Skutek kliniczny

Przy miejscowym stosowaniu NLPZ nie oczekuje się klinicznie istotnego pogorszenia czynności nerek ani nasilenia działań niepożądanych immunoglobulin. Ryzyko teoretycznie rośnie, gdy NLPZ nakłada się na dużą powierzchnię skóry, pod opatrunek okluzyjny lub długotrwale, a immunoglobulinę podaje się dożylnie choremu z upośledzoną czynnością nerek, odwodnionemu lub w podeszłym wieku.

Mechanizm

Teoretycznym mechanizmem jest sumowanie działania na nerki. NLPZ hamują syntezę prostaglandyn nerkowych i zmniejszają przepływ krwi przez nerki, a immunoglobuliny osoczopochodne, zwłaszcza podawane dożylnie w dużych dawkach i zawierające sacharozę, mogą wywołać ostre uszkodzenie nerek, a immunoglobulina anty-D podana dożylnie także hemolizę wewnątrznaczyniową z następczą niewydolnością nerek. Po zastosowaniu NLPZ na skórę stężenie leku we krwi jest bardzo małe, dlatego hamowanie prostaglandyn nerkowych jest w praktyce pomijalne. Mechanizm dotyczy w jednakowym stopniu diklofenaku, etofenamatu i fenylobutazonu stosowanych miejscowo oraz wszystkich immunoglobulin osoczopochodnych z grupy, nie dotyczy bezlotoksumabu.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przy dożylnym podaniu immunoglobuliny osoczopochodnej u chorych z grupy ryzyka nefrotoksyczności
• ilość oddawanego moczu i obrzęki w pierwszych dniach po wlewie immunoglobuliny
• objawy hemolizy (ciemny mocz, spadek hemoglobiny) po dożylnym podaniu immunoglobuliny anty-D

Skutek kliniczny

Przy krótkim stosowaniu NLPZ na niewielką powierzchnię skóry nie oczekuje się klinicznie istotnego wzrostu ryzyka krwawienia. Ryzyko rośnie, gdy lek miejscowy nakłada się na duże powierzchnie, pod opatrunek okluzyjny, na uszkodzoną skórę albo przez długi czas, a także u pacjenta przyjmującego jednocześnie leki przeciwkrzepliwe lub przeciwpłytkowe. Możliwe skutki to łatwiejsze powstawanie siniaków, krwawienia z błon śluzowych i rzadko krwawienie z przewodu pokarmowego.

Mechanizm

Inhibitory kinazy Brutona osłabiają czynność płytek krwi i zwiększają skłonność do krwawień. NLPZ hamują cyklooksygenazę, a przez to agregację płytek, i uszkadzają błonę śluzową przewodu pokarmowego. Po podaniu na skórę do krwi przenika tylko niewielka część NLPZ, więc sumowanie działania przeciwpłytkowego jest przy typowym stosowaniu słabe i głównie teoretyczne. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo wynika z działania całych klas, a nie z właściwości pojedynczej substancji. Żaden NLPZ miejscowy nie zmienia stężenia ibrutynibu, akalabrutynibu ani zanubrutynibu w istotny sposób.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, wybroczyny, krwawienia z nosa i dziąseł)
• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, wymioty z krwią)
• jednoczesne stosowanie leków przeciwkrzepliwych i przeciwpłytkowych
• czas stosowania i wielkość powierzchni, na którą nakładany jest lek miejscowy

Skutek kliniczny

Przy typowym miejscowym stosowaniu NLPZ nie oczekuje się klinicznie istotnego zwiększenia ryzyka nefropatii pokontrastowej. Teoretyczne ryzyko pogorszenia czynności nerek rośnie dopiero przy nakładaniu leku na duże powierzchnie skóry, pod opatrunek okluzyjny, przez długi czas albo u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, odwodnieniem lub jednocześnie przyjmujących doustne NLPZ.

Mechanizm

Niesteroidowe leki przeciwzapalne podane ogólnoustrojowo hamują syntezę prostaglandyn rozszerzających naczynia nerkowe i zmniejszają przepływ krwi przez rdzeń nerki. Jodowe środki kontrastowe także powodują skurcz naczyń nerkowych i działają toksycznie na komórki cewek nerkowych, więc oba efekty się sumują i zwiększają ryzyko ostrego uszkodzenia nerek po kontraście. Przy stosowaniu NLPZ na skórę do krwi przenika tylko niewielka część dawki, a stężenia ogólnoustrojowe są wielokrotnie niższe niż po podaniu doustnym. Dlatego mechanizm opisany dla postaci ogólnoustrojowych nie ma praktycznego znaczenia przy typowym stosowaniu żeli, kremów i maści. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, a ostrzeżenia dotyczące fenylobutazonu wynikają z jego stosowania ogólnoustrojowego, a nie z postaci miejscowej.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed badaniem z kontrastem u pacjentów z grupy ryzyka
• stężenie kreatyniny po badaniu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek
• jednoczesne przyjmowanie NLPZ doustnych lub innych leków nefrotoksycznych

Skutek kliniczny

Przy prawidłowym stosowaniu miejscowym nie należy oczekiwać klinicznie istotnego wzrostu ryzyka krwawienia. Teoretycznie ryzyko rośnie, gdy wchłanianie przez skórę jest zwiększone – przy smarowaniu dużej powierzchni, pod opatrunkiem okluzyjnym, na uszkodzonej skórze lub przy długotrwałym codziennym stosowaniu. Może się wtedy pojawić skłonność do siniaków i drobnych krwawień, zwłaszcza u osób z innymi czynnikami ryzyka krwawienia.

Mechanizm

Interakcja jest teoretyczna i wspólna dla całej klasy. Niesteroidowe leki przeciwzapalne podane ogólnoustrojowo hamują agregację płytek krwi i uszkadzają błonę śluzową przewodu pokarmowego, co sumuje się z działaniem przeciwkrzepliwym heparyn i zwiększa ryzyko krwawienia. Po nałożeniu na skórę do krwi przenika jednak tylko niewielka część dawki NLPZ, a stężenie we krwi jest zbyt małe, aby istotnie hamować płytki krwi. Dotyczy to diklofenaku, etofenamatu i fenylobutazonu w postaci miejscowej oraz wszystkich leków z grupy heparyn, w tym heparyn drobnocząsteczkowych, sulodeksydu i antytrombiny ludzkiej. Ostrzeżenia o krwawieniach przy fenylobutazonie wynikają z jego stosowania ogólnoustrojowego, a nie z postaci na skórę.

Monitorować

• obserwacja nowych siniaków i krwiaków, zwłaszcza w miejscu smarowania i w miejscach wstrzyknięć
• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, nosa, dziąseł i dróg moczowych przy stosowaniu na dużą powierzchnię lub długotrwale
• stan skóry w miejscu nakładania preparatu

Skutek kliniczny

Nie należy się spodziewać klinicznie istotnego nasilenia działań niepożądanych typowych dla NLPZ, takich jak krwawienie z przewodu pokarmowego, pogorszenie czynności nerek czy wzrost ciśnienia tętniczego. Potwierdzonych przypadków szkodliwej interakcji tego połączenia brak. Praktycznym ryzykiem jest raczej przeniesienie żelu lub maści do oka na palcach, co powoduje pieczenie i podrażnienie spojówki.

Mechanizm

Oba leki hamują cyklooksygenazę, więc teoretycznie ich działanie ogólnoustrojowe mogłoby się sumować. Po podaniu na skórę i do worka spojówkowego do krwi przenikają jednak tylko niewielkie ilości leku, a stężenia w osoczu są wielokrotnie niższe niż po podaniu doustnym lub pozajelitowym. Ostrzeżenia przed łączeniem dwóch NLPZ, w tym przeciwwskazanie łączenia ketorolaku z innymi NLPZ, dotyczą postaci ogólnoustrojowych i nie przenoszą się na połączenie postaci miejscowej z okulistyczną. Dotyczy to w tym samym stopniu wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• objawy podrażnienia oka po przypadkowym przeniesieniu żelu lub maści
• przy rozległym lub długotrwałym stosowaniu na skórę – objawy ze strony przewodu pokarmowego i czynność nerek u pacjentów z grup ryzyka
• objawy nadwrażliwości na NLPZ, w tym duszność u chorych na astmę

Skutek kliniczny

Przy prawidłowym stosowaniu NLPZ na skórę nie należy się spodziewać klinicznie istotnego nasilenia działań niepożądanych przeciwciał anty-VEGF. Teoretycznie, przy dużej ekspozycji ogólnoustrojowej na NLPZ, mogłoby wzrosnąć ryzyko krwawień, perforacji przewodu pokarmowego, opóźnionego gojenia ran, wzrostu ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek.

Mechanizm

Przeciwciała anty-VEGF hamują tworzenie naczyń krwionośnych. Zwiększają przez to ryzyko krwawień, perforacji przewodu pokarmowego i zaburzeń gojenia ran, a także podnoszą ciśnienie tętnicze i mogą uszkadzać nerki. Niesteroidowe leki przeciwzapalne podawane ogólnie hamują cyklooksygenazę, co osłabia funkcję płytek krwi, uszkadza błonę śluzową przewodu pokarmowego, podnosi ciśnienie tętnicze i zmniejsza przepływ nerkowy. Te działania mogłyby się sumować z działaniem przeciwciał anty-VEGF. Przy nałożeniu na nieuszkodzoną skórę do krwi przenika jednak niewielka ilość NLPZ, dlatego addycja działań ogólnoustrojowych jest mało prawdopodobna. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• objawy krwawienia (smoliste stolce, krwiomocz, nieustępujące krwawienie z nosa lub dziąseł)
• gojenie ran pooperacyjnych i stan skóry w miejscu nakładania NLPZ
• ciśnienie tętnicze i czynność nerek w ramach rutynowej kontroli leczenia anty-VEGF

Skutek kliniczny

Przy typowym stosowaniu miejscowym nie oczekuje się istotnych klinicznie skutków. Przy dużym ogólnoustrojowym wchłanianiu NLPZ teoretycznie możliwe jest pogorszenie czynności nerek i kumulacja leku przeciwwirusowego z nasileniem jego działań niepożądanych, na przykład neurotoksyczności acyklowiru lub mielotoksyczności walgancyklowiru. Najpoważniejsze konsekwencje dotyczą cydofowiru, który sam może wywołać ostre uszkodzenie nerek.

Mechanizm

NLPZ stosowane ogólnie hamują syntezę prostaglandyn w nerkach, co zmniejsza przepływ nerkowy i przesączanie kłębuszkowe. Może to nasilać nefrotoksyczność leków przeciwwirusowych wydalanych przez nerki i spowalniać ich eliminację. Po nałożeniu na skórę do krwi przenika tylko niewielka część NLPZ, więc ten mechanizm w typowym stosowaniu miejscowym ma znaczenie głównie teoretyczne. Ryzyko rośnie, gdy wchłanianie jest większe, czyli przy smarowaniu dużych powierzchni, długotrwale, pod opatrunkiem okluzyjnym albo na uszkodzoną skórę.

Monitorować

• kreatynina i eGFR przy leczeniu cydofowirem lub dożylnym lekiem przeciwwirusowym, jeśli pacjent stosuje miejscowe NLPZ na dużą powierzchnię
• objawy odwodnienia i zmniejszenie ilości oddawanego moczu
• białkomocz przy leczeniu cydofowirem

Skutek kliniczny

Przy typowym stosowaniu miejscowym nie należy oczekiwać istotnego klinicznie zwiększenia ryzyka krwawienia. Teoretycznie, przy dużym wchłanianiu NLPZ przez skórę i jednoczesnej małopłytkowości, możliwe są łatwiejsze siniaczenie, krwawienia z nosa i dziąseł, a rzadko krwawienie z przewodu pokarmowego. Największe znaczenie ma to u pacjentów leczonych dazatynibem lub ponatynibem oraz u osób z bardzo niską liczbą płytek krwi.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BCR-ABL często powodują małopłytkowość, a część z nich, zwłaszcza dazatynib i ponatynib, dodatkowo upośledza czynność płytek krwi. NLPZ hamują cyklooksygenazę i agregację płytek oraz uszkadzają błonę śluzową przewodu pokarmowego, więc przy działaniu ogólnoustrojowym oba leki sumują ryzyko krwawienia. Po nałożeniu na skórę do krwi przenika jednak tylko niewielka część dawki NLPZ, dlatego przy typowym stosowaniu miejscowym ten addycyjny efekt jest mało prawdopodobny. Ryzyko rośnie, gdy lek miejscowy nakłada się na duże powierzchnie, pod opatrunek okluzyjny, na uszkodzoną skórę albo przez długi czas. Interakcja ma ten sam charakter dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, wybroczyny, krwawienia z nosa i dziąseł, smoliste stolce)
• morfologia z liczbą płytek krwi zgodnie z harmonogramem leczenia inhibitorem kinazy
• stan skóry w miejscu nakładania leku

Skutek kliniczny

Przy typowym stosowaniu miejscowym na ograniczoną powierzchnię zdrowej skóry nie oczekuje się klinicznie istotnych skutków. Teoretycznie, przy rozległym lub długotrwałym stosowaniu, zwłaszcza pod opatrunkiem okluzyjnym albo u chorych z upośledzoną czynnością nerek, może dojść do pogorszenia czynności nerek lub nasilenia cytopenii. Ryzyko to jest wspólne dla całej klasy NLPZ miejscowych i dotyczy jednakowo diklofenaku, etofenamatu i fenylobutazonu w postaci miejscowej.

Mechanizm

Przy prawidłowym stosowaniu miejscowym NLPZ przenika do krwiobiegu tylko w niewielkim stopniu, więc nie osiąga stężeń, przy których istotnie hamuje syntezę prostaglandyn nerkowych lub działa toksycznie na szpik. Syrolimus jest metabolizowany przez CYP3A4 i transportowany przez glikoproteinę P. Diklofenak, etofenamat ani fenylobutazon stosowane na skórę nie wpływają na te szlaki w sposób klinicznie istotny. Ryzyko interakcji jest teoretyczne i wynika z możliwego sumowania się działań niepożądanych przy znacznym wchłanianiu ogólnoustrojowym. NLPZ mogą osłabiać przepływ nerkowy. Fenylobutazon niesie ryzyko uszkodzenia szpiku. Syrolimus może powodować białkomocz, małopłytkowość i leukopenię.

Monitorować

• kreatynina i eGFR w ramach rutynowych kontroli u chorych po przeszczepieniu przy dłuższym stosowaniu NLPZ miejscowego
• morfologia krwi z rozmazem w ramach rutynowych kontroli, zwłaszcza przy stosowaniu fenylobutazonu
• stan skóry w miejscu aplikacji (uszkodzenia, rany, zakażenia)

Skutek kliniczny

Przy prawidłowym stosowaniu NLPZ na skórę nie należy oczekiwać klinicznie istotnej zmiany działania leków nasercowych. Teoretycznie długotrwałe nakładanie fenylobutazonu na dużą powierzchnię skóry mogłoby nieznacznie zmniejszyć stężenie ranolazyny, iwabradyny lub mawakamtenu, a przez to osłabić ich działanie, ale nie ma potwierdzenia takiego skutku w praktyce.

Mechanizm

Po nałożeniu na skórę NLPZ do stosowania miejscowego przenikają do krwi w niewielkim stopniu, więc ich stężenia ogólnoustrojowe są wielokrotnie mniejsze niż po podaniu doustnym. Teoretyczny mechanizm dotyczy tylko fenylobutazonu, który podany ogólnie pobudza enzymy wątrobowe, w tym CYP3A4, i może przyspieszać metabolizm leków nasercowych rozkładanych tą drogą, takich jak ranolazyna, iwabradyna czy mawakamten. Przy stosowaniu na skórę takie działanie indukujące jest mało prawdopodobne. Diklofenak dietyloamina i etofenamat nie wpływają istotnie na metabolizm leków z grupy B. Adenozyna, regadenozon, trimetazydyna, meldonium, fosfokreatyna, ubidekarenon i preparaty z głogu nie mają znanego wspólnego punktu działania z miejscowymi NLPZ. Brak interakcji dotyczy w równym stopniu wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• kontrola objawów choroby podstawowej (dolegliwości dławicowe, duszność, tolerancja wysiłku) tylko przy długotrwałym stosowaniu fenylobutazonu na dużą powierzchnię skóry
• czynność serca u pacjentów leczonych iwabradyną przy długotrwałym stosowaniu fenylobutazonu miejscowo

Skutek kliniczny

Przy prawidłowym stosowaniu NLPZ na skórę nie należy się spodziewać klinicznie istotnego zwiększenia ryzyka krwawienia u osób przyjmujących leki przeciwpłytkowe. Teoretyczne ryzyko rośnie, gdy wchłanianie przez skórę jest większe: przy smarowaniu dużych powierzchni, długotrwałym stosowaniu, opatrunku okluzyjnym albo nakładaniu na skórę uszkodzoną. Wtedy mogą częściej pojawiać się siniaki, krwawienia z dziąseł i nosa, a rzadko dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego.

Mechanizm

NLPZ hamują cyklooksygenazę i w ten sposób osłabiają agregację płytek oraz ochronę błony śluzowej żołądka. Leki przeciwpłytkowe działają na płytki innymi drogami: blokują cyklooksygenazę płytkową, receptor P2Y12, glikoproteinę IIb/IIIa, fosfodiesterazę 3 albo pobudzają receptor prostacykliny. Przy podaniu doustnym oba działania się sumują i zwiększają ryzyko krwawienia. Po nałożeniu na skórę do krwi przenika tylko niewielka część NLPZ. Stężenie we krwi jest zbyt małe, żeby wyraźnie wpłynąć na płytki lub żołądek, dlatego sumowanie działań ma znaczenie głównie teoretyczne. Dotyczy to wszystkich leków obu grup, bo o braku istotnej interakcji decyduje mała wchłanialność postaci miejscowej, a nie konkretny lek przeciwpłytkowy.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z nosa i dziąseł)
• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, ból w nadbrzuszu)
• powierzchnia smarowanej skóry i czas stosowania preparatu

Skutek kliniczny

Przy prawidłowym stosowaniu NLPZ na skórę nie należy oczekiwać istotnego klinicznie skutku. Teoretycznie, przy stosowaniu na dużą powierzchnię skóry, pod opatrunkiem okluzyjnym lub długotrwale u pacjenta z upośledzoną czynnością nerek, może nieznacznie wzrosnąć ryzyko ostrego uszkodzenia nerek związanego z dożylnym podaniem immunoglobuliny.

Mechanizm

Immunoglobulina ludzka normalna podana dożylnie może uszkadzać nerki. Dzieje się tak głównie przez obrzęk osmotyczny komórek kanalików nerkowych, szczególnie przy preparatach stabilizowanych sacharozą, a także przez wzrost lepkości krwi i zmniejszenie przepływu nerkowego. NLPZ hamują syntezę prostaglandyn nerkowych, które podtrzymują przepływ krwi przez nerki w stanach odwodnienia i niewydolności krążenia. Przy podaniu ogólnym oba mechanizmy mogą się sumować i zwiększać ryzyko ostrego uszkodzenia nerek. Diklofenak dietyloamina, etofenamat i fenylobutazon stosowane na skórę wchłaniają się do krwi w niewielkim stopniu, dlatego ich wpływ na nerki jest zwykle pomijalny. Dotyczy to jednakowo wszystkich leków z obu grup, a interakcja ma charakter teoretyczny i wynika z przeniesienia danych z postaci ogólnoustrojowych NLPZ.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed wlewem i po wlewie immunoglobuliny u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia nerek
• ilość oddawanego moczu w dniach po wlewie
• stan nawodnienia pacjenta