Skutek kliniczny

Stymulacja układu odpornościowego w stanie immunosupresji polekowej ma nieprzewidywalne skutki, a jeżówka nie chroni przed zakażeniami w neutropenii po cytostatyku. Możliwa jest też zmiana ekspozycji na winorelbinę, która mogłaby osłabić jej skuteczność albo nasilić toksyczność, w tym neutropenię i neurotoksyczność.

Mechanizm

Jeżówka purpurowa działa immunostimulująco, a winorelbina jako lek cytostatyczny wywołuje mielosupresję i immunosupresję. Jeżówki nie stosuje się u osób z immunosupresją po leczeniu onkologicznym^[1], u chorych z niedoborami immunologicznymi, w immunosupresji i w chorobach układu białokrwinkowego^[3] ani w trakcie terapii cytostatykami^[2]. Winorelbina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P, dlatego należy zachować ostrożność przy łączeniu z silnymi modulatorami tych szlaków^[4]. Wpływ jeżówki na te szlaki nie jest jednoznacznie ustalony, co dodatkowo przemawia przeciw samodzielnemu dołączaniu preparatów roślinnych do chemioterapii.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofilów
• objawy zakażenia, w tym gorączka
• objawy neurotoksyczności winorelbiny

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest addycyjna neutropenia z ryzykiem agranulocytozy i ciężkich, potencjalnie śmiertelnych zakażeń. W razie neutropenii nie da się ustalić, który lek ją wywołał, co utrudnia decyzję o odstawieniu klozapiny. Winorelbina jest przeciwwskazana przy liczbie neutrofilów poniżej 1500/mm³ lub płytek poniżej 100 000/mm³^[2][3], więc neutropenia wywołana klozapiną może uniemożliwić kontynuację chemioterapii. Sumowanie działania zapierającego zwiększa ryzyko niedrożności porażennej, która sama jest przeciwwskazaniem do klozapiny^[1].

Mechanizm

Klozapiny nie wolno łączyć z winorelbiną, ponieważ oba leki hamują czynność szpiku kostnego i ich działania sumują się. ChPL klozapiny zabrania jednoczesnego stosowania substancji o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku i wymienia wśród nich środki cytotoksyczne^[1]. Przeciwwskazania klozapiny obejmują rozpoczynanie leczenia u pacjentów przyjmujących substancje o znacznym ryzyku agranulocytozy oraz zaburzenia czynności szpiku kostnego^[4][5]. ChPL winorelbiny ostrzega, że łączenie jej z innymi lekami toksycznymi dla szpiku może nasilać działania niepożądane, zwłaszcza mielosupresję^[6]. Dodatkowo oba leki zwalniają perystaltykę jelit – klozapina działaniem przeciwcholinergicznym, winorelbina neurotoksycznością autonomiczną – co sumuje ryzyko ciężkich zaparć i niedrożności porażennej. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana, bo klozapina jest metabolizowana głównie przez CYP1A2, a żaden z leków nie jest silnym inhibitorem ani induktorem enzymów metabolizujących drugi.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem – bezwzględna liczba neutrofilów
• liczba płytek krwi
• objawy zakażenia – gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej
• częstość wypróżnień, wzdęcia i ból brzucha
• stan psychiczny przy odstawianiu lub zmianie klozapiny

Bezpieczniejsze alternatywy

arypiprazolkwetiapinaolanzapinarisperidon

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko toksyczności kolchicyny, przede wszystkim miopatii lub neuromiopatii i zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Rzadziej może dojść do zahamowania czynności szpiku z leukopenią lub trombocytopenią. Hydroksychlorochiny nie należy, jeśli to możliwe, łączyć z lekami hemotoksycznymi ze względu na potencjalne działanie addytywne.^[3] Ryzyko jest największe u osób starszych, przy upośledzonej czynności nerek lub wątroby i przy jednoczesnym stosowaniu innych leków miotoksycznych, np. statyn lub fibratów.^[1]

Mechanizm

Hydroksychlorochina może zwiększać ekspozycję na kolchicynę i sumować się z nią w działaniu toksycznym. Kolchicyna jest substratem glikoproteiny P, a w jej metabolizmie główną rolę odgrywa CYP3A4.^[1] Hydroksychlorochina hamuje glikoproteinę P w wysokich stężeniach i hamuje CYP3A4 in vitro, a badań interakcji in vivo z wrażliwymi substratami brakuje.^[3] Nie jest silnym inhibitorem żadnej z tych dróg, więc wzrost stężenia kolchicyny powinien być umiarkowany. Oba leki mogą też uszkadzać mięśnie szkieletowe i nerwy obwodowe oraz hamować czynność szpiku, więc ich działania niepożądane mogą się sumować.

Monitorować

• eGFR i kreatynina przed włączeniem i okresowo
• parametry czynności wątroby
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy miopatii – ból, tkliwość, osłabienie mięśni, CK przy objawach
• objawy żołądkowo-jelitowe – biegunka, nudności, wymioty
• objawy neuropatii obwodowej – drętwienie, mrowienie kończyn

Skutek kliniczny

Połączenie grozi addytywnym wydłużeniem odstępu QT i PR oraz zagrażającymi życiu arytmiami komorowymi, w tym częstoskurczem typu torsade de pointes.^[1] Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, niewydolności serca i przy innych lekach wydłużających QT.^[2]

Mechanizm

Sakwinawiru nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT lub PR, ponieważ sakwinawir wzmocniony rytonawirem sam wydłuża te odstępy w sposób zależny od dawki, a ich działanie się sumuje.^[1] Hydroksychlorochina również wydłuża odstęp QT i zwiększa ryzyko arytmii komorowych, a sakwinawir należy do leków, przy których wymagana jest szczególna ostrożność.^[2] Dodatkowo hydroksychlorochina jest metabolizowana m.in. przez CYP3A4, a rytonawir stosowany do wzmocnienia sakwinawiru jest silnym inhibitorem CYP3A4, co może zwiększać ekspozycję na hydroksychlorochinę i jej działania niepożądane.^[2]

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc i PR
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• czynność serca (bradykardia, zaburzenia rytmu)
• objawy niepożądane hydroksychlorochiny (wzrok, zawroty głowy, hipoglikemia)

Bezpieczniejsze alternatywy

darunawirdolutegrawirraltegrawir

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to ciężkie zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze, w tym zakażenia oportunistyczne, reaktywacja wirusów opryszczki, półpaśca, cytomegalii i zapalenia wątroby typu B, a przy natalizumabie i modulatorach receptora S1P także postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia. Możliwa jest pogłębiona i dłużej trwająca neutropenia, limfopenia albo pancytopenia, zwłaszcza przy leflunomidzie, teriflunomidzie, mykofenolanach i immunoglobulinie przeciw limfocytom T. Może to wymusić opóźnienie lub redukcję dawek chemioterapii. W charakterystykach fingolimodu, ozanimodu, ponesimodu i natalizumabu stan obniżonej odporności, w tym wywołany leczeniem przeciwnowotworowym, oraz czynna choroba nowotworowa należą do przeciwwskazań, a tofacytynibu nie zaleca się łączyć z silnymi lekami immunosupresyjnymi.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania hamującego układ odpornościowy. Alkaloidy barwinka (winorelbina, winkrystyna, winflunina) wiążą tubulinę i hamują podziały komórek, co uszkadza szpik kostny i powoduje neutropenię, a także zaburza odpowiedź immunologiczną. Selektywne leki immunosupresyjne obniżają liczbę albo aktywność limfocytów różnymi drogami: modulatory receptora S1P (fingolimod, ozanimod, ponesimod) zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych, natalizumab blokuje ich migrację do tkanek, leflunomid i teriflunomid hamują syntezę pirymidyn w dzielących się limfocytach i mogą działać mielotoksycznie, tofacytynib hamuje kinazy JAK, a mykofenolany, abatacept, belatacept, immunoglobulina przeciw limfocytom T, inebilizumab i tolebrutynib hamują limfocyty T lub B. Rawulizumab, efgartigimod alfa i imlifidaza osłabiają odporność humoralną albo układ dopełniacza, co zwiększa podatność na określone zakażenia. Połączenie neutropenii po chemioterapii z niedoborem limfocytów lub przeciwciał zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń. Istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje, ponieważ leki grupy A nie hamują w znaczącym stopniu CYP3A4 ani glikoproteiny P, które odpowiadają za eliminację alkaloidów barwinka. Interakcja dotyczy w podobnym stopniu wszystkich alkaloidów barwinka, a w grupie A wszystkich leków poza apremilastem i nerandomilastem, choć jej nasilenie zależy od siły działania immunosupresyjnego danego leku.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofili i limfocytów, przed każdym cyklem chemioterapii i w okresie spodziewanego nadiru
• objawy zakażenia, w tym gorączka, dreszcze, kaszel, duszność i zmiany skórne
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię u chorych leczonych natalizumabem lub modulatorem receptora S1P
• aktywność aminotransferaz przy leflunomidzie, teriflunomidzie i tofacytynibie
• markery zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i reaktywacja cytomegalii u chorych z grupy ryzyka
• objawy neuropatii obwodowej przy winkrystynie i winorelbinie, które mogą maskować lub nakładać się na objawy choroby podstawowej

Skutek kliniczny

Połączenie grozi addycyjnym wydłużeniem odstępu QT, częstoskurczem komorowym typu torsade de pointes, migotaniem komór i nagłym zgonem sercowym. Ryzyko narasta przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, niewydolności serca, wrodzonym zespole długiego QT, w starszym wieku i u kobiet. Aminochinoliny mogą też dodatkowo nasilać zaburzenia przewodzenia, w tym bloki przedsionkowo-komorowe, oraz kardiomiopatię przy długotrwałym stosowaniu.

Mechanizm

Główny mechanizm jest wspólny dla całej klasy i polega na sumowaniu się działania wydłużającego odstęp QT. Hydroksychlorochina i chlorochina blokują kanały potasowe hERG i wydłużają repolaryzację komór. Amiodaron i dronedaron działają w ten sam sposób, bo blokada prądu potasowego jest podstawą ich działania przeciwarytmicznego. Mechanizm farmakokinetyczny ma znaczenie drugorzędne. Amiodaron i dronedaron hamują CYP3A4 i CYP2D6, a dronedaron także glikoproteinę P, co może nieco zwiększać stężenie aminochinolin metabolizowanych częściowo przez CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C8. Wszystkie cztery leki mają bardzo długi okres półtrwania i duże objętości dystrybucji, przez co ryzyko utrzymuje się długo po odstawieniu jednego z nich.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość rytmu serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe
• objawy omdleń, kołatania serca i zawrotów głowy
• inne przyjmowane leki wydłużające odstęp QT
• funkcja nerek i wątroby

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko znacznego wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, migotania komór i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy haloperydolu podawanym dożylnie lub w dużych dawkach, u osób starszych, przy zaburzeniach elektrolitowych, bradykardii, chorobie serca lub wrodzonym zespole długiego QT. Możliwe jest też nasilenie działań niepożądanych haloperydolu, takich jak sedacja i objawy pozapiramidowe.

Mechanizm

Aminochinoliny i butyrofenony niezależnie od siebie wydłużają odstęp QT, głównie przez hamowanie kanałów potasowych hERG odpowiedzialnych za repolaryzację komór, więc ich działanie na serce się sumuje. Dotyczy to w tym samym stopniu hydroksychlorochiny i chlorochiny oraz haloperydolu, dlatego interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Dodatkowo chlorochina i hydroksychlorochina słabo hamują CYP2D6, który uczestniczy w metabolizmie haloperydolu, co może podwyższać jego stężenie i nasilać działanie na serce. Aminochinoliny mają bardzo długi okres półtrwania, więc ich wpływ na QT utrzymuje się przez wiele tygodni po odstawieniu.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• czynność serca i objawy zaburzeń rytmu (kołatanie, omdlenia, zawroty głowy)
• nadmierna senność i objawy pozapiramidowe

Skutek kliniczny

Łączne stosowanie zwiększa ryzyko znacznego wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobach serca, wrodzonym zespole długiego QT, w podeszłym wieku i przy przyjmowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Aminochinoliny i hydroksyzyna wydłużają odstęp QT, a ich działanie na repolaryzację komór sumuje się. Aminochinoliny blokują kanały potasowe hERG i inne prądy jonowe kardiomiocytów. Przy długim stosowaniu mogą też uszkadzać mięsień sercowy i powodować zaburzenia przewodzenia. Hydroksyzyna również blokuje kanały hERG. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy, czyli zarówno hydroksychlorochiny, jak i chlorochiny w połączeniu z hydroksyzyną. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest znana.

Monitorować

• EKG z oceną skorygowanego odstępu QT przed włączeniem i w trakcie leczenia, jeśli połączenia nie da się uniknąć
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość rytmu serca
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
• przegląd innych przyjmowanych leków wydłużających QT