami, przez które działa acetylocholina uwalniana z nerwu błędnego. Skutkiem jest zwolnienie rytmu zatokowego i spowolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego, najsilniejsze w pierwszych godzinach i dniach leczenia. Leki antycholinoesterazowe hamują rozkład acetylocholiny i nasilają napięcie przywspółczulne w węźle zatokowym i przedsionkowo-komorowym. Oba efekty sumują się w tym samym punkcie końcowym. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup. Brak części par w bazach interakcji wynika z braku danych, a nie z odmiennej farmakologii distygminy czy etrasymodu.

Monitorować

• EKG przed włączeniem modulatora S1P z oceną częstości rytmu, odstępu PR i QTc
• tętno i ciśnienie tętnicze co godzinę przez co najmniej 6 godzin po pierwszej dawce modulatora S1P i w dniach zwiększania dawki
• EKG po zakończeniu obserwacji pierwszej dawki, z przedłużeniem obserwacji przy bradykardii lub bloku AV
• objawy bradykardii: zawroty głowy, osłabienie, duszność, omdlenie
• tętno po ponownym włączeniu modulatora po przerwie i po zwiększeniu dawki leku antycholinoesterazowego

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko istotnej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego i wydłużenia QT z groźnymi komorowymi zaburzeniami rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko jest największe w okresie rozpoczynania lub wznawiania leczenia modulatorem receptora S1P. Rośnie także u pacjentów z chorobą serca, zaburzeniami elektrolitowymi lub przyjmujących inne leki zwalniające rytm albo wydłużające QT. Oba leki działają też na narząd wzroku. Modulatory S1P mogą wywołać obrzęk plamki, a aminochinoliny retinopatię, co utrudnia ocenę zmian w siatkówce.

Mechanizm

Aminochinoliny wydłużają odstęp QT przez blokowanie kanałów potasowych hERG. Przy długotrwałym stosowaniu mogą też uszkadzać mięsień sercowy i zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu pobudzają receptory S1P1 w komórkach węzła zatokowego i przedsionków. Wywołuje to zwolnienie rytmu serca i opóźnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego, najsilniejsze po pierwszych dawkach. Bradykardia sama w sobie sprzyja wystąpieniu częstoskurczu typu torsade de pointes przy wydłużonym QT. Oba działania sumują się, a interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy. Nie ma istotnego wpływu farmakokinetycznego między lekami obu grup.

Monitorować

• EKG przed włączeniem modulatora S1P i po pierwszej dawce (QTc, PR, częstość rytmu)
• tętno i ciśnienie tętnicze w okresie rozpoczynania lub wznawiania leczenia modulatorem S1P
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy bradykardii i zaburzeń rytmu (zawroty głowy, omdlenia, kołatanie serca)
• badanie okulistyczne z oceną plamki i siatkówki (OCT)

Skutek kliniczny

Grozi głęboka bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, zatrzymanie zatokowe, nadmierne wydłużenie QT oraz komorowe zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, które mogą prowadzić do omdlenia lub nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe w pierwszych dniach leczenia modulatorem S1P, a przy siponimodzie w okresie zwiększania dawki. Wraca ono po przerwie w leczeniu, która wymaga ponownego rozpoczęcia od dawki początkowej.

Mechanizm

Modulatory receptora S1P przy rozpoczynaniu leczenia przejściowo zwalniają czynność serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe, ponieważ pobudzają receptory S1P w komórkach mięśnia przedsionków. Amiodaron i dronedaron również zwalniają rytm zatokowy, hamują przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym i wydłużają odstęp QT. Działania te sumują się, a bradykardia dodatkowo sprzyja wydłużeniu QT i częstoskurczowi typu torsade de pointes. Składowa farmakokinetyczna jest możliwa, ale drugorzędna. Siponimod i etrasymod są metabolizowane głównie przez CYP2C9 i CYP3A4. Amiodaron hamuje oba te enzymy, a dronedaron hamuje CYP3A4, co może zwiększać ekspozycję na modulator S1P. Mechanizm farmakodynamiczny jest wspólny dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• EKG przed pierwszą dawką modulatora S1P z oceną częstości rytmu, odstępu PR i QTc
• monitorowanie EKG, tętna i ciśnienia tętniczego przez kilka godzin po pierwszej dawce, a przy siponimodzie także w okresie zwiększania dawki
• przedłużona obserwacja do następnego dnia przy objawowej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowym lub nadmiernym wydłużeniu QTc
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• kontrolne EKG po dołączeniu amiodaronu lub dronedaronu do trwającego leczenia modulatorem S1P

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń oraz powikłań sercowych, w tym objawowej bradykardii lub bloku przedsionkowo-komorowego przy włączaniu modulatora S1P u pacjenta z osłabioną przez leczenie anty-HER2 czynnością lewej komory. Niewydolność serca wywołana leczeniem anty-HER2 jest przy tym stanem, w którym modulatorów S1P nie należy włączać. Przy koniugatach trastuzumabu dochodzi ryzyko nakładania się neutropenii lub małopłytkowości na limfopenię.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy, bo przeciwciała anty-HER2 nie są metabolizowane przez cytochrom P450 i nie wpływają na stężenie modulatorów receptora S1P, a modulatory nie zmieniają farmakokinetyki przeciwciał. Sumują się dwa rodzaje działań niepożądanych. Pierwszy to wpływ na serce: przeciwciała anty-HER2 mogą obniżać frakcję wyrzutową lewej komory i wywoływać niewydolność serca, a modulatory receptora S1P spowalniają rytm serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe, zwłaszcza na początku leczenia. Drugi to osłabienie odporności: modulatory S1P zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i powodują limfopenię, a koniugaty trastuzumabu z cytostatykiem (trastuzumab koniugat, trastuzumab derukstekan) dodatkowo uszkadzają szpik, a leczenie anty-HER2 zwykle prowadzi się razem z chemioterapią. Działanie przeciwciał utrzymuje się wiele miesięcy po ostatnim podaniu, a limfopenia po modulatorach S1P ustępuje dopiero kilka tygodni po ich odstawieniu, więc ryzyko dotyczy także okresu po zakończeniu jednego z leków.

Monitorować

• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia
• EKG i tętno przy włączaniu modulatora S1P
• morfologia z rozmazem – limfocyty, neutrofile, płytki krwi
• objawy zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych i półpaśca
• objawy niewydolności serca – duszność, obrzęki, przyrost masy ciała
• czynność wątroby (dotyczy zwłaszcza trastuzumabu koniugatu i modulatorów S1P)

Skutek kliniczny

Możliwe jest osłabienie skuteczności przeciwnowotworowej inhibitora PD-1 lub PD-L1. Możliwe jest też zaostrzenie stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz nakładanie się zapalenia jelit wywołanego immunoterapią na chorobę podstawową. Rośnie ryzyko uszkodzenia wątroby, bradykardii i zaburzeń przewodzenia oraz ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych. Odstawienie modulatora S1P w celu rozpoczęcia immunoterapii może wywołać nasilony nawrót stwardnienia rozsianego.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Wynika z przeciwstawnego działania na układ odpornościowy, a nie z metabolizmu. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (siponimod, etrasymod) zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejszają ich liczbę we krwi. Ogranicza to napływ limfocytów T do guza, a od tego napływu zależy działanie inhibitorów PD-1 i PD-L1. Inhibitory punktów kontrolnych pobudzają odpowiedź immunologiczną. Mogą przez to wywołać zaostrzenie choroby autoimmunologicznej leczonej modulatorem, czyli stwardnienia rozsianego albo wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Dochodzi do tego addycja części działań niepożądanych. Obie grupy mogą uszkadzać wątrobę. Inhibitory punktów kontrolnych mogą wywołać zapalenie mięśnia sercowego i zaburzenia przewodzenia, a modulatory S1P zwalniają rytm serca. Ryzyko zakażeń rośnie przy limfopenii, a leczenie immunozależnych działań niepożądanych kortykosteroidami dodatkowo je zwiększa.

Monitorować

• morfologia z rozmazem, w tym bezwzględna liczba limfocytów
• aminotransferazy i bilirubina
• tętno i EKG, a przy objawach troponina
• objawy zakażeń, w tym oportunistycznych
• objawy rzutu stwardnienia rozsianego lub zaostrzenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego
• biegunka i ból brzucha jako możliwe immunozależne zapalenie jelit
• ocena odpowiedzi guza na immunoterapię
• badanie okulistyczne przy zaburzeniach widzenia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym zakażeń wirusowych, grzybiczych i reaktywacji półpaśca, oraz ryzyko gorączki neutropenicznej. Zakażenia mogą przebiegać nietypowo i mniej objawowo z powodu limfopenii.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejszają ich liczbę we krwi obwodowej. Alkaloidy barwinka hamują polimeryzację tubuliny i działają mielosupresyjnie, głównie przez neutropenię. Oba mechanizmy sumują się i osłabiają odporność komórkową oraz granulocytarną. Działanie modulatora S1P na limfocyty utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po jego odstawieniu, więc ryzyko obejmuje też okres tuż po przerwaniu leczenia. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana, ponieważ alkaloidy barwinka nie hamują w klinicznie ważnym stopniu enzymów metabolizujących siponimod i etrasymod. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba limfocytów i neutrofili
• temperatura ciała i objawy zakażenia
• objawy zakażeń oportunistycznych, w tym półpaśca i zakażeń grzybiczych
• powrót liczby limfocytów przed rozpoczęciem chemioterapii i przed wznowieniem modulatora S1P

Skutek kliniczny

Stężenie siponimodu lub etrasymodu może spaść na tyle, że lek przestanie skutecznie kontrolować chorobę. U chorych na stwardnienie rozsiane grozi to rzutem lub szybszą progresją niesprawności, a u chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego zaostrzeniem choroby. Po odstawieniu barbituranu indukcja ustępuje stopniowo przez kilka tygodni i ekspozycja na modulator rośnie, co może nasilić jego działania niepożądane, takie jak bradykardia, limfopenia czy wzrost aktywności enzymów wątrobowych.

Mechanizm

Barbiturany są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C8. Prymidon działa tak samo, bo w organizmie przekształca się w fenobarbital, a sam także indukuje enzymy. Siponimod jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Etrasymod jest metabolizowany przez kilka izoenzymów, w tym CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4. Jednoczesna indukcja kilku z tych szlaków przyspiesza eliminację modulatora i obniża jego stężenie we krwi. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• skuteczność leczenia choroby podstawowej (rzuty, progresja niesprawności, aktywność w MRI w SM, objawy zaostrzenia we WZJG)
• morfologia z liczbą limfocytów, zwłaszcza po odstawieniu barbituranu
• tętno i EKG po odstawieniu barbituranu, szczególnie u chorych z chorobami serca
• aktywność aminotransferaz po odstawieniu barbituranu
• kontrola napadów przy zamianie barbituranu na inny lek przeciwpadaczkowy

Skutek kliniczny

Najważniejsze ryzyko to nasilona bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy oraz wydłużenie QT z możliwością torsade de pointes, zwłaszcza w okresie rozpoczynania lub wznawiania modulatora S1P. U części chorych mogą wystąpić zawroty głowy, omdlenia i niedociśnienie, nasilone przez działanie alfa-adrenolityczne fenotiazyn. W dłuższym stosowaniu możliwe jest addytywne obniżenie liczby leukocytów i większe ryzyko zakażeń.

Mechanizm

Fenotiazyny alifatyczne blokują kanały potasowe hERG w mięśniu sercowym i wydłużają odstęp QT. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu w pierwszych dniach leczenia pobudzają receptory S1P1 w komórkach węzła zatokowego i przedsionków, co zwalnia rytm serca i może opóźniać przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Bradykardia sama w sobie sprzyja dalszemu wydłużeniu QT i wyzwalaniu częstoskurczu typu torsade de pointes, dlatego oba działania się sumują. Dodatkowo fenotiazyny mogą rzadko powodować leukopenię i agranulocytozę, a modulatory S1P zmniejszają liczbę krążących limfocytów, co może zwiększać podatność na zakażenia. Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego, bo fenotiazyny nie hamują istotnie enzymów odpowiedzialnych za metabolizm siponimodu i etrasymodu. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem modulatora S1P i po pierwszej dawce
• tętno i ciśnienie tętnicze w pierwszych godzinach po dawkach początkowych
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba limfocytów i neutrofili
• objawy zakażeń

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to ciężkie lub nawracające zakażenia, w tym półpasiec, zakażenia oportunistyczne i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, opisywana dla obu grup leków. Możliwe jest nasilenie cytopenii i przedłużona limfopenia. Rośnie ryzyko raka podstawnokomórkowego i innych nowotworów skóry, związanych z obiema grupami. Oba typy leków mogą też podnosić aktywność aminotransferaz, więc uszkodzenie wątroby może się sumować.

Mechanizm

Inhibitory kinaz janusowych hamują sygnalizację cytokin zależną od szlaku JAK-STAT. Powodują mielosupresję i osłabienie odporności komórkowej. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i powodują głęboką limfopenię obwodową. Połączenie sumuje działanie immunosupresyjne obu grup. Rośnie ryzyko zakażeń oportunistycznych, reaktywacji wirusów i nowotworów skóry. Mechanizm farmakodynamiczny jest wspólny dla wszystkich leków obu grup. Brak danych dla par z etrasymodem nie wynika z odrębnej farmakologii, tylko z braku opracowania tych par. Przy fedratynibie dochodzi dodatkowy składnik farmakokinetyczny. Fedratynib hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie siponimodu oraz etrasymodu, które są częściowo metabolizowane przez ten enzym. Znaczenie tego składnika rośnie u osób ze zmniejszoną aktywnością CYP2C9.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów
• objawy zakażeń, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• kontrola dermatologiczna zmian skórnych

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest zwiększone ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, reaktywacji wirusów z grupy opryszczki i półpaśca oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Zakażenia mogą mieć cięższy przebieg i być trudniejsze do rozpoznania. Możliwe jest też nakładanie się działań niepożądanych obu grup, takich jak pogorszenie czynności płuc, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zaburzenia hematologiczne.

Mechanizm

Przeciwnowotworowe inhibitory mTOR i modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu sumują swoje działanie immunosupresyjne. Inhibitory mTOR hamują aktywację i proliferację limfocytów T i B oraz osłabiają odpowiedź komórkową. Modulatory receptora S1P zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejszają ich liczbę we krwi obwodowej. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup, czyli ewerolimusu i temsyrolimusu oraz siponimodu i etrasymodu. Klinicznie istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana, bo żaden z tych leków nie jest silnym inhibitorem ani induktorem enzymów metabolizujących leki drugiej grupy. Brak danych dla par z etrasymodem wynika z braku badań, a nie z innej farmakologii, bo etrasymod wywołuje taką samą limfopenię jak siponimod.

Monitorować

• bezwzględna liczba limfocytów i morfologia z rozmazem
• objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, zmiany skórne o charakterze półpaśca
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• objawy ze strony układu oddechowego, w tym duszność i kaszel

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko istotnej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, z omdleniem, a rzadko nagłym zgonem sercowym. Ryzyko jest największe w pierwszych dniach po włączeniu modulatora receptora S1P lub po jego wznowieniu po przerwie, a także u osób z hipokaliemią, hipomagnezemią, chorobą serca albo wyjściowo wydłużonym QT.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu przy rozpoczynaniu leczenia przejściowo zwalniają czynność serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Tamoksyfen i toremifen wydłużają odstęp QT, a toremifen robi to wyraźniej i zależnie od dawki. Bradykardia i blok przewodzenia są niezależnymi czynnikami ryzyka częstoskurczu typu torsade de pointes u osoby z wydłużonym QT, dlatego oba efekty sumują się. Nie jest to interakcja farmakokinetyczna o znaczeniu klinicznym, a fulwestrant i elacestrant nie mają istotnego wpływu na QT, więc interakcja nie jest wspólna dla całej grupy antyestrogenów. Po stronie modulatorów receptora S1P dotyczy zarówno siponimodu, jak i etrasymodu.

Monitorować

• EKG przed włączeniem modulatora receptora S1P (QTc, przewodzenie przedsionkowo-komorowe, częstość rytmu)
• tętno i ciśnienie tętnicze po pierwszej dawce i w okresie stopniowania dawki
• EKG po zakończeniu obserwacji pierwszej dawki u osób z grupy ryzyka
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy bradykardii i arytmii (zawroty głowy, omdlenia, kołatanie serca)

Skutek kliniczny

Pogłębienie limfopenii i immunosupresji ze wzrostem ryzyka ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych. Dotyczy to między innymi reaktywacji CMV, zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, zakażeń herpeswirusami i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Przy siponimodzie łączonym z idelalizybem lub duwelisybem wyższe stężenie siponimodu może nasilać jego działania niepożądane, takie jak bradykardia, zaburzenia przewodzenia, wzrost aminotransferaz i obrzęk plamki. Możliwe jest też addytywne uszkodzenie wątroby.

Mechanizm

Wspólnym mechanizmem całej klasy jest sumowanie się działania immunosupresyjnego. Modulatory receptora S1P zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i wywołują limfopenię. Inhibitory PI3K delta i gamma (idelalizyb, duwelisyb) hamują przekazywanie sygnału w limfocytach B i T. Oba mechanizmy osłabiają odporność komórkową i zwiększają ryzyko ciężkich zakażeń, także oportunistycznych. Dla siponimodu dochodzi interakcja farmakokinetyczna. Siponimod jest metabolizowany głównie przez CYP2C9, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Idelalizyb (przez swój główny metabolit) silnie hamuje CYP3A4, a duwelisyb hamuje CYP3A4 umiarkowanie lub silnie. Oba mogą więc zwiększać ekspozycję na siponimod, co ma największe znaczenie u osób ze zmniejszoną aktywnością CYP2C9. Etrasymod jest metabolizowany kilkoma drogami (CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4), dlatego hamowanie samego CYP3A4 zmienia jego stężenie w niewielkim stopniu. U etrasymodu dominuje zatem składowa farmakodynamiczna. Dodatkowo siponimod, idelalizyb i duwelisyb mogą uszkadzać wątrobę, co sumuje ryzyko hepatotoksyczności.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza bezwzględna liczba limfocytów
• objawy zakażeń, w tym gorączka, kaszel i duszność
• obecność wiremii CMV u pacjentów seropozytywnych
• aminotransferazy i bilirubina
• częstość akcji serca i EKG przy siponimodzie łączonym z idelalizybem lub duwelisybem
• nowe objawy neurologiczne mogące wskazywać na PML
• zaburzenia widzenia mogące wskazywać na obrzęk plamki

Skutek kliniczny

Żywa szczepionka przeciw ospie wietrznej podana w trakcie leczenia modulatorem receptora S1P lub krótko po jego odstawieniu może wywołać zakażenie szczepionkowe, w tym postać uogólnioną z zajęciem skóry, płuc lub ośrodkowego układu nerwowego. Każda szczepionka podana w tym okresie może dać słabszą i krótszą ochronę. Szczepionki nieżywe nie powodują zakażenia, ale ich skuteczność może być mniejsza.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i powodują zależną od dawki limfopenię obwodową, która ustępuje dopiero kilka tygodni po odstawieniu leku. Osłabiona odpowiedź komórkowa sprzyja niekontrolowanemu namnażaniu się żywego, atenuowanego wirusa ospy wietrznej zawartego w szczepionce. Ten sam mechanizm zmniejsza wytwarzanie przeciwciał i odpowiedzi komórkowej po każdym szczepieniu, także szczepionką nieżywą. Siponimod i etrasymod działają w ten sam sposób, więc interakcja dotyczy obu leków z grupy b.

Monitorować

• status serologiczny przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca przed włączeniem modulatora receptora S1P
• liczba limfocytów przed szczepieniem żywą szczepionką po odstawieniu leku
• objawy zakażenia szczepionkowego (wysypka pęcherzykowa, gorączka, objawy neurologiczne, duszność) w ciągu kilku tygodni po przypadkowym podaniu żywej szczepionki
• w razie potrzeby miano przeciwciał po szczepieniu wykonanym w trakcie leczenia

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia siponimodu lub etrasymodu może nasilić ich działania niepożądane, takie jak bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, limfopenia, uszkodzenie wątroby i obrzęk plamki. Przy połączeniu z lapatynibem dochodzi ryzyko groźnych zaburzeń rytmu wynikające z nakładania się bradykardii i wydłużenia odstępu QT. Ryzyko jest największe w okresie wprowadzania modulatora S1P.

Mechanizm

Interakcja ma dwa niezależne składniki, a ich udział zależy od konkretnej pary. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4 i CYP2C8, a lapatynib słabiej hamuje CYP3A4 i CYP2C8. Siponimod jest rozkładany głównie przez CYP2C9 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4, a etrasymod przez CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4, więc zahamowanie tych szlaków zwiększa ekspozycję na modulator S1P. Szczególnie niekorzystne jest jednoczesne hamowanie dwóch szlaków etrasymodu przez tukatynib. Drugim składnikiem jest addycja działań na serce. Modulatory receptora S1P zwalniają rytm serca i mogą spowalniać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, zwłaszcza na początku leczenia, a lapatynib wydłuża odstęp QT. Bradykardia sprzyja wystąpieniu częstoskurczu typu torsade de pointes u chorych z wydłużonym QT. Neratynib nie ma żadnego z tych działań w istotnym stopniu.

Monitorować

• EKG z oceną częstości rytmu, przewodzenia przedsionkowo-komorowego i odstępu QTc przed włączeniem i w okresie wprowadzania modulatora S1P
• tętno i ciśnienie tętnicze, zwłaszcza w pierwszych dniach po rozpoczęciu modulatora S1P
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aminotransferazy i bilirubina
• morfologia z liczbą limfocytów
• objawy obrzęku plamki – badanie okulistyczne przy zaburzeniach widzenia

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to słabsza ochrona po szczepieniu. Możliwe jest też przedłużone wydalanie wirusa szczepionkowego lub objawowe zakażenie szczepem szczepionkowym, z biegunką i odwodnieniem. W praktyce oba leki rzadko trafiają do tej samej osoby. Szczepionkę podaje się wyłącznie niemowlętom, a siponimod i etrasymod stosuje się u dorosłych. Częstszy problem to kontakt domowy. Zaszczepione niemowlę wydala wirusa szczepionkowego z kałem, a rodzic lub opiekun leczony modulatorem receptora S1P może się nim zakazić.

Mechanizm

Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, atenuowane wirusy, które namnażają się w przewodzie pokarmowym. Do wytworzenia odporności potrzebuje sprawnej odpowiedzi limfocytów. Siponimod i etrasymod wiążą receptory sfingozyno-1-fosforanu na limfocytach i zatrzymują je w węzłach chłonnych. Powoduje to głęboką, odwracalną limfopenię obwodową. Skutek ten jest wspólny dla całej grupy modulatorów receptora S1P. Dlatego interakcja dotyczy w ten sam sposób wszystkich par leków obu grup. Limfopenia może osłabić odpowiedź poszczepienną i utrudnić kontrolę nad namnażaniem szczepionkowego szczepu wirusa. Liczba limfocytów wraca do normy dopiero po pewnym czasie od odstawienia modulatora. Okres ten jest dłuższy po siponimodzie niż po etrasymodzie.

Monitorować

• biegunka, wymioty i objawy odwodnienia u osoby leczonej modulatorem receptora S1P po kontakcie z niedawno zaszczepionym niemowlęciem
• gorączka i objawy zakażenia przewodu pokarmowego
• liczba limfocytów przed planowanym szczepieniem żywą szczepionką po odstawieniu modulatora

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego, wydłużenia QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu. Ryzyko jest największe w pierwszych dniach stosowania modulatora receptora S1P, przy zwiększaniu dawki osilodrostatu oraz przy hipokaliemii lub hipomagnezemii.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu przy rozpoczynaniu leczenia przejściowo zwalniają czynność serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe, a w części przypadków wydłużają odstęp QT. Osilodrostat zależnie od dawki wydłuża odstęp QT. Może też powodować hipokaliemię, gdy rośnie stężenie prekursorów o działaniu mineralokortykoidowym. Działania te sumują się i zwiększają podatność na komorowe zaburzenia rytmu, w tym torsade de pointes. Osilodrostat słabo hamuje CYP3A4, a siponimod i etrasymod są częściowo przez ten enzym metabolizowane. Wpływ farmakokinetyczny jest jednak mały i nie on decyduje o znaczeniu interakcji.

Monitorować

• EKG z oceną QTc i przewodzenia przedsionkowo-komorowego przed leczeniem i po włączeniu modulatora S1P
• EKG po każdym zwiększeniu dawki osilodrostatu
• tętno i ciśnienie tętnicze w pierwszych godzinach i dniach po włączeniu modulatora S1P
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy niewydolności kory nadnerczy (osłabienie, nudności, hipotonia)

Skutek kliniczny

Stężenie siponimodu i etrasymodu wyraźnie spada, co grozi utratą skuteczności leczenia, czyli nawrotem aktywności stwardnienia rozsianego przy siponimodzie albo zaostrzeniem wrzodziejącego zapalenia jelita grubego przy etrasymodzie. Po odstawieniu fenytoiny indukcja ustępuje stopniowo w ciągu kilku tygodni i ekspozycja na modulator S1P rośnie, co może nasilić jego działania niepożądane, takie jak bradykardia, limfopenia czy uszkodzenie wątroby.

Mechanizm

Fenytoina silnie indukuje CYP3A4 i umiarkowanie indukuje CYP2C9 oraz CYP2C8. Siponimod jest metabolizowany głównie przez CYP2C9, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Etrasymod jest metabolizowany przez kilka izoenzymów, w tym CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4. Fenytoina indukuje jednocześnie oba szlaki, które usuwają te leki, więc przyspiesza ich eliminację i obniża ich stężenie we krwi. Interakcja jest wspólna dla obu modulatorów receptora S1P z listy. Modulatory receptora S1P nie zmieniają istotnie metabolizmu fenytoiny.

Monitorować

• aktywność choroby podstawowej – rzuty i obraz rezonansu magnetycznego w stwardnieniu rozsianym, objawy kliniczne i endoskopowe we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego
• tętno i EKG w okresie odstawiania fenytoiny
• bezwzględna liczba limfocytów
• aktywność aminotransferaz
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leku przeciwpadaczkowego

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko istotnej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego, wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Może też nasilać spadki ciśnienia podczas znieczulenia. Ryzyko jest największe, gdy modulator S1P włączono lub wznowiono krótko przed zabiegiem, oraz u osób z bradykardią, zaburzeniami przewodzenia, wydłużonym QT, chorobą serca lub zaburzeniami elektrolitowymi.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu działają na receptory S1P1 w komórkach mięśnia przedsionków serca. Zwalniają przez to rytm serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe, najsilniej w pierwszych dniach leczenia lub po jego wznowieniu. Halogenowe anestetyki wziewne wydłużają odstęp QT, hamują czynność węzła zatokowego i przewodzenie w sercu oraz obniżają ciśnienie tętnicze. Te działania na serce sumują się. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup. Interakcji farmakokinetycznej o znaczeniu klinicznym się nie spodziewa się.

Monitorować

• EKG przed zabiegiem z oceną rytmu, odstępu PQ i QTc
• ciągłe monitorowanie EKG w czasie znieczulenia i we wczesnym okresie pooperacyjnym
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• inne stosowane leki zwalniające rytm serca lub wydłużające QT

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko istotnej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego, wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko jest największe w pierwszych dniach włączania modulatora receptora S1P, po wznowieniu go po przerwie oraz przy parenteralnym lub wysokodawkowym stosowaniu fenotiazyny. Objawami mogą być zawroty głowy, kołatanie serca, omdlenie, a w skrajnych przypadkach nagłe zatrzymanie krążenia.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu przejściowo zwalniają czynność serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe, najsilniej na początku leczenia i po przerwie w jego stosowaniu. Fenotiazynowe leki przeciwhistaminowe wydłużają odstęp QT poprzez blokowanie kanałów potasowych w kardiomiocytach. Bradykardia sama w sobie dodatkowo wydłuża QT i sprzyja wystąpieniu częstoskurczu typu torsade de pointes, więc oba efekty sumują się. Mechanizm jest farmakodynamiczny i wynika z właściwości obu grup, a nie z wpływu na metabolizm, dlatego dotyczy całej klasy – zarówno prometazyny i tietyloperazyny, jak i siponimodu oraz etrasymodu. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana.

Monitorować

• EKG z oceną QTc i częstości rytmu przed włączeniem modulatora receptora S1P oraz po pierwszych dawkach
• tętno i ciśnienie tętnicze w okresie włączania modulatora
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy bradykardii i zaburzeń rytmu – zawroty głowy, omdlenia, kołatanie serca
• inne przyjmowane leki zwalniające rytm serca lub wydłużające QT

Skutek kliniczny

Możliwe są bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes oraz znaczne niedociśnienie z zawrotami głowy lub omdleniem. Połączenie występuje w praktyce rzadko, bo modulatorów receptora S1P nie stosuje się w ciąży, ale może się zdarzyć przy nieplanowanej ciąży, porodzie lub krwotoku poporodowym u kobiety leczonej z powodu stwardnienia rozsianego albo wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i dotyczy serca. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (siponimod, etrasymod) zwalniają czynność serca i mogą spowalniać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, zwłaszcza na początku leczenia i po jego wznowieniu. Analogi oksytocyny (oksytocyna, karbetocyna) podane dożylnie mogą wywołać nagły spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia rytmu i wydłużenie odstępu QT. Nakładanie się tych działań zwiększa ryzyko groźnych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, oraz ciężkiej bradykardii lub niedociśnienia. Nie ma interakcji farmakokinetycznej. Mechanizm dotyczy wszystkich leków obu grup, a brak danych dla karbetocyny i etrasymodu wynika z braku badań, a nie z odmiennej farmakologii.

Monitorować

• ciągłe EKG z oceną odstępu QTc i przewodzenia przedsionkowo-komorowego
• częstość akcji serca
• ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy omdlenia, zawrotów głowy i duszności

Skutek kliniczny

Możliwa nasilona bradykardia zatokowa, blok przedsionkowo-komorowy, niedociśnienie, zawroty głowy i omdlenia, najczęściej w pierwszych godzinach po pierwszej dawce modulatora receptora S1P lub po wznowieniu leczenia po przerwie. U pacjentów przyjmujących siponimod wyższe stężenie leku może dodatkowo nasilać jego działania niepożądane, w tym limfopenię, obrzęk plamki i podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i wynika przede wszystkim z sumowania działania na serce. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu przy rozpoczynaniu leczenia przejściowo zwalniają czynność serca i opóźniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe przez pobudzenie receptorów S1P1 w komórkach mięśnia przedsionków. Diltiazem działa podobnie przez blokadę kanałów wapniowych typu L w węźle zatokowym i przedsionkowo-komorowym, więc oba leki nasilają bradykardię i zaburzenia przewodzenia. Dodatkowo diltiazem umiarkowanie hamuje CYP3A4, co może zwiększać stężenie siponimodu, metabolizowanego przez CYP2C9 i CYP3A4. Efekt ten jest wyraźniejszy u osób z obniżoną aktywnością CYP2C9 (genotypy *1/*3 i *2/*3), u których udział CYP3A4 w eliminacji siponimodu rośnie. Etrasymod jest metabolizowany przez CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4, więc samo hamowanie CYP3A4 przez diltiazem ma u niego mniejsze znaczenie farmakokinetyczne, ale składowa farmakodynamiczna pozostaje taka sama.

Monitorować

• EKG przed pierwszą dawką modulatora receptora S1P
• częstość rytmu serca i ciśnienie tętnicze co godzinę przez pierwsze godziny po pierwszej dawce
• EKG po zakończeniu obserwacji po pierwszej dawce
• objawy bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego przy zmianie dawki diltiazemu
• morfologia z rozmazem i aktywność enzymów wątrobowych u pacjentów przyjmujących siponimod
• genotyp CYP2C9 przed leczeniem siponimodem

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych, a także reaktywacji wirusów (np. VZV, CMV) oraz rzadkich zakażeń ośrodkowego układu nerwowego. Może się wydłużyć czas odbudowy liczby limfocytów i neutrofilów po chemioterapii lub kondycjonowaniu przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych. Działanie obu grup utrzymuje się po odstawieniu, dlatego ryzyko dotyczy także okresu zmiany leczenia z jednego leku na drugi.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i dotyczy wszystkich leków obu grup. Alkilosulfoniany (busulfan, treosulfan) uszkadzają DNA komórek szybko dzielących się i wywołują głęboką, często długotrwałą mielosupresję z neutropenią, limfopenią i małopłytkowością. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (siponimod, etrasymod) zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejszają ich liczbę we krwi obwodowej. Oba efekty sumują się i nasilają immunosupresję. Istotna interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ busulfan i treosulfan nie są metabolizowane przez cytochrom P450 w sposób, który wpływałby na metabolizm siponimodu lub etrasymodu. Brak par w części bazy dla treosulfanu i etrasymodu wynika z braku danych, a nie z innego działania, dlatego nie traktuje się ich jako wyjątków.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed włączeniem i regularnie w trakcie leczenia
• bezwzględna liczba limfocytów przed włączeniem modulatora receptora S1P po chemioterapii
• bezwzględna liczba neutrofilów i płytek krwi
• objawy zakażenia, w tym gorączka, półpasiec i objawy neurologiczne sugerujące zakażenie OUN
• status serologiczny VZV przed ponownym włączeniem modulatora receptora S1P

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym zakażeń wirusem półpaśca i opryszczki. Nasila też ryzyko głębokiej limfopenii i neutropenii. Rośnie ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby oraz zaburzeń widzenia związanych z obrzękiem plamki lub retinopatią. Połączenia nie badano klinicznie, a skutki wynikają z sumowania znanych działań niepożądanych obu grup.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i obniżają ich liczbę we krwi obwodowej. Interferony działają immunomodulująco i hamują szpik, co powoduje leukopenię, limfopenię i neutropenię. Połączenie sumuje osłabienie odporności i zwiększa ryzyko zakażeń, także oportunistycznych. Oba rodzaje leków mogą też uszkadzać wątrobę i podnosić aktywność aminotransferaz. Mogą również wywoływać zmiany w siatkówce. U modulatorów jest to obrzęk plamki, u interferonów, zwłaszcza alfa, retinopatia. Nie opisano istotnej interakcji farmakokinetycznej.

Monitorować

• morfologia z rozmazem, w tym bezwzględna liczba limfocytów i neutrofili
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• objawy zakażeń, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• badanie okulistyczne z oceną plamki i dna oka przy zaburzeniach widzenia oraz u pacjentów z cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko istotnej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego, dalszego wydłużenia odstępu QT oraz komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, które mogą objawiać się omdleniem lub prowadzić do nagłej śmierci sercowej. Ryzyko jest największe w okresie włączania lub wznawiania modulatora S1P oraz przy wyższych dawkach zyprazydonu lub sertindolu.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (siponimod, etrasymod) pobudzają receptory S1P1 w komórkach węzła zatokowego i układu przewodzącego serca. Wywołuje to przemijające zwolnienie rytmu serca i opóźnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego, najsilniejsze w pierwszych godzinach po rozpoczęciu leczenia albo po jego wznowieniu. Siponimod dodatkowo nieznacznie wydłuża odstęp QT. Zyprazydon i sertindol blokują kanały potasowe hERG i wyraźnie, zależnie od dawki, wydłużają odstęp QT. Bradykardia i spowolnione przewodzenie zwiększają ryzyko arytmii typu torsade de pointes przy wydłużonym QT, a działanie obu leków się sumuje. Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego, bo leki te nie wpływają istotnie na metabolizm siebie nawzajem.

Monitorować

• EKG z oceną QTc, częstości rytmu i odstępu PR przed włączeniem oraz po rozpoczęciu terapii skojarzonej
• częstość rytmu serca i ciśnienie tętnicze co godzinę przez co najmniej kilka godzin po pierwszej dawce modulatora S1P i po jego wznowieniu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia
• objawy bradykardii i arytmii: zawroty głowy, kołatanie serca, omdlenia, duszność

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie podatności na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne i reaktywację wirusa ospy wietrznej i półpaśca. Możliwe jest też osłabienie odpowiedzi na szczepienia. Przy abrocytynibie ryzyko poważnych zakażeń i nasilonej limfopenii jest istotne klinicznie. Przy lekach biologicznych blokujących IL-4, IL-13 lub IL-31 nie wykazano dotąd wyraźnego wzrostu częstości zakażeń, a ocena opiera się głównie na przesłankach teoretycznych.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (siponimod, etrasymod) zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i powodują zależną od dawki limfopenię obwodową. Leki ogólnoustrojowe stosowane w atopowym zapaleniu skóry modulują odpowiedź immunologiczną. Dupilumab, tralokinumab i lebrykizumab blokują szlak IL-4/IL-13, nemolizumab blokuje receptor IL-31, a abrocytynib hamuje kinazę JAK1. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na możliwym sumowaniu się wpływu na układ odpornościowy. Przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez cytochrom P450, a abrocytynib nie zmienia istotnie metabolizmu siponimodu ani etrasymodu, dlatego nie oczekuje się interakcji farmakokinetycznej. Leki biologiczne ukierunkowane na cytokiny typu 2 działają wybiórczo i nie są typowymi lekami immunosupresyjnymi, dlatego ryzyko przy ich stosowaniu jest głównie teoretyczne. Interakcja nie jest jednakowa dla całej klasy – wyraźnie silniejsza jest przy abrocytynibie, a praktycznie nie dotyczy leków miejscowych (pimekrolimus, delgocytynib). Oba modulatory S1P zachowują się w tym połączeniu podobnie.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza bezwzględna liczba limfocytów
• objawy zakażeń, w tym zakażeń dróg oddechowych i moczowych
• objawy półpaśca i innych zakażeń herpeswirusowych
• status szczepień i przeciwciała przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca przed włączeniem leczenia

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to nasilona bradykardia lub blok przedsionkowo-komorowy w okresie włączania modulatora u pacjenta z niewyrównaną hipokaliemią oraz nadciśnienie tętnicze i obrzęki przy dłuższym leczeniu. Mniej istotne jest addytywne zwiększenie podatności na zakażenia. Etrasymod nie ma osobnych danych dla tego połączenia, ale ma te same działania sercowo-naczyniowe co siponimod, dlatego dotyczy go to samo postępowanie.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu przejściowo zwalniają czynność serca i mogą spowolnić przewodzenie przedsionkowo-komorowe, zwłaszcza na początku leczenia. Przy dłuższym stosowaniu mogą też podnosić ciśnienie tętnicze. Mineralokortykosteroid zwiększa wydalanie potasu i zatrzymuje sód i wodę. Hipokaliemia zwiększa podatność serca na zaburzenia rytmu i przewodzenia, a zatrzymanie płynów sumuje się z działaniem modulatora podnoszącym ciśnienie. Dodatkowo oba leki osłabiają odporność, choć przy dawkach mineralokortykosteroidowych fludrokortyzonu działanie immunosupresyjne jest niewielkie. Nie stwierdza się istotnej interakcji farmakokinetycznej, bo fludrokortyzon nie hamuje ani nie indukuje w znaczący sposób enzymów metabolizujących siponimod i etrasymod.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przed włączeniem modulatora i okresowo w trakcie leczenia
• EKG przed pierwszą dawką modulatora oraz tętno w okresie jego włączania
• ciśnienie tętnicze, także w pozycji leżącej u pacjentów leczonych z powodu hipotonii ortostatycznej
• obrzęki i masa ciała
• objawy zakażenia oraz liczba limfocytów

Skutek kliniczny

Addytywna immunosupresja zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym zakażeń wirusami z grupy Herpes, kryptokokowych i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Może też zwiększać ryzyko nowotworów skóry i chorób limfoproliferacyjnych, ponieważ podwyższone ryzyko tych nowotworów opisano dla obu grup leków. Pogarsza się odpowiedź na szczepienia, a szczepionki żywe stają się niebezpieczne. Efekt modulatora receptora S1P utrzymuje się po jego odstawieniu, dopóki liczba limfocytów nie wróci do normy.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i ma charakter farmakodynamiczny. Inhibitory mTOR hamują aktywację i proliferację limfocytów T i B. Modulatory receptora S1P zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych, co obniża liczbę limfocytów we krwi obwodowej. Oba mechanizmy sumują się i dają głębszą supresję odporności komórkowej i humoralnej. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana. Syrolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P, ale nie hamuje ani nie indukuje enzymów w stopniu istotnym klinicznie. Siponimod i etrasymod są metabolizowane głównie przez CYP2C9 oraz inne izoenzymy CYP i nie zmieniają ekspozycji na syrolimus. Brak oceny pary syrolimus z etrasymodem wynika z braku danych, a nie z odmiennej farmakologii. Etrasymod ma ten sam mechanizm limfopenii co siponimod, dlatego nie stanowi wyjątku.

Monitorować

• morfologia krwi z bezwzględną liczbą limfocytów przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• objawy zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych i półpaśca
• nowe objawy neurologiczne lub poznawcze sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• badanie skóry w kierunku zmian nowotworowych
• status szczepień i odporność na wirusa ospy wietrznej i półpaśca przed rozpoczęciem leczenia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko znacznej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego i nadmiernego wydłużenia odstępu QT. W skrajnym przypadku może dojść do częstoskurczu typu torsade de pointes, omdlenia lub nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe w pierwszych godzinach i dniach po włączeniu modulatora S1P lub po jego wznowieniu po przerwie. Rośnie też przy dużych dawkach metadonu, hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobach serca i stosowaniu innych leków wydłużających QT lub zwalniających rytm serca.

Mechanizm

Metadon i lewometadon blokują kanały potasowe hERG w sercu. Wydłużają przez to repolaryzację komór i odstęp QT, zależnie od dawki. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu przy pierwszych dawkach i w okresie zwiększania dawki pobudzają receptory S1P1 w komórkach przedsionków. Wywołuje to przemijającą bradykardię i spowolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Wolna czynność serca sama wydłuża odstęp QT i sprzyja częstoskurczowi typu torsade de pointes. Oba efekty nakładają się więc na siebie i zwiększają ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Nie towarzyszy jej istotna interakcja farmakokinetyczna. Metadon nie hamuje w istotnym stopniu enzymów rozkładających siponimod i etrasymod, a modulatory S1P nie zmieniają metabolizmu metadonu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc i przewodzenia przedsionkowo-komorowego przed włączeniem modulatora S1P
• tętno i ciśnienie tętnicze co godzinę przez pierwsze godziny po pierwszej dawce modulatora S1P oraz po wznowieniu leczenia po przerwie
• EKG po zakończeniu obserwacji pierwszej dawki i po każdym zwiększeniu dawki metadonu lub lewometadonu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy bradykardii i zaburzeń rytmu: zawroty głowy, omdlenia, kołatanie serca, duszność
• przegląd innych leków wydłużających QT lub zwalniających rytm serca

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego, wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, które mogą prowadzić do omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe w pierwszych dniach po włączeniu lub ponownym włączeniu modulatora S1P oraz przy dożylnym podaniu haloperydolu lub jego dużych dawkach.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu pobudzają receptory S1P1 w komórkach przedsionków serca. Na początku leczenia powoduje to przejściowe zwolnienie czynności serca i może opóźnić przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Haloperydol blokuje kanały potasowe hERG i wydłuża odstęp QT w zależności od dawki. Bradykardia i zaburzenia przewodzenia nasilają proarytmiczne działanie leków wydłużających QT. Dlatego ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointes rośnie, szczególnie w pierwszych dniach po włączeniu modulatora S1P. Mechanizm wynika z działania całej klasy na receptor S1P1, więc dotyczy zarówno siponimodu, jak i etrasymodu.

Monitorować

• EKG przed włączeniem modulatora S1P: QTc, częstość rytmu, odstęp PR
• EKG i częstość rytmu po pierwszej dawce oraz w okresie zwiększania dawki modulatora S1P
• EKG po zwiększeniu dawki haloperydolu lub zmianie drogi podania na dożylną
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ciśnienie tętnicze i objawy bradykardii (zawroty głowy, omdlenia)

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko zawrotów głowy, hipotonii ortostatycznej, omdleń i upadków, zwłaszcza w pierwszych dniach leczenia modulatorem receptora S1P lub po włączeniu albo zwiększeniu dawki alfa-adrenolityku. Przy alfuzosynie dochodzi możliwość zaburzeń rytmu związanych z wydłużeniem QT i bradykardią.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu przy rozpoczynaniu leczenia przejściowo zwalniają czynność serca i mogą opóźniać przewodzenie przedsionkowo-komorowe przez pobudzenie receptorów S1P1 w komórkach mięśnia przedsionków. Alfa-adrenolityki urologiczne blokują receptory alfa1 w naczyniach i mogą wywoływać hipotonię ortostatyczną, najsilniej po pierwszej dawce, po zwiększeniu dawki i u osób starszych. Zwolnienie rytmu serca osłabia odruchowe przyspieszenie tętna, które normalnie kompensuje spadek ciśnienia przy pionizacji. Efekty sumują się farmakodynamicznie. Istotnej interakcji farmakokinetycznej nie oczekuje się, bo alfa-adrenolityki nie hamują ani nie indukują enzymów metabolizujących siponimod i etrasymod. Alfuzosina dodatkowo może wydłużać odstęp QT.

Monitorować

• tętno w spoczynku
• ciśnienie tętnicze na leżąco i na stojąco
• EKG przed rozpoczęciem leczenia modulatorem S1P, przy alfuzosynie z oceną odstępu QT
• objawy hipotonii ortostatycznej i omdleń
• upadki u osób starszych

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko objawowej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego oraz omdleń, zwłaszcza w okresie rozpoczynania lub wznawiania leczenia modulatorem receptora S1P. Pasyreotyd może dodatkowo wydłużać odstęp QT, co przy towarzyszącej bradykardii zwiększa ryzyko groźnych zaburzeń rytmu.

Mechanizm

Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, prawdopodobnie przez działanie na węzeł zatokowy i hamowanie układu współczulnego. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu pobudzają receptory S1P1 w komórkach mięśnia przedsionków, co otwiera kanały potasowe i daje przejściowe zwolnienie rytmu serca oraz opóźnienie przewodzenia, najsilniej w pierwszych godzinach i dniach leczenia. Oba efekty sumują się. Nie jest znany istotny wpływ farmakokinetyczny analogów somatostatyny na metabolizm siponimodu ani etrasymodu. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo wynika z działania klasowego, a nie z cech pojedynczej substancji.

Monitorować

• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze przed pierwszą dawką i w ciągu kilku godzin po niej
• EKG przed włączeniem drugiego leku i po pierwszej dawce modulatora receptora S1P
• odstęp QT przy stosowaniu pasyreotydu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy bradykardii: zawroty głowy, osłabienie, omdlenia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej limfopenii i pancytopenii, a w konsekwencji ciężkich i oportunistycznych zakażeń – bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych, w tym reaktywacji wirusa ospy wietrznej i półpaśca oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Może się też wydłużyć odbudowa układu odpornościowego po chemioterapii lub przeszczepieniu komórek krwiotwórczych. Oba leki mogą zwiększać aktywność enzymów wątrobowych, co utrudnia ocenę hepatotoksyczności.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup. Tiotepa jako lek alkilujący uszkadza szpik i silnie hamuje wytwarzanie wszystkich linii krwinek, w tym limfocytów. Siponimod i etrasymod zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i obniżają ich liczbę we krwi obwodowej. Oba działania sumują się i prowadzą do głębokiej, długotrwałej immunosupresji. Działanie modulatorów receptora sfingozyno-1-fosforanu utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po ich odstawieniu, dopóki liczba limfocytów nie wróci do normy. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana, bo tiotepa nie jest klinicznie istotnym inhibitorem enzymów metabolizujących siponimod ani etrasymod.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba limfocytów, przed włączeniem tiotepy i regularnie po niej
• objawy zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych i półpaśca
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym zakażeń herpeswirusami, reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Odbudowa układu odpornościowego po zakończeniu leczenia może się wydłużyć, a odpowiedź na szczepienia jest osłabiona.

Mechanizm

Przeciwciała anty-CD20 niszczą limfocyty B na wiele miesięcy po podaniu. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i obniżają ich liczbę we krwi obwodowej. Oba działania sumują się i pogłębiają limfopenię oraz osłabienie odpowiedzi odpornościowej. Jest to interakcja farmakodynamiczna, więc dotyczy całej klasy. Brak danych o konkretnej parze, na przykład rytuksymabu z etrasymodem, nie oznacza braku interakcji, bo mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów
• liczba limfocytów B przed zmianą leczenia
• stężenie immunoglobulin przy długotrwałym leczeniu
• objawy zakażeń, w tym półpaśca i opryszczki
• nowe objawy neurologiczne mogące wskazywać na postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• markery zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B

Skutek kliniczny

Może dojść do pojawienia się lub nasilenia obrzęku plamki z pogorszeniem ostrości widzenia. Możliwe jest też osłabienie odpowiedzi na leczenie przeciwneowaskularyzacyjne, potrzeba częstszych iniekcji albo trwała utrata widzenia centralnego. Obrzęk plamki związany z modulatorem S1P zwykle ustępuje po jego odstawieniu, ale u chorego z czynną chorobą siatkówki uszkodzenie może być trudniejsze do odwrócenia.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zwiększają przepuszczalność naczyń siatkówki i mogą wywołać obrzęk plamki. Ryzyko jest większe u osób z chorobą siatkówki, cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka. Okulistyczne leki przeciwneowaskularyzacyjne, czyli inhibitory VEGF podawane do ciała szklistego oraz werteporfina stosowana w terapii fotodynamicznej, leczą choroby, w których obrzęk plamki i przeciek z naczyń są głównym problemem. Modulator S1P działa więc przeciwnie do celu leczenia okulistycznego i może osłabić jego efekt albo zamaskować postęp choroby. Nie jest to interakcja farmakokinetyczna. Leki okulistyczne działają głównie miejscowo w oku i nie zmieniają stężeń siponimodu ani etrasymodu, a modulatory S1P nie zmieniają stężeń leków okulistycznych. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup, bo wynika z działania całej klasy modulatorów S1P na naczynia siatkówki i z choroby, z powodu której stosuje się leki grupy A.

Monitorować

• badanie okulistyczne z oceną dna oka przed włączeniem modulatora S1P
• optyczna koherentna tomografia plamki w pierwszych miesiącach terapii modulatorem S1P i przy każdej zmianie widzenia
• ostrość wzroku na każdej wizycie okulistycznej
• odpowiedź na leczenie przeciwneowaskularyzacyjne, w tym potrzeba skrócenia odstępów między iniekcjami

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to nasilona bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy i objawowe niedociśnienie, przede wszystkim w pierwszych dniach włączania modulatora S1P albo po przerwie w jego stosowaniu. U pacjentów z zaburzeniami przewodzenia, chorobą węzła zatokowego albo niewydolnością serca skutki mogą być poważne, łącznie z omdleniem. Niewielki wzrost stężenia modulatora S1P z powodu hamowania CYP3A4 może dodatkowo nasilać jego działania niepożądane.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu przy rozpoczynaniu leczenia przejściowo zwalniają czynność serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe, bo działają na receptory S1P1 w komórkach mięśnia przedsionków. Werapamil zwalnia rytm zatokowy i wydłuża przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym przez blokadę kanałów wapniowych typu L, więc oba efekty się sumują. Dodatkowo werapamil umiarkowanie hamuje CYP3A4, który jest jednym ze szlaków metabolizmu siponimodu i etrasymodu. Ten składnik farmakokinetyczny ma mniejsze znaczenie, bo główną rolę w ich eliminacji odgrywa CYP2C9 (siponimod) albo kilka izoenzymów jednocześnie (etrasymod). Interakcja farmakodynamiczna jest wspólna dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• EKG przed pierwszą dawką modulatora S1P (rytm, odstęp PQ, QTc)
• tętno i ciśnienie tętnicze co godzinę przez kilka godzin po pierwszej dawce
• EKG po okresie obserwacji pierwszej dawki
• objawy bradykardii i niedociśnienia w pierwszych dniach leczenia
• tętno i EKG po dołączeniu lub zwiększeniu dawki werapamilu

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko istotnej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego, wydłużenia odstępu QT i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, które może prowadzić do omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe w pierwszych dniach leczenia modulatorem receptora S1P, przy wznawianiu go po przerwie oraz u osób z dodatkowymi czynnikami ryzyka wydłużenia QT.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu pobudzają receptory S1P1 w komórkach mięśnia przedsionków i węzła zatokowego. Zwłaszcza na początku leczenia przejściowo zwalniają czynność serca i opóźniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Benzamidy blokują kanały potasowe hERG i zależnie od dawki wydłużają odstęp QT. Bradykardia i przerwy w rytmie nasilają proarytmiczne działanie wydłużonego QT, więc oba działania sumują się w kierunku komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup. Nie ma istotnego wpływu farmakokinetycznego między grupami.

Monitorować

• EKG przed rozpoczęciem leczenia z oceną QTc i częstości rytmu
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze co godzinę przez co najmniej kilka godzin po pierwszej dawce modulatora receptora S1P
• EKG po zakończeniu obserwacji po pierwszej dawce i przy zmianie dawki benzamidu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• czynność nerek przy stosowaniu benzamidu
• objawy bradykardii i zaburzeń rytmu (zawroty głowy, omdlenia, kołatanie serca)

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko objawowej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego i arytmii komorowych typu torsade de pointes. Ryzyko jest największe w pierwszych dniach po włączeniu modulatora S1P albo po jego wznowieniu po przerwie. Rośnie też u osób z chorobą serca, zaburzeniami elektrolitowymi i przy innych lekach zwalniających rytm serca lub wydłużających QT.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu pobudzają receptory S1P1 w komórkach przedsionków serca. Na początku leczenia zwalniają przez to rytm serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe, aż do bloku przedsionkowo-komorowego. Buprenorfina wydłuża odstęp QT, zwłaszcza w większych dawkach, i może zwalniać rytm serca. Bradykardia i zaburzenia przewodzenia sprzyjają arytmiom związanym z wydłużeniem QT, więc oba działania się sumują. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy, czyli siponimodu i etrasymodu w połączeniu z buprenorfiną. Wpływ na metabolizm nie ma tu znaczenia klinicznego.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc i przewodzenia przedsionkowo-komorowego przed włączeniem modulatora S1P
• tętno i ciśnienie tętnicze po pierwszej dawce modulatora S1P, przez kilka godzin
• EKG po pierwszej dawce oraz po zwiększeniu dawki buprenorfiny
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy bradykardii: zawroty głowy, omdlenia, kołatanie serca

Skutek kliniczny

Przy jednoczesnym stosowaniu beta-blokera i modulatora receptora S1P rośnie ryzyko objawowej bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego i spadku ciśnienia, przede wszystkim w okresie rozpoczynania leczenia modulatorem S1P. Mogą wystąpić zawroty głowy, osłabienie, zasłabnięcie lub omdlenie. Ryzyko jest większe u osób z wyjściowo wolnym rytmem serca, zaburzeniami przewodzenia, chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością serca lub przyjmujących inne leki zwalniające rytm. Gdy modulator S1P jest stosowany od dłuższego czasu w stałej dawce, dołączenie beta-blokera wiąże się z mniejszym ryzykiem.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu pobudzają receptory S1P1 w komórkach przedsionków serca, co aktywuje dokomórkowy prąd potasowy i przejściowo zwalnia rytm zatokowy oraz przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Efekt jest najsilniejszy w pierwszych godzinach i dniach leczenia, a potem słabnie wraz z internalizacją receptorów. Beta-blokery hamują receptory beta-1 w węźle zatokowym i przedsionkowo-komorowym, więc niezależnym mechanizmem również zwalniają rytm i przewodzenie. Karwedylol dodatkowo blokuje receptory alfa-1 i rozszerza naczynia, a beta-bloker ogranicza odruchowe przyspieszenie rytmu, które w innej sytuacji łagodziłoby bradykardię. Działania obu grup sumują się. Nie stwierdza się istotnej interakcji farmakokinetycznej. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo wynika z działania na serce całej klasy modulatorów S1P i całej klasy beta-blokerów.

Monitorować

• tętno spoczynkowe przed włączeniem modulatora S1P i w pierwszych godzinach po pierwszej dawce
• ciśnienie tętnicze, w tym objawy hipotonii ortostatycznej
• EKG przed rozpoczęciem leczenia modulatorem S1P (rytm, odstęp PQ, bloki przewodzenia)
• objawy bradykardii: zawroty głowy, osłabienie, duszność, ból w klatce piersiowej, omdlenia
• ponowna kontrola po przerwie w przyjmowaniu modulatora S1P lub po zwiększeniu dawki beta-blokera

Skutek kliniczny

Połączenie może nasilić zawroty głowy, hipotonię ortostatyczną, objawową bradykardię i omdlenia, głównie w pierwszych dniach włączania modulatora receptora S1P albo podczas zwiększania dawki agonisty dopaminy. U chorych z parkinsonizmem lub stwardnieniem rozsianym omdlenie łatwo prowadzi do upadku i urazu. Przy apomorfinie dochodzi ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu pobudzają receptory S1P1 w komórkach mięśnia przedsionków i węźle zatokowym, co zwłaszcza na początku leczenia zwalnia rytm serca i może spowolnić przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Agoniści dopaminy pobudzają obwodowe i ośrodkowe receptory dopaminowe D2, zmniejszają napięcie układu współczulnego i wywołują hipotonię ortostatyczną, a niekiedy także bradykardię i omdlenia. Oba działania się sumują i zwiększają ryzyko objawowej bradykardii, spadków ciśnienia i omdleń. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej między lekami obu grup.

Monitorować

• tętno, szczególnie w pierwszych dniach po włączeniu modulatora receptora S1P
• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• EKG przed włączeniem modulatora (rytm, przewodzenie przedsionkowo-komorowe, odstęp QTc przy apomorfinie)
• zawroty głowy, omdlenia i upadki

Skutek kliniczny

Zasadniczym skutkiem jest słabsza ochrona przed cholerą po szczepieniu, co może dać podróżnemu fałszywe poczucie bezpieczeństwa. Przy szczepionce żywej atenuowanej dochodzi teoretyczne ryzyko zakażenia szczepem szczepionkowym, dlatego takiej szczepionki się unika.

Mechanizm

Modulatory receptora S1P zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejszają ich liczbę we krwi obwodowej. To osłabia odpowiedź odpornościową na antygeny szczepionkowe, więc szczepionka przeciw cholerze może wytworzyć słabszą i krótszą ochronę. Przy szczepionce żywej atenuowanej osłabiona odporność teoretycznie zwiększa też ryzyko zakażenia szczepem szczepionkowym. Efekt utrzymuje się do czasu odnowy liczby limfocytów po odstawieniu leku. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo wynika z działania całej klasy modulatorów S1P, a nie z cech pojedynczej substancji.

Monitorować

• rodzaj szczepionki przeciw cholerze (żywa czy inaktywowana)
• termin rozpoczęcia lub odstawienia modulatora S1P względem szczepienia
• objawy biegunki i odwodnienia w czasie i po podróży
• objawy zakażenia po szczepieniu

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie bradykardii, blok przedsionkowo-komorowy, inne zaburzenia rytmu serca oraz spadek ciśnienia tętniczego w trakcie podania środka kontrastowego lub krótko po nim. Ryzyko jest największe w okresie rozpoczynania lub wznawiania leczenia modulatorem S1P oraz u pacjentów z chorobą serca, zaburzeniami przewodzenia lub przyjmujących inne leki zwalniające rytm serca.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i addycyjna. Dotyczy całej klasy, czyli wszystkich leków obu grup. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (siponimod, etrasymod) działają na receptory S1P w komórkach węzła zatokowego i układu bodźcoprzewodzącego serca. Powodują przemijające zwolnienie czynności serca i opóźnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego, najsilniejsze w pierwszych dniach leczenia. Ultrasonograficzne środki kontrastowe, czyli mikropęcherzyki gazu (perflutren, sześciofluorek siarki), rzadko wywołują ciężkie reakcje krążeniowo-oddechowe. Należą do nich zaburzenia rytmu, bradykardia, spadek ciśnienia, reakcje nadwrażliwości oraz zmiany w zapisie EKG. Oba działania mogą się sumować. Nie występuje interakcja farmakokinetyczna, ponieważ mikropęcherzyki nie są metabolizowane przez enzymy wątrobowe, a gaz jest wydalany przez płuca. Różnice w dostępnych danych między perflutrenem a sześciofluorkiem siarki oraz między siponimodem a etrasymodem wynikają z zakresu opracowań, a nie z odmiennej farmakologii.

Monitorować

• tętno przed podaniem kontrastu, w trakcie i po nim
• EKG z oceną przewodzenia przedsionkowo-komorowego i odstępu QT u pacjentów z grupy ryzyka
• ciśnienie tętnicze
• saturacja i objawy ze strony układu oddechowego
• objawy reakcji nadwrażliwości