Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia atazanawiru może prowadzić do niepełnego zahamowania replikacji HIV, wzrostu wiremii i wyboru szczepów wirusa opornych na inhibitory proteazy, co ogranicza przyszłe możliwości leczenia. Ryzyko jest największe przy atazanawirze stosowanym bez leku wzmacniającego, przy większych dawkach inhibitora pompy protonowej oraz u pacjentów z wcześniejszymi niepowodzeniami leczenia przeciwretrowirusowego^[1].

Mechanizm

Atazanawir słabo rozpuszcza się w środowisku o wyższym pH i do dobrego wchłonięcia wymaga kwaśnej treści żołądka^[1]. Inhibitory pompy protonowej trwale i silnie hamują wydzielanie kwasu solnego, co znacząco zmniejsza rozpuszczalność i wchłanianie atazanawiru, także wtedy, gdy jest on wzmacniany rytonawirem lub kobicystatem^[2]. Efekt jest wspólny dla wszystkich inhibitorów pompy protonowej, ponieważ wynika z samego zahamowania wydzielania kwasu, a nie z cech poszczególnych substancji. Pozostałe inhibitory proteazy z tej grupy nie mają tej zależności od pH, dlatego interakcja nie jest wspólna dla całej klasy^[2].

Monitorować

• wiremia HIV (HIV RNA) po rozpoczęciu lub zmianie dawki inhibitora pompy protonowej
• liczba limfocytów CD4 w kolejnych kontrolach
• samodzielne przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej bez recepty
• przestrzeganie zaleceń dotyczących pory przyjmowania atazanawiru z posiłkiem

Skutek kliniczny

Większe stężenie alfa-adrenolityku nasila jego działanie rozszerzające naczynia. Może to dać hipotonię ortostatyczną, zawroty głowy, omdlenia i upadki, a także tachykardię odruchową. Alfuzosyna wydłuża odstęp QT zależnie od stężenia. To ryzyko sumuje się z działaniem sakwinawiru i rytonawiru, które same wydłużają QT. Najsilniejszy wzrost stężeń dotyczy alfuzosyny i sylodosyny. Przy tamsulosynie wzrost jest mniejszy, ale nadal może mieć znaczenie kliniczne.

Mechanizm

Inhibitory proteazy, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem, są silnymi inhibitorami CYP3A4. Dotyczy to też leków, które podaje się zawsze z rytonawirem, jak darunawir, typranawir czy sakwinawir. Alfuzosyna, sylodosyna i tamsulosyna są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4. Gdy ten szlak zostaje zahamowany, ich stężenie we krwi wyraźnie rośnie i utrzymuje się dłużej. W przypadku sylodosyny dochodzi jeszcze hamowanie glikoproteiny P. Mechanizm jest wspólny dla całej grupy inhibitorów proteazy. W grupie alfa-adrenolityków dotyczy alfuzosyny, sylodosyny i tamsulosyny, ale nie terazosyny.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej, szczególnie w pierwszych dniach połączenia
• objawy hipotonii ortostatycznej: zawroty głowy, omdlenia, upadki
• częstość akcji serca
• EKG z oceną odstępu QT przy połączeniu z sakwinawirem lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia QT

Skutek kliniczny

Nasilenie i wydłużenie działania inhibitora PDE5 z ryzykiem ciężkiego niedociśnienia, zawrotów głowy, omdlenia, zaburzeń widzenia, bólu głowy, zaczerwienienia twarzy oraz przedłużonego, bolesnego wzwodu (priapizmu). Przy wardenafilu skojarzonym z sakwinawirem dochodzi ryzyko addycyjnego wydłużenia odstępu QT. Skutek dotyczy wszystkich par obu grup, a różnice w kwalifikacji wynikają z wrażliwości poszczególnych inhibitorów PDE5 i ze wskazania, w którym są stosowane.

Mechanizm

Inhibitory proteazy HIV, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem, silnie hamują izoenzym CYP3A4 w wątrobie i ścianie jelita. Wszystkie inhibitory fosfodiesterazy typu 5 są metabolizowane głównie przez CYP3A4, dlatego ich stężenie we krwi wyraźnie rośnie, a okres półtrwania się wydłuża. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy. Typranawir sam indukuje część enzymów, ale stosowany jest zawsze z rytonawirem, więc wypadkowym efektem jest hamowanie metabolizmu inhibitora PDE5. Fosamprenawir działa przez swój aktywny metabolit amprenawir i również jest wzmacniany rytonawirem.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, zwłaszcza po pierwszej dawce inhibitora PDE5
• objawy niedociśnienia ortostatycznego i omdlenia
• zaburzenia widzenia
• przedłużony lub bolesny wzwód
• EKG i odstęp QT przy skojarzeniu sakwinawiru z wardenafilem
• tolerancja wysiłku i objawy niewydolności prawej komory u pacjentów z nadciśnieniem płucnym

Skutek kliniczny

Przy ranolazynie wzrost stężenia grozi wydłużeniem odstępu QT, częstoskurczem typu torsade de pointes, zawrotami głowy, nudnościami i omdleniami. Przy iwabradynie grozi ciężką bradykardią, blokiem przedsionkowo-komorowym, zaburzeniami widzenia typu fosfenów i arytmią komorową wtórną do bradykardii. Przy mawakamtenie grozi nadmiernym spadkiem frakcji wyrzutowej lewej komory i niewydolnością serca. Interakcja dotyczy wszystkich inhibitorów proteazy z listy, ale nie wszystkich leków nasercowych – leki nie zależne od CYP3A4 są wyjątkami.

Mechanizm

Inhibitory proteazy HIV, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem lub kobicystatem, silnie hamują CYP3A4, a część z nich także glikoproteinę P^[2]. Ranolazyna, iwabradyna i mawakamten są metabolizowane w dużej mierze przez CYP3A4, a ranolazyna jest dodatkowo substratem glikoproteiny P, dlatego ich stężenie we krwi wielokrotnie rośnie. Sakwinawir i atazanawir dodatkowo wydłużają odstęp PR lub QT, co sumuje się z wydłużeniem QT po ranolazynie i z bradykardią po iwabradynie. Hamowanie CYP3A4 przez rytonawir utrzymuje się jeszcze kilka dni po jego odstawieniu.

Monitorować

• częstość rytmu serca
• EKG z oceną odstępów QTc i PR
• ciśnienie tętnicze
• objawy niewydolności serca i frakcja wyrzutowa lewej komory przy mawakamtenie
• zawroty głowy, omdlenia i zaburzenia widzenia

Skutek kliniczny

Grozi ostre zatrucie sporyszem (ergotyzm). Objawia się silnym skurczem naczyń obwodowych z niedokrwieniem kończyn, a także niedokrwieniem mózgu, jelit lub mięśnia sercowego. Opisano martwicę palców i kończyn, zakończoną amputacją, oraz zgony. Mogą wystąpić także nudności, wymioty i bóle mięśni.

Mechanizm

Inhibitory proteazy silnie hamują izoenzym CYP3A4, który odpowiada za metabolizm alkaloidów sporyszu. W efekcie stężenie dihydroergotaminy we krwi gwałtownie rośnie. Najsilniejszym inhibitorem jest rytonawir, ale w praktyce prawie wszystkie inhibitory proteazy podaje się razem z małą dawką rytonawiru lub kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego. Dlatego hamowanie CYP3A4 jest silne w każdym schemacie z inhibitorem proteazy. Interakcja dotyczy wszystkich leków obu grup. Brak danych dla typranawiru nie oznacza braku interakcji, bo typranawir stosuje się wyłącznie z rytonawirem.

Monitorować

• objawy niedokrwienia kończyn – ziębnięcie, bladość lub sinienie palców, drętwienie, ból
• ból w klatce piersiowej
• silny ból brzucha
• objawy neurologiczne – zaburzenia mowy, widzenia, niedowład
• nudności i wymioty

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest ciężka hiperkaliemia, która może prowadzić do zaburzeń rytmu serca, w tym zagrażających życiu. Możliwe są także niedociśnienie, odwodnienie i pogorszenie czynności nerek, które dodatkowo nasilają retencję potasu. Ryzyko jest największe u osób z przewlekłą chorobą nerek, cukrzycą, w podeszłym wieku oraz przyjmujących inne leki podnoszące stężenie potasu.

Mechanizm

Eplerenon i finerenon są eliminowane prawie wyłącznie przez CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Inhibitory proteazy HIV hamują CYP3A4, a w praktyce klinicznej są podawane ze wzmacniaczem farmakokinetycznym (rytonawirem lub kobicystatem), co czyni z nich silne inhibitory tego enzymu. Rytonawir jest jednym z najsilniejszych znanych inhibitorów CYP3A4, a typranawir, mimo właściwości indukujących, w połączeniu z rytonawirem netto hamuje CYP3A4. Skutkiem jest wielokrotny wzrost ekspozycji na eplerenon lub finerenon i nasilenie ich działania antymineralokortykoidowego. Interakcja nie dotyczy spironolaktonu ani kanrenonu, które nie są istotnie zależne od CYP3A4.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• kreatynina i eGFR
• ciśnienie tętnicze
• EKG przy hiperkaliemii lub objawach kardiologicznych

Skutek kliniczny

Połączenie grozi nasileniem działań niepożądanych leku przeciwpsychotycznego – nadmierną sennością, objawami pozapiramidowymi, akatyzją, niedociśnieniem ortostatycznym i hiperprolaktynemią. Przy sertindolu oraz przy połączeniach z sakwinawirem głównym zagrożeniem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes i nagłego zgonu sercowego. Lurazydon i sertindol mają w ChPL przeciwwskazanie do stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym z inhibitorami proteazy HIV.

Mechanizm

Inhibitory proteazy stosowane w praktyce z rytonawirem lub kobicystatem, a także sam rytonawir, są silnymi inhibitorami CYP3A4. Hamowanie przez rytonawir jest częściowo nieodwracalne, więc utrzymuje się kilka dni po odstawieniu. Lurazydon i sertindol są eliminowane głównie przez CYP3A4, dlatego ich stężenie we krwi rośnie wielokrotnie. W przypadku sertindolu, który silnie blokuje kanały potasowe hERG, wzrost stężenia przekłada się bezpośrednio na wydłużenie odstępu QT. Dodatkowo sakwinawir, a w mniejszym stopniu także lopinawir z rytonawirem i atazanawir, same wpływają na przewodzenie w sercu, co sumuje się z działaniem leku przeciwpsychotycznego. Interakcja jest wspólna dla wszystkich inhibitorów proteazy z listy, bo każdy z nich w typowym schemacie silnie hamuje CYP3A4.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i po włączeniu leku, szczególnie przy zyprazydonie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• nadmierna senność i sedacja
• objawy pozapiramidowe i akatyzja
• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• kołatanie serca, zasłabnięcia i omdlenia

Skutek kliniczny

Kumulacja kolchicyny może wywołać ciężkie zatrucie z biegunką, wymiotami i bólem brzucha, a następnie z uszkodzeniem szpiku (pancytopenia), miopatią i rabdomiolizą, neuropatią, niewydolnością nerek i wątroby oraz niewydolnością wielonarządową. Opisywano zgony, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Zatrucie może wystąpić nawet przy zwykłych dawkach kolchicyny.

Mechanizm

Inhibitory proteazy, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem, silnie hamują izoenzym CYP3A4 oraz glikoproteinę P. Kolchicyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i usuwana z komórek oraz wydalana z udziałem glikoproteiny P. Jednoczesne hamowanie obu szlaków znacznie zwiększa stężenie kolchicyny w osoczu i w tkankach. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Inhibitory proteazy podawane bez wzmocnienia też hamują CYP3A4, a w praktyce większość z nich, w tym typranawir, stosuje się razem z rytonawirem. Zimowit jesienny zawiera kolchicynę jako substancję czynną, więc dotyczy go ten sam mechanizm.

Monitorować

• objawy ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty) jako wczesny sygnał toksyczności
• morfologia krwi z rozmazem
• kinaza kreatynowa i objawy miopatii
• kreatynina i eGFR
• aktywność aminotransferaz
• objawy neuropatii obwodowej