Interakcje / Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 / Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 i triazole
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym stosowaniu triazolu i inhibitora fosfodiesterazy typu 5 należy zmniejszyć dawkę inhibitora PDE5 i wydłużyć odstęp między dawkami albo zrezygnować z tego leku na czas leczenia przeciwgrzybiczego.
Jeśli bierzesz lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, nie przyjmuj leku na erekcję ani na nadciśnienie płucne bez rozmowy z lekarzem lub farmaceutą, bo zwykle trzeba zmniejszyć jego dawkę, brać go rzadziej albo zrobić przerwę.
Interakcja klasy Triazole + inhibitory fosfodiesterazy typu 5
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup.
- Triazole
- flukonazol, pozakonazol, worykonazol, itrakonazol, izawukonazol
- Inhibitory fosfodiesterazy typu 5
- syldenafil, tadalafil, wardenafil, awanafil
Niekorzystna interakcjaInhibitory fosfodiesterazy typu 5 (np. syldenafil, tadalafil, wardenafil)+ Triazole (np. flukonazol, pozakonazol, worykonazol) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu triazolu i inhibitora fosfodiesterazy typu 5 należy zmniejszyć dawkę inhibitora PDE5 i wydłużyć odstęp między dawkami albo zrezygnować z tego leku na czas leczenia przeciwgrzybiczego.Jeśli bierzesz lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, nie przyjmuj leku na erekcję ani na nadciśnienie płucne bez rozmowy z lekarzem lub farmaceutą, bo zwykle trzeba zmniejszyć jego dawkę, brać go rzadziej albo zrobić przerwę.szybki (godziny)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli bierzesz lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, nie przyjmuj leku na erekcję ani na nadciśnienie płucne bez rozmowy z lekarzem lub farmaceutą, bo zwykle trzeba zmniejszyć jego dawkę, brać go rzadziej albo zrobić przerwę.
Leki przeciwgrzybicze z grupy triazoli, takie jak flukonazol, itrakonazol czy worykonazol, spowalniają usuwanie z organizmu leków na erekcję lub nadciśnienie płucne, takich jak syldenafil, tadalafil, wardenafil i awanafil. Lek na erekcję działa wtedy silniej i dłużej, niż powinien. Może to spowodować duży spadek ciśnienia, zawroty głowy, omdlenie lub bolesny wzwód, który nie mija. Niektórych połączeń, na przykład awanafilu z itrakonazolem lub worykonazolem, w ogóle nie wolno stosować.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- silne zawroty głowy lub omdlenie
- bardzo niskie ciśnienie i osłabienie
- bolesny wzwód trwający kilka godzin – wtedy natychmiast jedź na pogotowie
- nagłe pogorszenie lub utrata widzenia
- silny ból głowy lub uderzenia gorąca
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu triazolu i inhibitora fosfodiesterazy typu 5 należy zmniejszyć dawkę inhibitora PDE5 i wydłużyć odstęp między dawkami albo zrezygnować z tego leku na czas leczenia przeciwgrzybiczego. Awanafilu nie należy łączyć z itrakonazolem, worykonazolem ani pozakonazolem, a z flukonazolem i izawukonazolem można go stosować tylko w ograniczonej dawce i nie częściej niż co dwa dni zgodnie z ChPL. Wardenafil jest przeciwwskazany z doustnym itrakonazolem u mężczyzn w podeszłym wieku, a u młodszych wymaga najmniejszej dawki i dłuższego odstępu. Syldenafil i tadalafil stosowane doraźnie w zaburzeniach erekcji należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i nie przyjmować częściej niż raz na kilka dni przy silnych triazolach. Przewlekłe stosowanie syldenafilu lub tadalafilu w nadciśnieniu płucnym z silnym triazolem jest przeciwwskazane albo niezalecane i wymaga zmiany jednego z leków. Po odstawieniu itrakonazolu lub pozakonazolu hamowanie CYP3A4 utrzymuje się jeszcze przez kilka dni, co trzeba uwzględnić przy powrocie do zwykłej dawki inhibitora PDE5.
Skutek kliniczny
Wzrost stężenia inhibitora PDE5 nasila jego działania niepożądane zależne od dawki, takie jak niedociśnienie, zawroty głowy, omdlenia, ból głowy, uderzenia gorąca, zaburzenia widzenia i przedłużony bolesny wzwód. Ryzyko ciężkiego niedociśnienia jest największe u osób odwodnionych, w podeszłym wieku, z chorobą serca lub przyjmujących leki obniżające ciśnienie, w tym alfa-blokery. Przy przewlekłym stosowaniu inhibitora PDE5 w nadciśnieniu płucnym ekspozycja kumuluje się i działania niepożądane mogą narastać przez cały okres leczenia triazolem.
Mechanizm
Triazole hamują izoenzym CYP3A4 w wątrobie i ścianie jelita, a wszystkie inhibitory fosfodiesterazy typu 5 są metabolizowane głównie przez ten izoenzym. Hamowanie zmniejsza efekt pierwszego przejścia i spowalnia eliminację inhibitora PDE5, przez co rosną jego stężenie we krwi i czas działania. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, a różni się tylko siłą. Itrakonazol, worykonazol i pozakonazol są silnymi inhibitorami CYP3A4, a flukonazol i izawukonazol hamują go umiarkowanie. Najbardziej wrażliwy jest awanafil, a tadalafil ze względu na długi okres półtrwania utrzymuje podwyższone stężenia najdłużej.
Monitorować
- ciśnienie tętnicze i objawy niedociśnienia ortostatycznego
- zawroty głowy i omdlenia
- zaburzenia widzenia
- przedłużony lub bolesny wzwód
- tolerancja leczenia w nadciśnieniu płucnym przy przewlekłym stosowaniu inhibitora PDE5
Kiedy ocena się zmienia
| Stosowanie przewlekłe w nadciśnieniu płucnymczas leczenia · inhibitory fosfodiesterazy typu 5 | ryzyko rośnie | Regularne stosowanie syldenafilu lub tadalafilu w nadciśnieniu płucnym z silnym triazolem, takim jak itrakonazol, worykonazol lub pozakonazol, jest przeciwwskazane albo niezalecane w ChPL ze względu na kumulację ekspozycji. |
| wiek ≥ 75pacjent | ryzyko rośnie | Wardenafil z doustnym itrakonazolem jest przeciwwskazany u mężczyzn w tym wieku zgodnie z ChPL. |
| Kilka dni po odstawieniu triazoluodstep · triazole | ryzyko maleje | Hamowanie CYP3A4 utrzymuje się po odstawieniu triazolu, szczególnie itrakonazolu i pozakonazolu, dlatego powrót do zwykłej dawki inhibitora PDE5 powinien nastąpić dopiero po kilku dniach. |
Alkohol przy tych lekach
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 a alkohol: brak opisu w bazie.
Triazole a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 97
Połączenie przeciwwskazaneAntagoniści aldosteronu (np. eplerenon, finerenon)+ Triazole (np. flukonazol, pozakonazol, worykonazol) klasaAntagonisty aldosteronu nie należy łączyć z triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym bez wyraźnej potrzeby, ponieważ triazol zwiększa jego stężenie i ryzyko groźnej hiperkaliemii.Jeśli przyjmujesz lek z grupy antagonistów aldosteronu, nie zaczynaj leczenia triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym bez rozmowy z lekarzem lub farmaceutą, bo może być potrzebna zmiana leku, dawki albo badanie potasu.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek z grupy antagonistów aldosteronu, nie zaczynaj leczenia triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym bez rozmowy z lekarzem lub farmaceutą, bo może być potrzebna zmiana leku, dawki albo badanie potasu.
Niektóre leki przeciwgrzybicze, takie jak itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, flukonazol czy izawukonazol, spowalniają usuwanie z organizmu eplerenonu i finerenonu. Te leki odwadniające i chroniące serce oraz nerki gromadzą się wtedy we krwi i mogą zbyt mocno podnieść poziom potasu. Za wysoki potas może wywołać groźne zaburzenia pracy serca. Spironolakton i kanrenon nie wchodzą w tę interakcję w taki sam sposób.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- osłabienie lub ciężkość mięśni
- mrowienie lub drętwienie rąk, stóp albo okolicy ust
- kołatanie serca, nierówne lub bardzo wolne bicie serca
- zawroty głowy lub omdlenie
- wyraźnie mniejsza ilość oddawanego moczu
- nudności i ogólne złe samopoczucie
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Antagonisty aldosteronu nie należy łączyć z triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym bez wyraźnej potrzeby, ponieważ triazol zwiększa jego stężenie i ryzyko groźnej hiperkaliemii. Połączenie eplerenonu albo finerenonu z itrakonazolem, pozakonazolem lub worykonazolem jest przeciwwskazane w ChPL i należy go unikać – na czas leczenia przeciwgrzybiczego trzeba odstawić eplerenon lub finerenon albo wybrać lek przeciwgrzybiczy spoza triazoli. Przy flukonazolu i izawukonazolu połączenie z eplerenonem jest możliwe po zmniejszeniu dawki eplerenonu zgodnie z ChPL i przy ścisłej kontroli potasu, a przy finerenonie wymaga częstszej kontroli potasu i ewentualnego dostosowania dawki. Po odstawieniu itrakonazolu lub pozakonazolu działanie hamujące może utrzymywać się jeszcze przez wiele dni, dlatego do pełnej dawki eplerenonu lub finerenonu należy wracać stopniowo i pod kontrolą potasu. Spironolakton i kanrenon nie wykazują tej interakcji i mogą być rozważone jako zamiana, jeśli wskazanie kliniczne na to pozwala.
Skutek kliniczny
Zwiększone stężenie eplerenonu lub finerenonu nasila ich działanie oszczędzające potas i może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii z zaburzeniami rytmu serca, łącznie z zatrzymaniem krążenia. Może też wystąpić niedociśnienie i pogorszenie czynności nerek, które dodatkowo zwiększa retencję potasu. Ryzyko jest największe przy silnych inhibitorach, czyli itrakonazolu, pozakonazolu i worykonazolu. U osób z przewlekłą chorobą nerek, cukrzycą, niewydolnością serca i u osób przyjmujących inne leki podnoszące potas skutki mogą być szczególnie groźne.
Mechanizm
Eplerenon i finerenon są eliminowane głównie przez CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Wszystkie triazole z tej grupy hamują CYP3A4, przez co spowalniają rozkład tych antagonistów aldosteronu i wielokrotnie zwiększają ich stężenie we krwi[1]. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami CYP3A4. Flukonazol i izawukonazol są inhibitorami umiarkowanymi, przy czym hamowanie przez flukonazol rośnie wraz z dawką[2]. Spironolakton i kanrenon nie zależą istotnie od CYP3A4, więc tej interakcji farmakokinetycznej nie wykazują. Interakcja nie jest zatem wspólna dla wszystkich leków obu grup – dotyczy wszystkich triazoli, ale tylko eplerenonu i finerenonu z grupy antagonistów aldosteronu.
Monitorować
- stężenie potasu w surowicy przed włączeniem triazolu, w pierwszych dniach skojarzenia i po zmianie dawki
- kreatynina i eGFR
- ciśnienie tętnicze
- EKG przy hiperkaliemii lub objawach zaburzeń rytmu
- inne leki podnoszące potas (inhibitory ACE, sartany, suplementy potasu, trimetoprim, heparyna)
Kiedy ocena się zmienia
| Flukonazol w pojedynczej niskiej dawce (np. jednorazowo w grzybicy pochwy)dawka · triazole | ryzyko maleje | Hamowanie CYP3A4 przez flukonazol zależy od dawki, więc jednorazowa niska dawka daje krótszy i słabszy efekt niż długotrwałe leczenie dużymi dawkami. Nadal wskazana jest ocena ryzyka hiperkaliemii, zwłaszcza u pacjentów z chorobą nerek. |
| eGFR ≤ 60 ml/min/1,73 m²pacjent | ryzyko rośnie | Upośledzona czynność nerek zmniejsza wydalanie potasu i nasila ryzyko hiperkaliemii przy zwiększonej ekspozycji na eplerenon lub finerenon. Skojarzenie z flukonazolem lub izawukonazolem wymaga u tych pacjentów szczególnie częstej kontroli potasu i kreatyniny. |
| Kilka dni po odstawieniu itrakonazolu lub pozakonazoluodstep · triazole | inne zalecenie | Itrakonazol i pozakonazol mają długi okres półtrwania i hamowanie CYP3A4 utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po ich odstawieniu. Ponowne włączenie lub zwiększenie dawki eplerenonu albo finerenonu należy prowadzić stopniowo i pod kontrolą potasu. |
| Triazol włączany u pacjenta już leczonego eplerenonem lub finerenonemkolejność włączenia · antagoniści aldosteronu | inne zalecenie | Gdy triazol dołączany jest do ustabilizowanej terapii, należy przed jego włączeniem zdecydować o czasowym odstawieniu eplerenonu lub finerenonu przy silnych inhibitorach albo o zmniejszeniu dawki eplerenonu przy flukonazolu i izawukonazolu, a potas skontrolować w pierwszych dniach skojarzenia. |
Źródła
- Cook CS, Berry LM, Burton E. Prediction of in vivo drug interactions with eplerenone in man from in vitro metabolic inhibition data. Xenobiotica. 2004;34(3):215-28. doi: 10.1080/00498250310001649341. PMID: 15204695.
- Ragueneau-Majlessi I, Boulenc X, Rauch C, Hachad H, Levy RH. Quantitative correlations among CYP3A sensitive substrates and inhibitors: literature analysis. Curr Drug Metab. 2007;8(8):810-4. doi: 10.2174/138920007782798135. PMID: 18220561.
Połączenie przeciwwskazaneBenzamidy (np. amisulpryd, tiapryd, sulpiryd)+ Triazole (np. flukonazol, pozakonazol, worykonazol) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu benzamidu i triazolu wydłużającego odstęp QT należy unikać tego połączenia, a gdy jest ono niezbędne, prowadzić je pod kontrolą EKG i elektrolitów.Nie przyjmuj tych leków razem bez wiedzy lekarza i powiedz mu o wszystkich swoich lekach, a jeśli lekarz zdecyduje się je połączyć, wykonaj zleconą kontrolę EKG i badania krwi.szybki (godziny)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie przyjmuj tych leków razem bez wiedzy lekarza i powiedz mu o wszystkich swoich lekach, a jeśli lekarz zdecyduje się je połączyć, wykonaj zleconą kontrolę EKG i badania krwi.
Niektóre leki stosowane w zaburzeniach psychicznych i ruchowych, takie jak amisulpryd, sulpiryd czy tiapryd, mogą wpływać na rytm serca. Podobne działanie mają niektóre leki przeciwgrzybicze, na przykład flukonazol, worykonazol, pozakonazol i itrakonazol. Przyjmowane razem zwiększają ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca. Ryzyko jest większe u osób starszych, z chorobami serca lub nerek i z niskim poziomem potasu we krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
- zawroty głowy lub uczucie zbliżającego się omdlenia
- omdlenie lub nagła utrata przytomności
- drgawki
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu benzamidu i triazolu wydłużającego odstęp QT należy unikać tego połączenia, a gdy jest ono niezbędne, prowadzić je pod kontrolą EKG i elektrolitów. Przed włączeniem leczenia należy wykonać EKG z oceną QTc oraz wyrównać stężenie potasu i magnezu. Nie należy rozpoczynać połączenia przy wyjściowo wydłużonym QTc. EKG trzeba powtórzyć po osiągnięciu stanu stacjonarnego obu leków i po każdym zwiększeniu dawki. Dawkę benzamidu należy dostosować do czynności nerek, a przy wydłużeniu QTc odstawić benzamid lub zmienić lek przeciwgrzybiczy. Gdy leczenie przeciwgrzybicze jest konieczne, warto rozważyć echinokandynę lub izawukonazol.
Skutek kliniczny
Jednoczesne stosowanie benzamidu i triazolu wydłużającego QT zwiększa ryzyko nadmiernego wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, który może prowadzić do omdlenia lub nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy amisulprydzie, dużych dawkach, zaburzeniach elektrolitowych, niewydolności nerek, bradykardii i chorobach serca[1].
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania wydłużającego odstęp QT. Benzamidy (amisulpryd, sulpiryd, tiapryd) blokują kanały potasowe odpowiedzialne za repolaryzację komór i w zależności od stężenia wydłużają odstęp QT. Flukonazol, worykonazol, pozakonazol i itrakonazol również wydłużają odstęp QT[2]. Benzamidy są wydalane głównie w postaci niezmienionej przez nerki i praktycznie nie są metabolizowane przez CYP3A4, dlatego hamowanie tego enzymu przez triazole nie zwiększa istotnie ich stężenia. Brak par tiaprydu i sulpirydu w bazie oznacza brak danych, a nie brak ryzyka, ponieważ mechanizm jest wspólny dla całej grupy benzamidów.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed włączeniem połączenia i w trakcie leczenia
- stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
- czynność nerek (eGFR)
- częstość rytmu serca – bradykardia zwiększa ryzyko
- objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
Kiedy ocena się zmienia
| eGFR ≤ 60pacjent | ryzyko rośnie | Benzamidy są wydalane głównie przez nerki, więc przy obniżonym eGFR ich stężenie rośnie, a wraz z nim wydłużenie QT. Flukonazol także jest wydalany przez nerki. Konieczne jest zmniejszenie dawki benzamidu i częstsza kontrola EKG. |
| Duża dawkadawka · benzamidy | ryzyko rośnie | Wydłużenie QT przez benzamidy zależy od stężenia, dlatego duże dawki, szczególnie amisulprydu, istotnie zwiększają ryzyko w połączeniu z triazolem. |
| wiek ≥ 65pacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują pogorszenie czynności nerek, choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i wielolekowość, co zwiększa ryzyko torsade de pointes. |
Źródła
- He L, Yu Y, Wei Y, Huang J, Shen Y, Li H. Characteristics and Spectrum of Cardiotoxicity Induced by Various Antipsychotics: A Real-World Study From 2015 to 2020 Based on FAERS. Front Pharmacol. 2022;12:815151. doi: 10.3389/fphar.2021.815151. PMID: 35185550.
- Vandael E, Vandenberk B, Vandenberghe J, Spriet I, Willems R, Foulon V. Development of a risk score for QTc-prolongation: the RISQ-PATH study. Int J Clin Pharm. 2017;39(2):424-432. doi: 10.1007/s11096-017-0446-2. PMID: 28281228.
Połączenie przeciwwskazaneBenzodiazepiny nasenne (np. midazolam, estazolam)+ Triazole (np. flukonazol, pozakonazol, worykonazol) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu benzodiazepiny nasennej metabolizowanej przez CYP3A4 i triazolowego leku przeciwgrzybiczego należy unikać tego połączenia albo zmniejszyć dawkę benzodiazepiny i ściśle obserwować pacjenta pod kątem nadmiernej sedacji.Jeśli przyjmujesz lek nasenny z grupy benzodiazepin i dostajesz lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, nie łącz ich bez rozmowy z lekarzem lub farmaceutą, bo lek nasenny może działać dużo silniej i dłużej.szybki (godziny)rozległe badania
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek nasenny z grupy benzodiazepin i dostajesz lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, nie łącz ich bez rozmowy z lekarzem lub farmaceutą, bo lek nasenny może działać dużo silniej i dłużej.
Niektóre leki przeciwgrzybicze, takie jak flukonazol, itrakonazol, worykonazol czy pozakonazol, spowalniają usuwanie z organizmu części leków nasennych, na przykład midazolamu i estazolamu. Lek nasenny może wtedy działać dużo mocniej i dłużej niż zwykle. Możesz być bardzo senny także następnego dnia, mieć kłopoty z równowagą i łatwiej upaść. Nie dotyczy to wszystkich leków nasennych, bo na przykład lormetazepam i temazepam są usuwane z organizmu inną drogą.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- bardzo silna senność, także w ciągu dnia
- trudność z obudzeniem się
- spowolniony lub płytki oddech
- zawroty głowy i chwiejny chód
- upadek lub prawie upadek
- splątanie albo niewyraźna mowa
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- rozległe badania
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu benzodiazepiny nasennej metabolizowanej przez CYP3A4 i triazolowego leku przeciwgrzybiczego należy unikać tego połączenia albo zmniejszyć dawkę benzodiazepiny i ściśle obserwować pacjenta pod kątem nadmiernej sedacji. Doustny midazolam z itrakonazolem jest ujęty w przeciwwskazaniach charakterystyki itrakonazolu, a z pozakonazolem i worykonazolem należy go unikać. Jeśli midazolam musi być podany dożylnie podczas leczenia triazolem, trzeba rozważyć mniejszą dawkę, zapewnić monitorowanie oddychania i gotowość do wspomagania wentylacji. Przy estazolamie z triazolem należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę albo zamienić lek nasenny na substancję unieczynnianą przez glukuronidację, na przykład lormetazepam lub temazepam. Ponieważ itrakonazol, pozakonazol i izawukonazol długo pozostają w organizmie, ostrożność należy utrzymać także przez kilka dni po ich odstawieniu.
Skutek kliniczny
Połączenie może powodować nasiloną i przedłużoną sedację, senność i zaburzenia sprawności psychoruchowej następnego dnia, zaburzenia równowagi i upadki, a przy dużych dawkach lub podaniu dożylnym także depresję oddechową. Najsilniej narażony jest midazolam podawany doustnie, bo zahamowanie metabolizmu w jelicie i wątrobie sumuje się. U pacjentów leczonych długotrwałym wlewem midazolamu na oddziale intensywnej terapii lek może się kumulować, co wydłuża wybudzanie.
Mechanizm
Triazolowe leki przeciwgrzybicze hamują izoenzym CYP3A4 w wątrobie i ścianie jelita[1]. Benzodiazepiny nasenne unieczynniane głównie przez ten enzym, czyli midazolam i estazolam, są wtedy wolniej metabolizowane, a ich stężenie we krwi i czas działania wyraźnie rosną. Najsilniejszymi inhibitorami w tej grupie są itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, a flukonazol i izawukonazol hamują CYP3A4 umiarkowanie, przy czym efekt flukonazolu rośnie wraz z dawką[1]. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy benzodiazepin, bo lormetazepam, temazepam, nitrazepam i remimazolam są metabolizowane innymi szlakami. Po stronie triazoli kierunek interakcji jest wspólny dla wszystkich leków grupy, a różni się jedynie jej siła.
Monitorować
- głębokość sedacji i poziom świadomości
- częstość oddechów i saturacja, zwłaszcza przy midazolamie podawanym dożylnie
- ciśnienie tętnicze
- senność i spowolnienie psychoruchowe następnego dnia
- zaburzenia równowagi i ryzyko upadków u osób starszych
- czas wybudzania po sedacji lub znieczuleniu
Kiedy ocena się zmienia
| Doustnadroga podania · benzodiazepiny nasenne | ryzyko rośnie | Przy doustnym podaniu midazolamu hamowanie CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie sumuje się, co daje najsilniejszy wzrost stężenia. Połączenie doustnego midazolamu z itrakonazolem jest przeciwwskazane w charakterystyce itrakonazolu, a z pozakonazolem i worykonazolem należy go unikać. |
| Wlew ciągły lub wielokrotne dawkiczas leczenia · benzodiazepiny nasenne | ryzyko rośnie | Jednorazowa dożylna dawka midazolamu jest mniej narażona na interakcję niż podanie doustne, ale przy długotrwałym wlewie lub powtarzanych dawkach lek się kumuluje i wybudzanie może się znacznie wydłużyć. Należy zmniejszyć szybkość wlewu i monitorować głębokość sedacji. |
| Duża dawka flukonazoludawka · triazole | ryzyko rośnie | Hamowanie CYP3A4 przez flukonazol zależy od dawki, więc przy dużych dawkach leczniczych interakcja z midazolamem i estazolamem staje się porównywalna z silniejszymi triazolami. Pojedyncza mała dawka flukonazolu stosowana w kandydozie pochwy daje słabszy i krótszy efekt, ale nie wyklucza interakcji. |
| Kilka dni od odstawienia triazoluodstep · triazole | inne zalecenie | Itrakonazol, pozakonazol i izawukonazol mają długi okres półtrwania, a ich działanie hamujące utrzymuje się przez kilka dni po odstawieniu. W tym czasie nie należy wracać do pełnej dawki midazolamu lub estazolamu bez obserwacji pacjenta. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych metabolizm benzodiazepin jest wolniejszy, a wrażliwość ośrodkowego układu nerwowego większa, więc nasilona sedacja szybciej prowadzi do upadków, złamań i zaburzeń oddychania. W tej grupie szczególnie zalecana jest zamiana leku nasennego na lormetazepam lub temazepam w najmniejszej skutecznej dawce. |
Źródła
- Venkatakrishnan K, von Moltke LL, Greenblatt DJ. Effects of the antifungal agents on oxidative drug metabolism: clinical relevance. Clin Pharmacokinet. 2000;38(2):111-80. doi: 10.2165/00003088-200038020-00002. PMID: 10709776.
Połączenie przeciwwskazaneInhibitory proteazy (np. darunawir, atazanawir, rytonawir)+ Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (np. syldenafil, tadalafil, wardenafil) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu inhibitora proteazy i inhibitora fosfodiesterazy typu 5 należy podawać inhibitor PDE5 w najmniejszej dawce i z wydłużonym odstępem między dawkami albo całkowicie zrezygnować z połączenia, gdy charakterystyka produktu je przeciwwskazuje.Jeśli przyjmujesz lek na HIV z grupy inhibitorów proteazy, nie bierz żadnego leku na erekcję ani na nadciśnienie płucne z tej grupy bez rozmowy z lekarzem lub farmaceutą, bo może być potrzebna znacznie mniejsza dawka albo inny lek.szybki (godziny)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek na HIV z grupy inhibitorów proteazy, nie bierz żadnego leku na erekcję ani na nadciśnienie płucne z tej grupy bez rozmowy z lekarzem lub farmaceutą, bo może być potrzebna znacznie mniejsza dawka albo inny lek.
Niektóre leki na HIV, takie jak darunawir, atazanawir czy rytonawir, spowalniają usuwanie z organizmu leków na zaburzenia erekcji, takich jak syldenafil, tadalafil, wardenafil czy awanafil. Lek na erekcję działa wtedy dużo silniej i dłużej, niż powinien. Może to wywołać silny spadek ciśnienia, omdlenie, zaburzenia widzenia albo długi, bolesny wzwód. Część tych połączeń jest całkowicie zakazana, a przy innych potrzebna jest wyraźnie mniejsza dawka.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- silne zawroty głowy lub uczucie zbliżającego się omdlenia
- omdlenie
- nagłe pogorszenie lub utrata widzenia
- wzwód trwający kilka godzin lub bolesny
- kołatanie serca lub ból w klatce piersiowej
- silny ból głowy
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora proteazy i inhibitora fosfodiesterazy typu 5 należy podawać inhibitor PDE5 w najmniejszej dawce i z wydłużonym odstępem między dawkami albo całkowicie zrezygnować z połączenia, gdy charakterystyka produktu je przeciwwskazuje. Awanafil jest przeciwwskazany z silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym z rytonawirem i inhibitorami proteazy wzmacnianymi rytonawirem, dlatego tego połączenia nie należy stosować. Wardenafil jest przeciwwskazany z rytonawirem, a z pozostałymi inhibitorami proteazy należy go unikać, przy sakwinawirze także z powodu ryzyka wydłużenia odstępu QT. Syldenafil i tadalafil w leczeniu zaburzeń erekcji można stosować tylko w zredukowanej dawce i rzadziej niż zwykle, zgodnie z zaleceniami charakterystyki produktu. Przewlekłe stosowanie syldenafilu w tętniczym nadciśnieniu płucnym u pacjenta przyjmującego inhibitor proteazy jest przeciwwskazane, a tadalafil w tym wskazaniu wymaga specjalnego schematu włączania i odstawiania[1]. Pacjenta należy poinformować o objawach przedawkowania inhibitora PDE5 i bezwzględnym zakazie łączenia z azotanami.
Skutek kliniczny
Nasilenie i wydłużenie działania inhibitora PDE5 z ryzykiem ciężkiego niedociśnienia, zawrotów głowy, omdlenia, zaburzeń widzenia, bólu głowy, zaczerwienienia twarzy oraz przedłużonego, bolesnego wzwodu (priapizmu). Przy wardenafilu skojarzonym z sakwinawirem dochodzi ryzyko addycyjnego wydłużenia odstępu QT. Skutek dotyczy wszystkich par obu grup, a różnice w kwalifikacji wynikają z wrażliwości poszczególnych inhibitorów PDE5 i ze wskazania, w którym są stosowane.
Mechanizm
Inhibitory proteazy HIV, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem, silnie hamują izoenzym CYP3A4 w wątrobie i ścianie jelita. Wszystkie inhibitory fosfodiesterazy typu 5 są metabolizowane głównie przez CYP3A4, dlatego ich stężenie we krwi wyraźnie rośnie, a okres półtrwania się wydłuża. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy. Typranawir sam indukuje część enzymów, ale stosowany jest zawsze z rytonawirem, więc wypadkowym efektem jest hamowanie metabolizmu inhibitora PDE5. Fosamprenawir działa przez swój aktywny metabolit amprenawir i również jest wzmacniany rytonawirem.
Monitorować
- ciśnienie tętnicze, zwłaszcza po pierwszej dawce inhibitora PDE5
- objawy niedociśnienia ortostatycznego i omdlenia
- zaburzenia widzenia
- przedłużony lub bolesny wzwód
- EKG i odstęp QT przy skojarzeniu sakwinawiru z wardenafilem
- tolerancja wysiłku i objawy niewydolności prawej komory u pacjentów z nadciśnieniem płucnym
Kiedy ocena się zmienia
| Regularne dawkowanie w tętniczym nadciśnieniu płucnymdawka · inhibitory fosfodiesterazy typu 5 | ryzyko rośnie | Przewlekłe podawanie syldenafilu w nadciśnieniu płucnym z inhibitorem proteazy jest przeciwwskazane, ponieważ utrzymująca się wysoka ekspozycja grozi ciężkim niedociśnieniem. Tadalafil w tym wskazaniu można stosować wyłącznie według specjalnego schematu z charakterystyki produktu, pod kontrolą lekarza prowadzącego. |
| Włączanie inhibitora proteazy u pacjenta już leczonego inhibitorem PDE5kolejność włączenia · inhibitory fosfodiesterazy typu 5 | inne zalecenie | Gdy inhibitor proteazy jest włączany u pacjenta przyjmującego regularnie inhibitor PDE5, należy przerwać podawanie inhibitora PDE5 przed rozpoczęciem terapii przeciwretrowirusowej i po ustabilizowaniu jej ponownie włączyć go od najmniejszej dawki. Gdy kolejność jest odwrotna, inhibitor PDE5 rozpoczyna się od najmniejszej dawki. |
Źródła
- Chinello P, Cicalini S, Pichini S, Pacifici R, Tempestilli M, Petrosillo N. Sildenafil plasma concentrations in two HIV patients with pulmonary hypertension treated with ritonavir-boosted protease inhibitors. Curr HIV Res. 2012;10(2):162-4. doi: 10.2174/157016212799937263. PMID: 22329523.
Połączenie przeciwwskazaneInne leki nasercowe (np. iwabradyna, ranolazyna, mawakamten)+ Triazole (np. flukonazol, pozakonazol, worykonazol) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu leku nasercowego metabolizowanego przez CYP3A4 i leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli należy unikać tego połączenia, a gdy leczenie przeciwgrzybicze jest konieczne, wybrać lek bez hamowania CYP3A4 albo czasowo odstawić lek nasercowy.Jeśli przyjmujesz lek na serce i lekarz przepisuje Ci lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, przed pierwszą dawką powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, bo to połączenie może wymagać zmiany leczenia.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek na serce i lekarz przepisuje Ci lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, przed pierwszą dawką powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, bo to połączenie może wymagać zmiany leczenia.
Niektóre leki przeciwgrzybicze, takie jak itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, flukonazol i izawukonazol, spowalniają usuwanie z organizmu wybranych leków na serce. Dotyczy to ranolazyny, iwabradyny i mawakamtenu, których stężenie we krwi może wtedy niebezpiecznie wzrosnąć. Może to spowodować zbyt wolne bicie serca, groźne zaburzenia rytmu albo osłabienie pracy serca. Inne leki nasercowe, na przykład trimetazydyna, meldonium, koenzym Q10 czy preparaty z głogu, nie wchodzą w tę interakcję.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- bardzo wolne bicie serca
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- zawroty głowy albo omdlenie
- błyski światła lub inne zaburzenia widzenia
- narastająca duszność, obrzęki nóg lub szybkie męczenie się
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu leku nasercowego metabolizowanego przez CYP3A4 i leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli należy unikać tego połączenia, a gdy leczenie przeciwgrzybicze jest konieczne, wybrać lek bez hamowania CYP3A4 albo czasowo odstawić lek nasercowy. Ranolazyna i iwabradyna są przeciwwskazane z itrakonazolem, worykonazolem i pozakonazolem. Z flukonazolem i izawukonazolem ranolazynę można stosować tylko w najmniejszej dawce po ostrożnym dostosowaniu, a iwabradynę rozpoczynać od najmniejszej dawki z kontrolą tętna. W przypadku mawakamtenu ChPL przewiduje przeciwwskazanie albo zmniejszenie dawki zależnie od fenotypu CYP2C19 i siły inhibitora, przy czym flukonazol i worykonazol jako jednoczesne inhibitory CYP2C19 i CYP3A4 są szczególnie niekorzystne[1]. Zmiana dawki mawakamtenu wymaga kontroli echokardiograficznej, także po odstawieniu triazolu[1]. Trimetazydyny, adenozyny, regadenozonu, meldonium, fosfokreatyny, ubidekarenonu i preparatów z głogu ta interakcja nie dotyczy.
Skutek kliniczny
Wzrost stężenia ranolazyny zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, a także zawrotów głowy, nudności i omdleń. Wzrost stężenia iwabradyny powoduje nadmierną bradykardię, zaburzenia widzenia w postaci fosfenów i ryzyko arytmii. Wzrost stężenia mawakamtenu może prowadzić do nadmiernego zmniejszenia kurczliwości lewej komory i niewydolności serca ze spadkiem frakcji wyrzutowej, a po odstawieniu triazolu do utraty skuteczności leczenia[1]. Największe ryzyko dotyczy połączeń z itrakonazolem, worykonazolem i pozakonazolem, mniejsze z flukonazolem i izawukonazolem.
Mechanizm
Interakcja dotyczy tylko tych leków nasercowych, których eliminacja zależy od CYP3A4, czyli ranolazyny, iwabradyny i mawakamtenu, a nie całej grupy A. Wszystkie triazole hamują CYP3A4, przy czym itrakonazol, worykonazol i pozakonazol są silnymi inhibitorami, a flukonazol i izawukonazol inhibitorami umiarkowanymi. Itrakonazol i pozakonazol hamują dodatkowo glikoproteinę P, co nasila wzrost stężenia ranolazyny. Flukonazol i worykonazol silnie hamują także CYP2C19, który jest głównym szlakiem metabolizmu mawakamtenu[2]. Do składowej farmakokinetycznej dochodzi addycja farmakodynamiczna, ponieważ ranolazyna oraz flukonazol, worykonazol, pozakonazol i itrakonazol wydłużają odstęp QT, iwabradyna przez bradykardię sprzyja arytmiom typu torsade de pointes, a itrakonazol ma ujemne działanie inotropowe, które sumuje się z działaniem mawakamtenu. Izawukonazol skraca odstęp QT, więc u niego składowa związana z QT nie występuje.
Monitorować
- tętno spoczynkowe przy iwabradynie
- EKG z oceną odstępu QT przy ranolazynie i iwabradynie
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii przy mawakamtenie
- objawy niewydolności serca, takie jak duszność, obrzęki i spadek tolerancji wysiłku
- zawroty głowy, omdlenia i zaburzenia widzenia
Kiedy ocena się zmienia
| Jednorazowa dawka flukonazoluczas leczenia · triazole | ryzyko maleje | Jednorazowa dawka flukonazolu stosowana w kandydozie pochwy daje krótszą ekspozycję na inhibitor, ale ze względu na długi okres półtrwania flukonazolu hamowanie CYP3A4 i CYP2C19 utrzymuje się kilka dni, więc nadal wymagane jest monitorowanie tętna i objawów. |
| Okres po odstawieniu triazoluodstep · triazole | inne zalecenie | Itrakonazol i pozakonazol, a w mniejszym stopniu izawukonazol, długo utrzymują się w organizmie, dlatego ranolazynę lub iwabradynę należy włączać ponownie dopiero po wygaśnięciu działania hamującego, a przy mawakamtenie trzeba przewidzieć spadek jego stężenia i ponowną ocenę dawki. |
| Włączenie lub odstawienie triazolu w trakcie leczenia mawakamtenemkolejność włączenia · inne leki nasercowe | inne zalecenie | Mawakamten ma bardzo długi okres półtrwania, więc dołączenie triazolu powoduje powolne narastanie jego stężenia, a odstawienie triazolu stopniowy spadek, dlatego każda taka zmiana wymaga dostosowania dawki mawakamtenu i kontroli frakcji wyrzutowej w echokardiografii. |
| Umiarkowana lub ciężka niewydolność nerekeGFR · pacjent | ryzyko rośnie | Niewydolność nerek zwiększa ekspozycję na ranolazynę niezależnie od hamowania CYP3A4, więc połączenie ranolazyny z jakimkolwiek triazolem, także flukonazolem i izawukonazolem, należy wtedy traktować jako przeciwwskazane. |
Źródła
- Merali S, Bunn H, Sychterz C, Chiang M, Puli S, Sehnert AJ, et al. Exposure-Response Modeling and Simulation to Identify Optimal Mavacamten Posology When Coadministered with CYP3A4 and CYP2C19 Inhibitors in Patients with Obstructive HCM. J Clin Pharmacol. 2025;65(12):1802-1814. doi: 10.1002/jcph.70072. PMID: 40796530.
- Chiang M, Sychterz C, Perera V, Merali S, Palmisano M, Templeton IE, et al. Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling and Simulation of Mavacamten Exposure with Drug-Drug Interactions from CYP Inducers and Inhibitors by CYP2C19 Phenotype. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(4):922-932. doi: 10.1002/cpt.3005. PMID: 37467157.
Połączenie przeciwwskazaneLeki przeciwpłytkowe (np. tikagrelor, klopidogrel, cylostazol)+ Triazole (np. flukonazol, pozakonazol, worykonazol) klasaPołączenie triazolowego leku przeciwgrzybiczego z lekiem przeciwpłytkowym wymaga przed rozpoczęciem leczenia sprawdzenia, czy triazol nie zmienia stężenia lub aktywacji tego leku przeciwpłytkowego, a w trakcie leczenia obserwacji pacjenta w kierunku krwawień albo osłabienia działania przeciwpłytkowego.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpłytkowy i masz zacząć brać lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie przed rozpoczęciem leczenia i nie odstawiaj samodzielnie leku przeciwpłytkowego.szybki (godziny)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpłytkowy i masz zacząć brać lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie przed rozpoczęciem leczenia i nie odstawiaj samodzielnie leku przeciwpłytkowego.
Leki przeciwgrzybicze z grupy triazoli, takie jak flukonazol, itrakonazol czy worykonazol, mogą zmieniać działanie niektórych leków przeciwpłytkowych. Przy tikagrelorze i cylostazolu lek przeciwpłytkowy działa wtedy silniej i rośnie ryzyko krwawień. Przy klopidogrelu flukonazol i worykonazol mogą osłabić jego działanie, co zwiększa ryzyko zakrzepu. Kwas acetylosalicylowy i prasugrel nie wchodzą w tę interakcję.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- siniaki bez wyraźnej przyczyny
- krwawienie z nosa lub dziąseł, które trudno zatrzymać
- czerwony lub ciemny mocz, czarne stolce
- silny ból głowy, kołatanie serca lub zawroty głowy
- nasilona duszność lub bardzo wolne bicie serca
- ból w klatce piersiowej, nagłe osłabienie ręki lub nogi, zaburzenia mowy
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Połączenie triazolowego leku przeciwgrzybiczego z lekiem przeciwpłytkowym wymaga przed rozpoczęciem leczenia sprawdzenia, czy triazol nie zmienia stężenia lub aktywacji tego leku przeciwpłytkowego, a w trakcie leczenia obserwacji pacjenta w kierunku krwawień albo osłabienia działania przeciwpłytkowego. Tikagreloru nie należy łączyć z itrakonazolem, pozakonazolem ani worykonazolem – trzeba wybrać inny lek przeciwgrzybiczy albo, po decyzji kardiologa, inny lek przeciwpłytkowy, a przy flukonazolu i izawukonazolu wystarczy ścisła obserwacja w kierunku krwawień. Przy cylostazolu i każdym triazolu należy zmniejszyć dawkę cylostazolu zgodnie z ChPL albo wstrzymać go na czas krótkiej terapii przeciwgrzybiczej. Przy klopidogrelu należy unikać flukonazolu i worykonazolu, zwłaszcza w okresie po wszczepieniu stentu, a gdy triazol jest niezbędny, rozważyć prasugrel lub lek przeciwgrzybiczy niehamujący CYP2C19. Po odstawieniu triazolu dawki leków przeciwpłytkowych przywraca się dopiero po ustąpieniu hamowania enzymów.
Skutek kliniczny
Przy cylostazolu i tikagrelorze wzrost stężenia zwiększa ryzyko krwawień, a przy cylostazolu także działań naczyniowych i sercowych, takich jak bóle głowy, tachykardia, kołatanie serca i niedociśnienie. Przy tikagrelorze mogą nasilić się duszność i bradyarytmie. Przy klopidogrelu skojarzonym z flukonazolem lub worykonazolem skutek jest odwrotny – osłabienie hamowania płytek może prowadzić do zakrzepicy w stencie, zawału serca lub udaru niedokrwiennego[1]. Połączenie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4, czyli itrakonazolem, pozakonazolem i worykonazolem, jest ujęte w przeciwwskazaniach ChPL tikagreloru.
Mechanizm
Wszystkie triazole stosowane ogólnoustrojowo hamują CYP3A4 – silnie itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, umiarkowanie flukonazol i izawukonazol. Flukonazol i worykonazol dodatkowo silnie hamują CYP2C19, a itrakonazol i pozakonazol również glikoproteinę P. Ofiarą są leki przeciwpłytkowe zależne od tych szlaków. Cylostazol jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP2C19, więc każdy triazol zwiększa jego stężenie oraz stężenie jego aktywnych metabolitów. Tikagrelor jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P, więc jego stężenie rośnie najbardziej przy itrakonazolu, pozakonazolu i worykonazolu. Klopidogrel i tyklopidyna są prolekami aktywowanymi m.in. przez CYP2C19, więc flukonazol i worykonazol zmniejszają powstawanie aktywnego metabolitu i osłabiają działanie przeciwpłytkowe[1]. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy leków przeciwpłytkowych – nie dotyczy leków niemetabolizowanych przez CYP3A4 ani CYP2C19, natomiast w grupie triazoli dotyczy wszystkich substancji, z różnym nasileniem.
Monitorować
- objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z dziąseł i nosa, krwiomocz, smoliste stolce)
- morfologia krwi z hemoglobiną przy dłuższym leczeniu
- częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze przy cylostazolu
- duszność i bradykardia przy tikagrelorze
- objawy niedokrwienia serca lub mózgu przy klopidogrelu z flukonazolem lub worykonazolem
- ewentualnie test agregacji płytek przy klopidogrelu u pacjentów wysokiego ryzyka zakrzepowego
Kiedy ocena się zmienia
| Jednorazowa dawka flukonazoluczas leczenia · triazole | ryzyko maleje | Jednorazowa dawka flukonazolu, np. w kandydozie pochwy, daje krótkotrwałe i słabsze hamowanie enzymów, więc zwykle wystarczy poinformowanie pacjenta o objawach krwawienia bez zmiany dawki leku przeciwpłytkowego. |
| Duże dawki flukonazoludawka · triazole | ryzyko rośnie | Hamowanie CYP3A4 przez flukonazol zależy od dawki, więc przy dużych dawkach jego wpływ na cylostazol i tikagrelor zbliża się do silnych inhibitorów. |
| Do kilku tygodni od odstawienia pozakonazolu, itrakonazolu lub izawukonazoluodstep · triazole | inne zalecenie | Pozakonazol, itrakonazol i izawukonazol mają długi okres półtrwania, więc hamowanie enzymów utrzymuje się długo po odstawieniu, a powrót do pełnej dawki cylostazolu lub włączenie tikagreloru należy odroczyć. |
| Triazol dołączany do stałego leczenia przeciwpłytkowegokolejność włączenia · leki przeciwpłytkowe | inne zalecenie | Gdy triazol dołącza się do ustalonego leczenia tikagrelorem, klopidogrelem lub cylostazolem, zmiana działania przeciwpłytkowego pojawia się w ciągu kilku dni, dlatego decyzję o zmianie leku przeciwgrzybiczego lub dawki trzeba podjąć przed pierwszą dawką triazolu. |
Źródła
- El Khoury A, Butchakdjian ZM, Lagha E, Semaan P, Soueidy M. Acute Multiple In-Stent Thromboses in a Patient With Clopidogrel-Fluconazole Interaction. Cureus. 2022;14(3):e23718. doi: 10.7759/cureus.23718. PMID: 35510000.
Połączenie przeciwwskazaneLeki stosowane w pęcherzu nadreaktywnym (np. solifenacyna, oksybutynina, tolterodyna)+ Triazole (np. flukonazol, pozakonazol, worykonazol) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu leku przeciwmuskarynowego stosowanego w pęcherzu nadreaktywnym i triazolowego leku przeciwgrzybiczego stosuj najmniejszą skuteczną dawkę leku urologicznego albo wstrzymaj go na czas leczenia przeciwgrzybiczego i obserwuj pacjenta pod kątem nasilonych działań antycholinergicznych.Jeśli przyjmujesz lek na pęcherz nadreaktywny i dostajesz lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie przed rozpoczęciem leczenia, bo może być konieczne zmniejszenie dawki albo czasowe odstawienie leku na pęcherz.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek na pęcherz nadreaktywny i dostajesz lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie przed rozpoczęciem leczenia, bo może być konieczne zmniejszenie dawki albo czasowe odstawienie leku na pęcherz.
Leki przeciwgrzybicze z grupy triazoli, takie jak itrakonazol, worykonazol, pozakonazol czy flukonazol, spowalniają usuwanie z organizmu niektórych leków na pęcherz nadreaktywny, na przykład solifenacyny, daryfenacyny, fezoterodyny, tolterodyny i oksybutyniny. Lek na pęcherz zostaje wtedy w organizmie dłużej i w większej ilości, co nasila jego działania niepożądane. Mirabegron i wibegron działają inaczej i to połączenie zwykle nie sprawia z nimi problemu. Pojedyncza tabletka flukonazolu na grzybicę pochwy zwykle nie jest groźna, ale dłuższe leczenie przeciwgrzybicze wymaga ostrożności.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- bardzo silna suchość w ustach
- uporczywe zaparcia
- trudność z oddaniem moczu albo uczucie niepełnego opróżnienia pęcherza
- nieostre widzenie
- kołatanie serca, szybkie lub nierówne bicie serca
- omdlenie lub silne zawroty głowy
- senność, splątanie, kłopoty z pamięcią
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu leku przeciwmuskarynowego stosowanego w pęcherzu nadreaktywnym i triazolowego leku przeciwgrzybiczego stosuj najmniejszą skuteczną dawkę leku urologicznego albo wstrzymaj go na czas leczenia przeciwgrzybiczego i obserwuj pacjenta pod kątem nasilonych działań antycholinergicznych. Daryfenacyna jest przeciwwskazana z silnymi inhibitorami CYP3A4, czyli itrakonazolem, pozakonazolem i worykonazolem. Solifenacynę i fezoterodynę stosuj z tymi triazolami tylko w zmniejszonej, maksymalnej dawce dopuszczonej w ChPL[1]. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek albo umiarkowaną niewydolnością wątroby to połączenie jest przeciwwskazane. Tolterodyny nie zaleca się łączyć z silnymi inhibitorami CYP3A4. Oksybutyninę stosuj ostrożnie i rozważ zmniejszenie dawki. Przy flukonazolu i izawukonazolu zwykle wystarczy obserwacja kliniczna. Przy długotrwałym leczeniu lub dużych dawkach flukonazolu rozważ zmniejszenie dawki leku przeciwmuskarynowego. Jeśli leczenie przeciwgrzybicze jest długie, rozważ zamianę leku urologicznego na mirabegron, wibegron albo chlorek trospiowy. Po odstawieniu itrakonazolu lub pozakonazolu hamowanie CYP3A4 utrzymuje się jeszcze przez pewien czas, dlatego nie wracaj do pełnej dawki od razu.
Skutek kliniczny
Wyższe stężenie leku przeciwmuskarynowego nasila działania antycholinergiczne. Należą do nich suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu, zaburzenia akomodacji, tachykardia, senność oraz zaburzenia poznawcze i splątanie, szczególnie u osób starszych. Solifenacyna i tolterodyna w dużych stężeniach mogą wydłużać odstęp QT. Worykonazol, pozakonazol, itrakonazol i flukonazol również mają taki potencjał, dlatego u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka rośnie ryzyko arytmii. Interakcja jest najsilniejsza przy itrakonazolu, pozakonazolu i worykonazolu. Przy flukonazolu i izawukonazolu jest słabsza, ale istotna klinicznie, zwłaszcza przy dłuższym leczeniu i wyższych dawkach[2].
Mechanizm
Triazole hamują izoenzym CYP3A4. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami, a flukonazol i izawukonazol hamują go umiarkowanie, przy czym siła hamowania przez flukonazol rośnie z dawką. Leki przeciwmuskarynowe stosowane w pęcherzu nadreaktywnym są metabolizowane przez CYP3A4. Dotyczy to solifenacyny, oksybutyniny, daryfenacyny oraz aktywnego metabolitu fezoterodyny[2]. Tolterodyna jest metabolizowana głównie przez CYP2D6, ale u osób wolno metabolizujących przez CYP2D6 jej eliminacja zależy od CYP3A4. Zahamowanie tego szlaku zmniejsza klirens leku urologicznego, zwiększa jego stężenie w osoczu i wydłuża okres półtrwania[3]. Wpływ na triazol nie występuje. Interakcja nie dotyczy w istotnym stopniu agonistów receptora beta-3, czyli mirabegronu i wibegronu.
Monitorować
- suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu
- zaburzenia widzenia (akomodacji)
- senność, zawroty głowy, splątanie i zaburzenia pamięci, zwłaszcza u osób starszych
- częstość akcji serca
- EKG (odstęp QT) u pacjentów z czynnikami ryzyka arytmii, zwłaszcza przy solifenacynie lub tolterodynie z worykonazolem, pozakonazolem albo itrakonazolem
- czynność nerek i wątroby przed włączeniem połączenia
Kiedy ocena się zmienia
| eGFR ≤ 30 ml/min/1,73 m²pacjent | interakcja nie dotyczy | Przy ciężkiej niewydolności nerek jednoczesne stosowanie solifenacyny lub fezoterodyny z silnym inhibitorem CYP3A4, czyli itrakonazolem, pozakonazolem albo worykonazolem, jest przeciwwskazane. To samo dotyczy umiarkowanej i ciężkiej niewydolności wątroby. |
| Jednorazowa dawka flukonazoluczas leczenia · triazole | ryzyko maleje | Pojedyncza dawka flukonazolu stosowana w kandydozie pochwy powoduje krótkotrwałe i umiarkowane hamowanie CYP3A4. Nie wymaga to zwykle modyfikacji leczenia urologicznego, wystarczy poinformować pacjenta o możliwych objawach. |
| Duże dawki flukonazolu stosowane długotrwaledawka · triazole | ryzyko rośnie | Hamowanie CYP3A4 przez flukonazol zależy od dawki. Przy dużych dawkach i dłuższym leczeniu interakcja zbliża się nasileniem do tej obserwowanej przy silnych inhibitorach. Rozważ zmniejszenie dawki leku przeciwmuskarynowego. |
| Kilka dni po odstawieniu itrakonazolu lub pozakonazoluodstep · triazole | inne zalecenie | Itrakonazol i pozakonazol mają długi okres półtrwania, więc hamowanie CYP3A4 utrzymuje się po zakończeniu terapii. Powrót do pełnej dawki leku przeciwmuskarynowego lub ponowne włączenie daryfenacyny odłóż na pewien czas po odstawieniu triazolu. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych zwiększona ekspozycja na lek przeciwmuskarynowy częściej powoduje splątanie, zaburzenia poznawcze, upadki i zatrzymanie moczu. Częściej występują też czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT. Preferuj mirabegron lub wibegron albo wstrzymaj lek przeciwmuskarynowy na czas leczenia triazolem. |
Źródła
- Doroshyenko O, Fuhr U. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of solifenacin. Clin Pharmacokinet. 2009;48(5):281-302. doi: 10.2165/00003088-200948050-00001. PMID: 19566112.
- Skerjanec A. The clinical pharmacokinetics of darifenacin. Clin Pharmacokinet. 2006;45(4):325-50. doi: 10.2165/00003088-200645040-00001. PMID: 16584282.
- Swart PJ, Krauwinkel WJ, Smulders RA, Smith NN. Pharmacokinetic effect of ketoconazole on solifenacin in healthy volunteers. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;99(1):33-6. doi: 10.1111/j.1742-7843.2006.pto_285.x. PMID: 16867168.
Połączenie przeciwwskazaneNeuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (np. kwetiapina, klozapina, loksapina)+ Triazole (np. flukonazol, pozakonazol, worykonazol) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu neuroleptyku z tej grupy i leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli należy rozważyć inne leczenie przeciwgrzybicze, a jeśli połączenie jest konieczne, zmniejszyć dawkę neuroleptyku i monitorować EKG oraz objawy jego nadmiernego działania.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny i dostajesz lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie przed rozpoczęciem leczenia i nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z leków.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny i dostajesz lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie przed rozpoczęciem leczenia i nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z leków.
Niektóre leki przeciwgrzybicze, takie jak flukonazol, itrakonazol, worykonazol czy pozakonazol, spowalniają usuwanie z organizmu niektórych leków przeciwpsychotycznych, zwłaszcza kwetiapiny i klozapiny. Lek przeciwpsychotyczny może wtedy działać za mocno, przez co możesz być bardzo senny, mieć zawroty głowy lub słabnąć przy wstawaniu. Oba rodzaje leków mogą też wpływać na pracę serca i razem zwiększać ryzyko zaburzeń jego rytmu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- silna senność lub trudność z obudzeniem się
- zawroty głowy lub omdlenie, zwłaszcza przy wstawaniu
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- drgawki
- nawrót objawów choroby po zakończeniu leczenia przeciwgrzybiczego
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu neuroleptyku z tej grupy i leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli należy rozważyć inne leczenie przeciwgrzybicze, a jeśli połączenie jest konieczne, zmniejszyć dawkę neuroleptyku i monitorować EKG oraz objawy jego nadmiernego działania. ChPL kwetiapiny przeciwwskazuje jej łączenie z silnymi inhibitorami CYP3A4, czyli z itrakonazolem, worykonazolem i pozakonazolem. W takiej sytuacji należy wybrać inny lek przeciwgrzybiczy albo czasowo zmienić neuroleptyk. Przy flukonazolu lub izawukonazolu stosowanych z kwetiapiną zwykle wystarcza zmniejszenie dawki kwetiapiny i obserwacja pacjenta. U pacjentów leczonych klozapiną warto oznaczyć jej stężenie przed włączeniem triazolu i po kilku dniach leczenia skojarzonego. Przed rozpoczęciem leczenia należy wyrównać stężenie potasu i magnezu. Po odstawieniu triazolu dawkę neuroleptyku trzeba stopniowo przywrócić do wcześniejszej, pamiętając, że działanie itrakonazolu i pozakonazolu może utrzymywać się przez kilka dni.
Skutek kliniczny
Wzrost stężenia kwetiapiny, klozapiny lub loksapiny może nasilić sedację, zawroty głowy, niedociśnienie ortostatyczne i działanie antycholinergiczne, a przy klozapinie także ryzyko drgawek. Jednoczesne wydłużenie odstępu QT przez oba leki zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub chorobie serca. Po odstawieniu triazolu stężenie neuroleptyku spada, co może prowadzić do nawrotu objawów psychotycznych, jeśli wcześniej zmniejszono jego dawkę.
Mechanizm
Triazole hamują CYP3A4. Itrakonazol, worykonazol i pozakonazol robią to silnie, a flukonazol i izawukonazol umiarkowanie. Flukonazol i worykonazol hamują dodatkowo CYP2C19 i CYP2C9. Kwetiapina jest metabolizowana prawie wyłącznie przez CYP3A4, dlatego jej stężenie rośnie po dodaniu triazolu najsilniej[1]. Klozapina jest metabolizowana głównie przez CYP1A2 z udziałem CYP3A4 i CYP2C19, więc jej stężenie może wzrosnąć w mniejszym i trudniejszym do przewidzenia stopniu. Loksapina jest częściowo metabolizowana przez CYP3A4. Niezależnie od wpływu na metabolizm większość triazoli wydłuża odstęp QT, podobnie jak neuroleptyki z tej grupy, co daje addycyjne ryzyko zaburzeń rytmu serca.
Monitorować
- EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem triazolu i w trakcie leczenia skojarzonego
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- stężenie klozapiny we krwi u pacjentów leczonych klozapiną
- nasilenie sedacji, zawroty głowy i ciśnienie tętnicze w pozycji stojącej
- objawy psychotyczne po odstawieniu triazolu, jeśli wcześniej zmniejszono dawkę neuroleptyku
Kiedy ocena się zmienia
| Proszek do inhalacji (loksapina, dawka jednorazowa)postać · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny | ryzyko maleje | Loksapina wziewna podawana jednorazowo w ostrym pobudzeniu nie kumuluje się, dlatego interakcja metaboliczna ma mniejsze znaczenie. Pozostaje potrzeba oceny odstępu QT i obserwacji sedacji. |
| Włączenie triazolu u pacjenta na stałej dawce neuroleptykukolejność włączenia · triazole | inne zalecenie | Gdy triazol dołączany jest do ustalonej dawki kwetiapiny lub klozapiny, stężenie neuroleptyku narasta przez kilka dni, dlatego dawkę należy zmniejszyć z wyprzedzeniem i kontrolować EKG oraz objawy przedawkowania. |
| Okres po odstawieniu triazoluodstep · triazole | inne zalecenie | Hamowanie CYP3A4 ustępuje stopniowo, najwolniej po itrakonazolu i pozakonazolu. Po zakończeniu leczenia przeciwgrzybiczego dawkę neuroleptyku należy przywracać stopniowo i obserwować pacjenta pod kątem nawrotu objawów psychotycznych. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych ryzyko niedociśnienia ortostatycznego, upadków i zaburzeń rytmu przy wzroście stężenia neuroleptyku jest większe, dlatego wymagają ostrożniejszego dawkowania i częstszej kontroli EKG. |
Źródła
- Hasselstrøm J, Linnet K. In vitro studies on quetiapine metabolism using the substrate depletion approach with focus on drug-drug interactions. Drug Metabol Drug Interact. 2006;21(3-4):187-211. doi: 10.1515/dmdi.2006.21.3-4.187. PMID: 16841513.
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.