Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia atazanawiru może prowadzić do niepełnego zahamowania replikacji HIV, wzrostu wiremii i wyboru szczepów wirusa opornych na inhibitory proteazy, co ogranicza przyszłe możliwości leczenia. Ryzyko jest największe przy atazanawirze stosowanym bez leku wzmacniającego, przy większych dawkach inhibitora pompy protonowej oraz u pacjentów z wcześniejszymi niepowodzeniami leczenia przeciwretrowirusowego^[1].

Mechanizm

Atazanawir słabo rozpuszcza się w środowisku o wyższym pH i do dobrego wchłonięcia wymaga kwaśnej treści żołądka^[1]. Inhibitory pompy protonowej trwale i silnie hamują wydzielanie kwasu solnego, co znacząco zmniejsza rozpuszczalność i wchłanianie atazanawiru, także wtedy, gdy jest on wzmacniany rytonawirem lub kobicystatem^[2]. Efekt jest wspólny dla wszystkich inhibitorów pompy protonowej, ponieważ wynika z samego zahamowania wydzielania kwasu, a nie z cech poszczególnych substancji. Pozostałe inhibitory proteazy z tej grupy nie mają tej zależności od pH, dlatego interakcja nie jest wspólna dla całej klasy^[2].

Monitorować

• wiremia HIV (HIV RNA) po rozpoczęciu lub zmianie dawki inhibitora pompy protonowej
• liczba limfocytów CD4 w kolejnych kontrolach
• samodzielne przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej bez recepty
• przestrzeganie zaleceń dotyczących pory przyjmowania atazanawiru z posiłkiem

Skutek kliniczny

Większe stężenie alfa-adrenolityku nasila jego działanie rozszerzające naczynia. Może to dać hipotonię ortostatyczną, zawroty głowy, omdlenia i upadki, a także tachykardię odruchową. Alfuzosyna wydłuża odstęp QT zależnie od stężenia. To ryzyko sumuje się z działaniem sakwinawiru i rytonawiru, które same wydłużają QT. Najsilniejszy wzrost stężeń dotyczy alfuzosyny i sylodosyny. Przy tamsulosynie wzrost jest mniejszy, ale nadal może mieć znaczenie kliniczne.

Mechanizm

Inhibitory proteazy, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem, są silnymi inhibitorami CYP3A4. Dotyczy to też leków, które podaje się zawsze z rytonawirem, jak darunawir, typranawir czy sakwinawir. Alfuzosyna, sylodosyna i tamsulosyna są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4. Gdy ten szlak zostaje zahamowany, ich stężenie we krwi wyraźnie rośnie i utrzymuje się dłużej. W przypadku sylodosyny dochodzi jeszcze hamowanie glikoproteiny P. Mechanizm jest wspólny dla całej grupy inhibitorów proteazy. W grupie alfa-adrenolityków dotyczy alfuzosyny, sylodosyny i tamsulosyny, ale nie terazosyny.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej, szczególnie w pierwszych dniach połączenia
• objawy hipotonii ortostatycznej: zawroty głowy, omdlenia, upadki
• częstość akcji serca
• EKG z oceną odstępu QT przy połączeniu z sakwinawirem lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia QT

Skutek kliniczny

Nasilenie i wydłużenie działania inhibitora PDE5 z ryzykiem ciężkiego niedociśnienia, zawrotów głowy, omdlenia, zaburzeń widzenia, bólu głowy, zaczerwienienia twarzy oraz przedłużonego, bolesnego wzwodu (priapizmu). Przy wardenafilu skojarzonym z sakwinawirem dochodzi ryzyko addycyjnego wydłużenia odstępu QT. Skutek dotyczy wszystkich par obu grup, a różnice w kwalifikacji wynikają z wrażliwości poszczególnych inhibitorów PDE5 i ze wskazania, w którym są stosowane.

Mechanizm

Inhibitory proteazy HIV, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem, silnie hamują izoenzym CYP3A4 w wątrobie i ścianie jelita. Wszystkie inhibitory fosfodiesterazy typu 5 są metabolizowane głównie przez CYP3A4, dlatego ich stężenie we krwi wyraźnie rośnie, a okres półtrwania się wydłuża. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy. Typranawir sam indukuje część enzymów, ale stosowany jest zawsze z rytonawirem, więc wypadkowym efektem jest hamowanie metabolizmu inhibitora PDE5. Fosamprenawir działa przez swój aktywny metabolit amprenawir i również jest wzmacniany rytonawirem.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, zwłaszcza po pierwszej dawce inhibitora PDE5
• objawy niedociśnienia ortostatycznego i omdlenia
• zaburzenia widzenia
• przedłużony lub bolesny wzwód
• EKG i odstęp QT przy skojarzeniu sakwinawiru z wardenafilem
• tolerancja wysiłku i objawy niewydolności prawej komory u pacjentów z nadciśnieniem płucnym

Skutek kliniczny

Przy ranolazynie wzrost stężenia grozi wydłużeniem odstępu QT, częstoskurczem typu torsade de pointes, zawrotami głowy, nudnościami i omdleniami. Przy iwabradynie grozi ciężką bradykardią, blokiem przedsionkowo-komorowym, zaburzeniami widzenia typu fosfenów i arytmią komorową wtórną do bradykardii. Przy mawakamtenie grozi nadmiernym spadkiem frakcji wyrzutowej lewej komory i niewydolnością serca. Interakcja dotyczy wszystkich inhibitorów proteazy z listy, ale nie wszystkich leków nasercowych – leki nie zależne od CYP3A4 są wyjątkami.

Mechanizm

Inhibitory proteazy HIV, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem lub kobicystatem, silnie hamują CYP3A4, a część z nich także glikoproteinę P^[2]. Ranolazyna, iwabradyna i mawakamten są metabolizowane w dużej mierze przez CYP3A4, a ranolazyna jest dodatkowo substratem glikoproteiny P, dlatego ich stężenie we krwi wielokrotnie rośnie. Sakwinawir i atazanawir dodatkowo wydłużają odstęp PR lub QT, co sumuje się z wydłużeniem QT po ranolazynie i z bradykardią po iwabradynie. Hamowanie CYP3A4 przez rytonawir utrzymuje się jeszcze kilka dni po jego odstawieniu.

Monitorować

• częstość rytmu serca
• EKG z oceną odstępów QTc i PR
• ciśnienie tętnicze
• objawy niewydolności serca i frakcja wyrzutowa lewej komory przy mawakamtenie
• zawroty głowy, omdlenia i zaburzenia widzenia

Skutek kliniczny

Przy połączeniu z modulatorami receptorów S1P możliwa jest istotna bradykardia, blok przedsionkowo komorowy, wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, z omdleniem włącznie^[1]. Przy połączeniu z leflunomidem, teriflunomidem lub tolebrutynibem rośnie ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby, od wzrostu aktywności aminotransferaz do ciężkiego zapalenia wątroby.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy A i dotyczy dwóch podgrup. Modulatory receptorów S1P (fingolimod, ozanimod, ponesimod) zwalniają rytm serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo komorowe, zwłaszcza na początku leczenia, a amiodaron i dronedaron działają w tym samym kierunku i dodatkowo wydłużają odstęp QT, co daje addycję efektów farmakodynamicznych^[2]. Leflunomid i teriflunomid są hepatotoksyczne, podobnie jak amiodaron i dronedaron, więc ich połączenie sumuje ryzyko uszkodzenia wątroby, a wszystkie te leki wolno się eliminują, przez co ryzyko utrzymuje się długo po odstawieniu. Tolebrutynib łączy oba problemy w mniejszym stopniu – jest hepatotoksyczny i metabolizowany głównie przez CYP3A4, który dronedaron i amiodaron hamują, co może zwiększać jego stężenie. Po stronie grupy B mechanizm jest wspólny dla amiodaronu i dronedaronu.

Monitorować

• EKG z oceną częstości rytmu, odstępu PQ i QTc przed włączeniem i po włączeniu leku
• Całodobowe monitorowanie EKG po pierwszej dawce modulatora receptorów S1P
• Tętno i ciśnienie tętnicze
• Aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny
• Stężenie potasu i magnezu w surowicy

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to znaczne wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, które mogą prowadzić do migotania komór i nagłego zgonu. Możliwe są też ciężka bradykardia i zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Przy dronedaronie wzrost stężenia nasila ponadto ryzyko niewydolności serca i uszkodzenia wątroby, a przy amiodaronie ryzyko działań niepożądanych zależnych od stężenia. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobie strukturalnej serca, w podeszłym wieku i u kobiet.

Mechanizm

Amiodaron i dronedaron są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a triazole hamują ten enzym. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami CYP3A4, a flukonazol umiarkowanym, którego działanie hamujące rośnie z dawką. Zahamowanie metabolizmu zwiększa ekspozycję na lek przeciwarytmiczny, co nasila jego działanie na repolaryzację, przewodzenie i rytm zatokowy. Dodatkowo flukonazol, worykonazol, pozakonazol i itrakonazol samodzielnie wydłużają odstęp QT, więc dochodzi do sumowania działania farmakodynamicznego. Mechanizm dotyczy obu leków z grupy A i czterech triazoli, odmiennie zachowuje się tylko izawukonazol, który skraca odstęp QT.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem triazolu i regularnie w trakcie leczenia
• tętno i przewodzenie przedsionkowo-komorowe (bradykardia, bloki)
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• objawy niewydolności serca u pacjentów leczonych dronedaronem

Skutek kliniczny

Grozi ostre zatrucie sporyszem (ergotyzm). Objawia się silnym skurczem naczyń obwodowych z niedokrwieniem kończyn, a także niedokrwieniem mózgu, jelit lub mięśnia sercowego. Opisano martwicę palców i kończyn, zakończoną amputacją, oraz zgony. Mogą wystąpić także nudności, wymioty i bóle mięśni.

Mechanizm

Inhibitory proteazy silnie hamują izoenzym CYP3A4, który odpowiada za metabolizm alkaloidów sporyszu. W efekcie stężenie dihydroergotaminy we krwi gwałtownie rośnie. Najsilniejszym inhibitorem jest rytonawir, ale w praktyce prawie wszystkie inhibitory proteazy podaje się razem z małą dawką rytonawiru lub kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego. Dlatego hamowanie CYP3A4 jest silne w każdym schemacie z inhibitorem proteazy. Interakcja dotyczy wszystkich leków obu grup. Brak danych dla typranawiru nie oznacza braku interakcji, bo typranawir stosuje się wyłącznie z rytonawirem.

Monitorować

• objawy niedokrwienia kończyn – ziębnięcie, bladość lub sinienie palców, drętwienie, ból
• ból w klatce piersiowej
• silny ból brzucha
• objawy neurologiczne – zaburzenia mowy, widzenia, niedowład
• nudności i wymioty

Skutek kliniczny

Połączenie grozi addycyjnym wydłużeniem odstępu QT, częstoskurczem komorowym typu torsade de pointes, migotaniem komór i nagłym zgonem sercowym. Ryzyko narasta przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, niewydolności serca, wrodzonym zespole długiego QT, w starszym wieku i u kobiet. Aminochinoliny mogą też dodatkowo nasilać zaburzenia przewodzenia, w tym bloki przedsionkowo-komorowe, oraz kardiomiopatię przy długotrwałym stosowaniu.

Mechanizm

Główny mechanizm jest wspólny dla całej klasy i polega na sumowaniu się działania wydłużającego odstęp QT. Hydroksychlorochina i chlorochina blokują kanały potasowe hERG i wydłużają repolaryzację komór. Amiodaron i dronedaron działają w ten sam sposób, bo blokada prądu potasowego jest podstawą ich działania przeciwarytmicznego. Mechanizm farmakokinetyczny ma znaczenie drugorzędne. Amiodaron i dronedaron hamują CYP3A4 i CYP2D6, a dronedaron także glikoproteinę P, co może nieco zwiększać stężenie aminochinolin metabolizowanych częściowo przez CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C8. Wszystkie cztery leki mają bardzo długi okres półtrwania i duże objętości dystrybucji, przez co ryzyko utrzymuje się długo po odstawieniu jednego z nich.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość rytmu serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe
• objawy omdleń, kołatania serca i zawrotów głowy
• inne przyjmowane leki wydłużające odstęp QT
• funkcja nerek i wątroby