Skutek kliniczny

Przy miejscowym stosowaniu fluorochinolonu w oku nie należy oczekiwać klinicznie istotnego wydłużenia QT ani zaburzeń rytmu serca. Ryzyko groźnej arytmii typu torsade de pointes dotyczy dopiero ogólnoustrojowego fluorochinolonu, zwłaszcza w połączeniu z toremifenem lub tamoksyfenem.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla całej klasy i przy podaniu do oka ma znaczenie wyłącznie teoretyczne. Wynika z addycyjnego wydłużania odstępu QT. Toremifen wydłuża QT zależnie od dawki, a tamoksyfen w mniejszym stopniu. Fluorochinolony, zwłaszcza moksyfloksacyna, wydłużają QT po podaniu ogólnoustrojowym. Po podaniu ofloksacyny lub moksyfloksacyny w kroplach albo maści do oczu stężenie leku we krwi jest śladowe i nie wpływa na przewodzenie w sercu. Fulwestrant i elacestrant nie mają istotnego działania wydłużającego QT, więc u nich ryzyko jest jeszcze mniejsze. Nie ma interakcji farmakokinetycznej między lekami obu grup.

Monitorować

• przy leczeniu miejscowym w oku rutynowe monitorowanie nie jest potrzebne
• przy ogólnoustrojowym fluorochinolonie z toremifenem lub tamoksyfenem – EKG z oceną QTc oraz stężenie potasu i magnezu

Skutek kliniczny

Dla większości par nie potwierdzono skutku klinicznego wykraczającego poza sumę ryzyk każdego leku osobno. Dotyczy to głównie zakrzepicy żylnej przy SERM i incydentów sercowo-naczyniowych przy koksybach. Przy tamoksyfenie i celekoksybie stosowanych długo stężenie endoksyfenu może się obniżyć. Teoretycznie może to osłabić ochronę przed nawrotem raka piersi, ale nie wykazano tego w badaniach klinicznych z udziałem tej pary.

Mechanizm

W większości par antyestrogenu z koksybem nie ma znanej interakcji farmakokinetycznej. Wspólny dla klasy jest jedynie możliwy addycyjny wpływ prozakrzepowy. Selektywne modulatory receptora estrogenowego (tamoksyfen, toremifen) zwiększają ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Koksyby zwiększają ryzyko incydentów zakrzepowych w tętnicach. Fulwestrant i elacestrant nie mają wyraźnego działania prozakrzepowego, więc w ich przypadku ten składnik jest jeszcze słabszy. Odrębny mechanizm dotyczy pary tamoksyfen z celekoksybem. Celekoksyb hamuje CYP2D6, przez co zmniejsza się wytwarzanie endoksyfenu, czyli głównego aktywnego metabolitu tamoksyfenu.

Monitorować

• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
• objawy niedokrwienia serca i mózgu
• ciśnienie tętnicze i obrzęki
• czas trwania i dawka koksybu, zwłaszcza celekoksybu u osób przyjmujących tamoksyfen

Skutek kliniczny

Przy stosowaniu miejscowym nie należy się spodziewać zmiany skuteczności ani bezpieczeństwa antyestrogenu. Gdyby terbinafinę podawać doustnie, mogłoby dojść do zmniejszenia stężenia endoksyfenu i potencjalnie osłabienia przeciwnowotworowego działania tamoksyfenu.

Mechanizm

Miejscowe leki przeciwgrzybicze nakładane na skórę lub paznokcie wchłaniają się do krwi w bardzo małym stopniu, więc nie wpływają na metabolizm antyestrogenów. Jedyny teoretyczny mechanizm dotyczy terbinafiny i tamoksyfenu. Terbinafina przyjmowana doustnie silnie hamuje CYP2D6, a tamoksyfen jest prolekiem, który przez CYP2D6 przekształca się w czynny metabolit endoksyfen. Po podaniu na skórę stężenie terbinafiny we krwi jest zbyt małe, by istotnie hamować ten enzym. Cyklopiroks, amorolfina, monoetanoloamid kwasu undecylenowego i naftyfina nie hamują CYP2D6 w stopniu istotnym klinicznie. Fulwestrant, elacestrant i toremifen nie wymagają aktywacji przez CYP2D6, dlatego nawet teoretycznie nie są podatne na ten mechanizm. Interakcja jest wspólna dla całej klasy w tym sensie, że przy stosowaniu miejscowym nie występuje dla żadnej pary.

Monitorować

• brak potrzeby rutynowego monitorowania przy stosowaniu miejscowym

Skutek kliniczny

Przy typowym stosowaniu miejscowym nie należy oczekiwać zmiany skuteczności ani bezpieczeństwa leczenia antyestrogenem. Przy znaczącym wchłanianiu azolu, głównie z żelu doustnego mikonazolu, teoretycznie możliwe jest zwiększenie stężenia toremifenu, elacestrantu lub tamoksyfenu i nasilenie ich działań niepożądanych, a w przypadku toremifenu wydłużenie odstępu QT.

Mechanizm

Azole stosowane miejscowo na skórę, paznokcie, skórę głowy lub dopochwowo prawie nie przenikają do krwi, dlatego nie hamują w istotnym stopniu wątrobowego CYP3A4, który metabolizuje tamoksyfen, toremifen i elacestrant. Silne hamowanie CYP3A4 przez ketokonazol podawany doustnie zwiększa stężenie toremifenu i nasila jego wpływ na odstęp QT, ale nie dotyczy to postaci miejscowych. Wyjątkiem jest mikonazol w postaci żelu do jamy ustnej, który jest częściowo połykany i wchłaniany, więc może hamować CYP3A4 ogólnoustrojowo. Fulwestrant w niewielkim stopniu zależy od CYP3A4 i nawet silne inhibitory tego enzymu nie zmieniają istotnie jego stężenia.

Monitorować

• przy żelu doustnym z mikonazolem i toremifenem – EKG z oceną odstępu QT u pacjentek z dodatkowymi czynnikami ryzyka
• przy żelu doustnym z mikonazolem – nasilenie działań niepożądanych antyestrogenu (uderzenia gorąca, nudności, zawroty głowy)

Skutek kliniczny

Przy typowym połączeniu leku przeciwpłytkowego z antyestrogenem nie oczekuje się klinicznie istotnych skutków interakcji. Interakcja nie jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Przy połączeniu cylostazolu z toremifenem rośnie ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Przy połączeniu cylostazolu z tamoksyfenem to ryzyko jest mniejsze, ale możliwe u chorych z dodatkowymi czynnikami ryzyka.

Mechanizm

Leki przeciwpłytkowe i antyestrogeny nie mają wspólnego mechanizmu interakcji, który dotyczyłby całej klasy. Antyestrogeny nie zmieniają w istotny sposób metabolizmu ani działania leków przeciwpłytkowych, a leki przeciwpłytkowe nie wpływają na skuteczność tamoksyfenu, toremifenu, fulwestrantu ani elacestrantu. Jedyny istotny mechanizm dotyczy wyjątku: cylostazol działa proarytmicznie, a toremifen wydłuża odstęp QT, więc ich działania na przewodzenie i rytm serca się sumują.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia, gdy cylostazol stosuje się z toremifenem albo tamoksyfenem
• stężenie potasu i magnezu w surowicy przy połączeniu cylostazolu z toremifenem albo tamoksyfenem
• kołatania serca, zawroty głowy i omdlenia zgłaszane przez pacjenta
• krwiak w miejscu wstrzyknięcia fulwestrantu u pacjentów na podwójnym leczeniu przeciwpłytkowym

Skutek kliniczny

Przy miejscowym stosowaniu erytromycyny nie należy się spodziewać zmian stężenia antyestrogenów ani zaburzeń rytmu serca. Ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, oraz nasilenia działań niepożądanych antyestrogenu dotyczy tylko erytromycyny podawanej doustnie lub dożylnie, najbardziej w połączeniu z toremifenem.

Mechanizm

Przy stosowaniu na skórę interakcja nie ma znaczenia, bo erytromycyna nałożona miejscowo wchłania się do krwi w ilościach śladowych. Opisywane ryzyko dotyczy wyłącznie erytromycyny przyjmowanej doustnie lub dożylnie. Erytromycyna działająca ogólnoustrojowo hamuje CYP3A4, który metabolizuje toremifen, tamoksyfen i elacestrant, więc może podnieść ich stężenie we krwi. Erytromycyna, toremifen i w mniejszym stopniu tamoksyfen wydłużają też odstęp QT, więc ich działania na serce mogą się sumować. Po nałożeniu leku na skórę stężenie erytromycyny we krwi jest zbyt małe, by wywołać którykolwiek z tych efektów. Fulwestrant nie zależy w istotnym stopniu od CYP3A4 i nie wydłuża QT w sposób istotny klinicznie, więc nie wchodzi w tę interakcję nawet przy erytromycynie doustnej.