Skutek kliniczny

Zwiększone stężenie eplerenonu lub finerenonu nasila ich działanie oszczędzające potas i może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii z zaburzeniami rytmu serca, łącznie z zatrzymaniem krążenia. Może też wystąpić niedociśnienie i pogorszenie czynności nerek, które dodatkowo zwiększa retencję potasu. Ryzyko jest największe przy silnych inhibitorach, czyli itrakonazolu, pozakonazolu i worykonazolu. U osób z przewlekłą chorobą nerek, cukrzycą, niewydolnością serca i u osób przyjmujących inne leki podnoszące potas skutki mogą być szczególnie groźne.

Mechanizm

Eplerenon i finerenon są eliminowane głównie przez CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Wszystkie triazole z tej grupy hamują CYP3A4, przez co spowalniają rozkład tych antagonistów aldosteronu i wielokrotnie zwiększają ich stężenie we krwi^[1]. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami CYP3A4. Flukonazol i izawukonazol są inhibitorami umiarkowanymi, przy czym hamowanie przez flukonazol rośnie wraz z dawką^[2]. Spironolakton i kanrenon nie zależą istotnie od CYP3A4, więc tej interakcji farmakokinetycznej nie wykazują. Interakcja nie jest zatem wspólna dla wszystkich leków obu grup – dotyczy wszystkich triazoli, ale tylko eplerenonu i finerenonu z grupy antagonistów aldosteronu.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przed włączeniem triazolu, w pierwszych dniach skojarzenia i po zmianie dawki
• kreatynina i eGFR
• ciśnienie tętnicze
• EKG przy hiperkaliemii lub objawach zaburzeń rytmu
• inne leki podnoszące potas (inhibitory ACE, sartany, suplementy potasu, trimetoprim, heparyna)

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie benzamidu i triazolu wydłużającego QT zwiększa ryzyko nadmiernego wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, który może prowadzić do omdlenia lub nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy amisulprydzie, dużych dawkach, zaburzeniach elektrolitowych, niewydolności nerek, bradykardii i chorobach serca^[1].

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania wydłużającego odstęp QT. Benzamidy (amisulpryd, sulpiryd, tiapryd) blokują kanały potasowe odpowiedzialne za repolaryzację komór i w zależności od stężenia wydłużają odstęp QT. Flukonazol, worykonazol, pozakonazol i itrakonazol również wydłużają odstęp QT^[2]. Benzamidy są wydalane głównie w postaci niezmienionej przez nerki i praktycznie nie są metabolizowane przez CYP3A4, dlatego hamowanie tego enzymu przez triazole nie zwiększa istotnie ich stężenia. Brak par tiaprydu i sulpirydu w bazie oznacza brak danych, a nie brak ryzyka, ponieważ mechanizm jest wspólny dla całej grupy benzamidów.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem połączenia i w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• czynność nerek (eGFR)
• częstość rytmu serca – bradykardia zwiększa ryzyko
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Skutek kliniczny

Połączenie może powodować nasiloną i przedłużoną sedację, senność i zaburzenia sprawności psychoruchowej następnego dnia, zaburzenia równowagi i upadki, a przy dużych dawkach lub podaniu dożylnym także depresję oddechową. Najsilniej narażony jest midazolam podawany doustnie, bo zahamowanie metabolizmu w jelicie i wątrobie sumuje się. U pacjentów leczonych długotrwałym wlewem midazolamu na oddziale intensywnej terapii lek może się kumulować, co wydłuża wybudzanie.

Mechanizm

Triazolowe leki przeciwgrzybicze hamują izoenzym CYP3A4 w wątrobie i ścianie jelita^[1]. Benzodiazepiny nasenne unieczynniane głównie przez ten enzym, czyli midazolam i estazolam, są wtedy wolniej metabolizowane, a ich stężenie we krwi i czas działania wyraźnie rosną. Najsilniejszymi inhibitorami w tej grupie są itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, a flukonazol i izawukonazol hamują CYP3A4 umiarkowanie, przy czym efekt flukonazolu rośnie wraz z dawką^[1]. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy benzodiazepin, bo lormetazepam, temazepam, nitrazepam i remimazolam są metabolizowane innymi szlakami. Po stronie triazoli kierunek interakcji jest wspólny dla wszystkich leków grupy, a różni się jedynie jej siła.

Monitorować

• głębokość sedacji i poziom świadomości
• częstość oddechów i saturacja, zwłaszcza przy midazolamie podawanym dożylnie
• ciśnienie tętnicze
• senność i spowolnienie psychoruchowe następnego dnia
• zaburzenia równowagi i ryzyko upadków u osób starszych
• czas wybudzania po sedacji lub znieczuleniu

Skutek kliniczny

Spadek stężenia worykonazolu może prowadzić do niepowodzenia leczenia inwazyjnej grzybicy, która u pacjentów z obniżoną odpornością zagraża życiu. Efekt indukcji narasta stopniowo i utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po odstawieniu dziurawca. Równoczesne fotouczulenie zwiększa ryzyko oparzeń słonecznych i reakcji fototoksycznych.

Mechanizm

Dziurawiec przyjmowany systematycznie indukuje enzymy cytochromu P450, co osłabia działanie leków przez nie metabolizowanych^[2]. Worykonazol jest metabolizowany przez CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, a induktory tych izoenzymów zmniejszają jego stężenie w osoczu^[1]. Ziele dziurawca należy do induktorów CYP3A4, które znacząco obniżają stężenie worykonazolu^[3]. Dodatkowo oba leki działają fotouczulająco, więc ich działania niepożądane na skórze mogą się sumować^[4].

Monitorować

• stężenie worykonazolu w osoczu (TDM), zwłaszcza gdy dziurawiec odstawiono niedawno
• odpowiedź kliniczna na leczenie przeciwgrzybicze
• zmiany skórne po ekspozycji na słońce

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, które mogą zagrażać życiu.^[1] Wyższe stężenie hydroksyzyny może też nasilać senność i działanie przeciwcholinergiczne.

Mechanizm

Hydroksyzyna jest metabolizowana przez CYP3A4/5, a silne inhibitory tych enzymów zwiększają jej stężenie we krwi.^[1] Worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenie leków metabolizowanych przez ten izoenzym.^[4] Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działania na repolaryzację sumują się, a wzrost stężenia hydroksyzyny dodatkowo to ryzyko nasila.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem worykonazolu i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• nadmierna senność i objawy przeciwcholinergiczne

Bezpieczniejsze alternatywy

cetyryzynalewocetyryzynafeksofenadyna

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń wynikających z nasilonej immunosupresji. Możliwe jest też umiarkowane zwiększenie ekspozycji na fingolimod i jego aktywny metabolit, co może nasilać jego działania niepożądane. Niezależnie od interakcji stosowanie imatynibu oznacza zwykle aktywną chorobę nowotworową, a ta sama w sobie jest przeciwwskazaniem do fingolimodu.^[1]

Mechanizm

Główny problem wynika z sumowania działania na układ odpornościowy. Fingolimod zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejsza ich liczbę we krwi, a imatynib jako lek przeciwnowotworowy może wywoływać mielosupresję. ChPL fingolimodu zastrzega, że leków przeciwnowotworowych, immunomodulujących i immunosupresyjnych nie należy stosować jednocześnie z fingolimodem ze względu na addycyjny wpływ na układ immunologiczny.^[1] Dodatkowo imatynib hamuje CYP3A4, co potwierdza 2-krotne zwiększenie Cmax i 3,5-krotne zwiększenie AUC symwastatyny.^[4] Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2, ale CYP3A4 ma udział w jego metabolizmie, a ChPL zaleca ostrożność przy inhibitorach CYP3A4.^[1] Nie należy oczekiwać, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę substratów CYP3A4, w tym imatynibu.^[1]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba limfocytów i neutrofili
• objawy zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych
• aktywność aminotransferaz

Bezpieczniejsze alternatywy

glatiramerinterferon beta-1ainterferon beta-1b

Skutek kliniczny

Można się spodziewać wzrostu stężenia kwetiapiny z nasileniem senności, zawrotów głowy, niedociśnienia ortostatycznego, objawów antycholinergicznych i ryzykiem wydłużenia odstępu QT. Sumowanie działania mielosupresyjnego może zwiększać ryzyko neutropenii i zakażeń.

Mechanizm

Imatynib hamuje CYP3A4 i zwiększa Cmax oraz AUC symwastatyny odpowiednio 2- i 3,5-krotnie, może więc podnosić stężenie innych leków metabolizowanych przez ten izoenzym^[2]. Kwetiapina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a silne zahamowanie tej drogi przez ketokonazol zwiększało jej AUC 5- do 8-krotnie^[1]. Kwetiapiny nie łączy się z inhibitorami CYP3A4^[1][3][4]. Dodatkowo oba leki mogą obniżać liczbę leukocytów i neutrofilów, co sumuje ryzyko mielosupresji.

Monitorować

• nasilenie senności i sedacji
• ciśnienie tętnicze w pozycji stojącej
• EKG z oceną odstępu QTc
• elektrolity (potas, magnez)
• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile)

Bezpieczniejsze alternatywy

olanzapinaamisulprydpaliperydon

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia ranolazyny zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, a także zawrotów głowy, nudności i omdleń. Wzrost stężenia iwabradyny powoduje nadmierną bradykardię, zaburzenia widzenia w postaci fosfenów i ryzyko arytmii. Wzrost stężenia mawakamtenu może prowadzić do nadmiernego zmniejszenia kurczliwości lewej komory i niewydolności serca ze spadkiem frakcji wyrzutowej, a po odstawieniu triazolu do utraty skuteczności leczenia^[1]. Największe ryzyko dotyczy połączeń z itrakonazolem, worykonazolem i pozakonazolem, mniejsze z flukonazolem i izawukonazolem.

Mechanizm

Interakcja dotyczy tylko tych leków nasercowych, których eliminacja zależy od CYP3A4, czyli ranolazyny, iwabradyny i mawakamtenu, a nie całej grupy A. Wszystkie triazole hamują CYP3A4, przy czym itrakonazol, worykonazol i pozakonazol są silnymi inhibitorami, a flukonazol i izawukonazol inhibitorami umiarkowanymi. Itrakonazol i pozakonazol hamują dodatkowo glikoproteinę P, co nasila wzrost stężenia ranolazyny. Flukonazol i worykonazol silnie hamują także CYP2C19, który jest głównym szlakiem metabolizmu mawakamtenu^[2]. Do składowej farmakokinetycznej dochodzi addycja farmakodynamiczna, ponieważ ranolazyna oraz flukonazol, worykonazol, pozakonazol i itrakonazol wydłużają odstęp QT, iwabradyna przez bradykardię sprzyja arytmiom typu torsade de pointes, a itrakonazol ma ujemne działanie inotropowe, które sumuje się z działaniem mawakamtenu. Izawukonazol skraca odstęp QT, więc u niego składowa związana z QT nie występuje.

Monitorować

• tętno spoczynkowe przy iwabradynie
• EKG z oceną odstępu QT przy ranolazynie i iwabradynie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii przy mawakamtenie
• objawy niewydolności serca, takie jak duszność, obrzęki i spadek tolerancji wysiłku
• zawroty głowy, omdlenia i zaburzenia widzenia