Interakcje / Inne leki nasercowe / Inne leki nasercowe i pochodne karboksamidu
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym stosowaniu leku nasercowego metabolizowanego przez CYP3A4 i pochodnej karboksamidu należy unikać tego połączenia albo, jeśli jest konieczne, ściśle monitorować skuteczność leku nasercowego.
Jeśli przyjmujesz lek na serce razem z lekiem przeciwpadaczkowym z tej grupy, powiedz o tym kardiologowi i nie zmieniaj ani nie odstawiaj żadnego z nich bez rozmowy z lekarzem.
Interakcja klasy Inne leki nasercowe + pochodne karboksamidu
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup, poza wyjątkami wymienionymi niżej.
- Inne leki nasercowe
- iwabradyna, trimetazydyna, adenozyna, ranolazyna, głóg, mawakamten, meldonium, fosfokreatyna, kwiatostan głogu, ubidekarenon, regadenozon
- Pochodne karboksamidu
- karbamazepina, eslikarbazepina, okskarbazepina, rufinamid
Wyjątki – te leki zachowują się inaczej
- trimetazydyna – Trimetazydyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki i nie zależy od metabolizmu z udziałem CYP3A4, więc indukcja enzymów przez pochodne karboksamidu nie zmienia istotnie jej stężenia.
- meldonium – Meldonium jest wydalane głównie przez nerki i nie jest substratem CYP3A4 ani glikoproteiny P, dlatego induktory enzymatyczne nie wpływają na jego działanie.
- fosfokreatyna – Fosfokreatyna jest związkiem endogennym przekształcanym do kreatyny i kreatyniny bez udziału enzymów cytochromu P450, więc nie podlega indukcji przez pochodne karboksamidu.
- ubidekarenon – Ubidekarenon jest związkiem endogennym, którego działanie nie zależy od metabolizmu przez CYP3A4, a jego ewentualne obniżenie nie ma znaczenia klinicznego.
- głóg – Dla preparatów z głogu nie opisano zależności od CYP3A4 ani istotnych klinicznie interakcji z induktorami enzymatycznymi.
- kwiatostan głogu – Dla kwiatostanu głogu nie opisano zależności od CYP3A4 ani istotnych klinicznie interakcji z induktorami enzymatycznymi.
- adenozyna – Adenozyna jest podawana dożylnie jednorazowo i rozkładana w ciągu sekund przez deaminazę adenozyny i wychwyt komórkowy, więc indukcja enzymów jej nie dotyczy, a jedynym rozważanym problemem jest możliwe nasilenie zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego przy karbamazepinie.
- regadenozon – Regadenozon jest podawany dożylnie jednorazowo w diagnostyce i wydalany głównie przez nerki bez udziału CYP3A4, więc indukcja enzymów nie zmienia jego działania.
Niekorzystna interakcjaInne leki nasercowe (np. iwabradyna, ranolazyna, mawakamten)+ Pochodne karboksamidu (np. karbamazepina, eslikarbazepina, okskarbazepina) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu leku nasercowego metabolizowanego przez CYP3A4 i pochodnej karboksamidu należy unikać tego połączenia albo, jeśli jest konieczne, ściśle monitorować skuteczność leku nasercowego.Jeśli przyjmujesz lek na serce razem z lekiem przeciwpadaczkowym z tej grupy, powiedz o tym kardiologowi i nie zmieniaj ani nie odstawiaj żadnego z nich bez rozmowy z lekarzem.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na serce razem z lekiem przeciwpadaczkowym z tej grupy, powiedz o tym kardiologowi i nie zmieniaj ani nie odstawiaj żadnego z nich bez rozmowy z lekarzem.
Niektóre leki przeciwpadaczkowe, takie jak karbamazepina, okskarbazepina, eslikarbazepina i rufinamid, przyspieszają usuwanie z organizmu części leków na serce. Dotyczy to zwłaszcza ranolazyny, iwabradyny i mawakamtenu, które mogą wtedy działać słabiej. Gdy przestajesz brać lek przeciwpadaczkowy, lek na serce może po kilku tygodniach zacząć działać zbyt mocno. Leki takie jak trimetazydyna, meldonium czy preparaty z głogu nie mają tego problemu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- częstsze lub silniejsze bóle w klatce piersiowej
- szybsze bicie serca niż zwykle
- bardzo wolne bicie serca, osłabienie lub omdlenia
- zawroty głowy lub kołatanie serca
- duszność, obrzęki nóg lub szybkie męczenie się
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu leku nasercowego metabolizowanego przez CYP3A4 i pochodnej karboksamidu należy unikać tego połączenia albo, jeśli jest konieczne, ściśle monitorować skuteczność leku nasercowego. Ranolazyny nie zaleca się łączyć z karbamazepiną, a przy okskarbazepinie, eslikarbazepinie i rufinamidzie trzeba liczyć się ze słabszym działaniem ranolazyny. Przy iwabradynie należy kontrolować częstość rytmu serca i w razie potrzeby dostosować dawkę. Mawakamtenu nie należy łączyć z karbamazepiną, a przy słabszych induktorach z tej grupy konieczna jest ocena echokardiograficzna i ewentualna modyfikacja dawki zgodnie z ChPL. Odstawienie lub zmiana dawki pochodnej karboksamidu u pacjenta leczonego tymi lekami nasercowymi wymaga ponownej oceny dawki leku nasercowego w kolejnych tygodniach. Rozważ zamianę leku przeciwpadaczkowego na niebędący induktorem enzymatycznym, po konsultacji z neurologiem.
Skutek kliniczny
Obniżenie stężenia leku nasercowego może prowadzić do utraty jego skuteczności – nawrotu lub nasilenia dławicy przy ranolazynie, słabszej kontroli częstości rytmu serca przy iwabradynie i niedostatecznego zmniejszenia zawężania drogi odpływu lewej komory przy mawakamtenie. Po odstawieniu pochodnej karboksamidu stężenie leku nasercowego stopniowo rośnie, co może prowadzić do działań niepożądanych, takich jak bradykardia przy iwabradynie, wydłużenie odstępu QT i zawroty głowy przy ranolazynie albo zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność serca przy mawakamtenie.
Mechanizm
Pochodne karboksamidu indukują CYP3A4 – najsilniej karbamazepina, słabiej eslikarbazepina i okskarbazepina, a najsłabiej rufinamid. Karbamazepina indukuje także glikoproteinę P. Leki nasercowe metabolizowane głównie przez CYP3A4 lub transportowane przez glikoproteinę P (ranolazyna, iwabradyna, mawakamten) są szybciej eliminowane, co obniża ich stężenie we krwi. Mawakamten jest metabolizowany również przez CYP2C19, który karbamazepina także indukuje. Efekt indukcji narasta stopniowo i równie stopniowo ustępuje po odstawieniu induktora. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy A, bo dotyczy tylko leków zależnych od CYP3A4, natomiast w grupie B dotyczy wszystkich leków z różnym nasileniem.
Monitorować
- częstość rytmu serca w spoczynku przy iwabradynie
- częstość i nasilenie napadów dławicy
- EKG z oceną odstępu QT przy ranolazynie po odstawieniu induktora
- frakcja wyrzutowa lewej komory i gradient w drodze odpływu (echokardiografia) przy mawakamtenie
- objawy niewydolności serca po odstawieniu induktora
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie pochodnej karboksamidu przy kontynuacji leku nasercowegokolejność włączenia · pochodne karboksamidu | inne zalecenie | Po odstawieniu induktora aktywność CYP3A4 wraca do normy w ciągu kilku tygodni, a stężenie ranolazyny, iwabradyny lub mawakamtenu rośnie. Należy wtedy rozważyć zmniejszenie dawki leku nasercowego i monitorować częstość rytmu serca, EKG lub parametry echokardiograficzne. |
| Duże dawki okskarbazepiny lub eslikarbazepinydawka · pochodne karboksamidu | ryzyko rośnie | Indukcja CYP3A4 przez okskarbazepinę i eslikarbazepinę zależy od dawki, więc przy dużych dawkach obniżenie stężenia leku nasercowego jest wyraźniejsze i zbliża się do efektu karbamazepiny. |
Alkohol przy tych lekach
Inne leki nasercowe a alkohol: brak opisu w bazie.
Pochodne karboksamidu a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 99
Połączenie przeciwwskazaneInne leki nasercowe (np. iwabradyna, ranolazyna, mawakamten)+ Triazole (np. flukonazol, pozakonazol, worykonazol) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu leku nasercowego metabolizowanego przez CYP3A4 i leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli należy unikać tego połączenia, a gdy leczenie przeciwgrzybicze jest konieczne, wybrać lek bez hamowania CYP3A4 albo czasowo odstawić lek nasercowy.Jeśli przyjmujesz lek na serce i lekarz przepisuje Ci lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, przed pierwszą dawką powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, bo to połączenie może wymagać zmiany leczenia.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek na serce i lekarz przepisuje Ci lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, przed pierwszą dawką powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, bo to połączenie może wymagać zmiany leczenia.
Niektóre leki przeciwgrzybicze, takie jak itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, flukonazol i izawukonazol, spowalniają usuwanie z organizmu wybranych leków na serce. Dotyczy to ranolazyny, iwabradyny i mawakamtenu, których stężenie we krwi może wtedy niebezpiecznie wzrosnąć. Może to spowodować zbyt wolne bicie serca, groźne zaburzenia rytmu albo osłabienie pracy serca. Inne leki nasercowe, na przykład trimetazydyna, meldonium, koenzym Q10 czy preparaty z głogu, nie wchodzą w tę interakcję.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- bardzo wolne bicie serca
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- zawroty głowy albo omdlenie
- błyski światła lub inne zaburzenia widzenia
- narastająca duszność, obrzęki nóg lub szybkie męczenie się
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu leku nasercowego metabolizowanego przez CYP3A4 i leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli należy unikać tego połączenia, a gdy leczenie przeciwgrzybicze jest konieczne, wybrać lek bez hamowania CYP3A4 albo czasowo odstawić lek nasercowy. Ranolazyna i iwabradyna są przeciwwskazane z itrakonazolem, worykonazolem i pozakonazolem. Z flukonazolem i izawukonazolem ranolazynę można stosować tylko w najmniejszej dawce po ostrożnym dostosowaniu, a iwabradynę rozpoczynać od najmniejszej dawki z kontrolą tętna. W przypadku mawakamtenu ChPL przewiduje przeciwwskazanie albo zmniejszenie dawki zależnie od fenotypu CYP2C19 i siły inhibitora, przy czym flukonazol i worykonazol jako jednoczesne inhibitory CYP2C19 i CYP3A4 są szczególnie niekorzystne[1]. Zmiana dawki mawakamtenu wymaga kontroli echokardiograficznej, także po odstawieniu triazolu[1]. Trimetazydyny, adenozyny, regadenozonu, meldonium, fosfokreatyny, ubidekarenonu i preparatów z głogu ta interakcja nie dotyczy.
Skutek kliniczny
Wzrost stężenia ranolazyny zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, a także zawrotów głowy, nudności i omdleń. Wzrost stężenia iwabradyny powoduje nadmierną bradykardię, zaburzenia widzenia w postaci fosfenów i ryzyko arytmii. Wzrost stężenia mawakamtenu może prowadzić do nadmiernego zmniejszenia kurczliwości lewej komory i niewydolności serca ze spadkiem frakcji wyrzutowej, a po odstawieniu triazolu do utraty skuteczności leczenia[1]. Największe ryzyko dotyczy połączeń z itrakonazolem, worykonazolem i pozakonazolem, mniejsze z flukonazolem i izawukonazolem.
Mechanizm
Interakcja dotyczy tylko tych leków nasercowych, których eliminacja zależy od CYP3A4, czyli ranolazyny, iwabradyny i mawakamtenu, a nie całej grupy A. Wszystkie triazole hamują CYP3A4, przy czym itrakonazol, worykonazol i pozakonazol są silnymi inhibitorami, a flukonazol i izawukonazol inhibitorami umiarkowanymi. Itrakonazol i pozakonazol hamują dodatkowo glikoproteinę P, co nasila wzrost stężenia ranolazyny. Flukonazol i worykonazol silnie hamują także CYP2C19, który jest głównym szlakiem metabolizmu mawakamtenu[2]. Do składowej farmakokinetycznej dochodzi addycja farmakodynamiczna, ponieważ ranolazyna oraz flukonazol, worykonazol, pozakonazol i itrakonazol wydłużają odstęp QT, iwabradyna przez bradykardię sprzyja arytmiom typu torsade de pointes, a itrakonazol ma ujemne działanie inotropowe, które sumuje się z działaniem mawakamtenu. Izawukonazol skraca odstęp QT, więc u niego składowa związana z QT nie występuje.
Monitorować
- tętno spoczynkowe przy iwabradynie
- EKG z oceną odstępu QT przy ranolazynie i iwabradynie
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii przy mawakamtenie
- objawy niewydolności serca, takie jak duszność, obrzęki i spadek tolerancji wysiłku
- zawroty głowy, omdlenia i zaburzenia widzenia
Kiedy ocena się zmienia
| Jednorazowa dawka flukonazoluczas leczenia · triazole | ryzyko maleje | Jednorazowa dawka flukonazolu stosowana w kandydozie pochwy daje krótszą ekspozycję na inhibitor, ale ze względu na długi okres półtrwania flukonazolu hamowanie CYP3A4 i CYP2C19 utrzymuje się kilka dni, więc nadal wymagane jest monitorowanie tętna i objawów. |
| Okres po odstawieniu triazoluodstep · triazole | inne zalecenie | Itrakonazol i pozakonazol, a w mniejszym stopniu izawukonazol, długo utrzymują się w organizmie, dlatego ranolazynę lub iwabradynę należy włączać ponownie dopiero po wygaśnięciu działania hamującego, a przy mawakamtenie trzeba przewidzieć spadek jego stężenia i ponowną ocenę dawki. |
| Włączenie lub odstawienie triazolu w trakcie leczenia mawakamtenemkolejność włączenia · inne leki nasercowe | inne zalecenie | Mawakamten ma bardzo długi okres półtrwania, więc dołączenie triazolu powoduje powolne narastanie jego stężenia, a odstawienie triazolu stopniowy spadek, dlatego każda taka zmiana wymaga dostosowania dawki mawakamtenu i kontroli frakcji wyrzutowej w echokardiografii. |
| Umiarkowana lub ciężka niewydolność nerekeGFR · pacjent | ryzyko rośnie | Niewydolność nerek zwiększa ekspozycję na ranolazynę niezależnie od hamowania CYP3A4, więc połączenie ranolazyny z jakimkolwiek triazolem, także flukonazolem i izawukonazolem, należy wtedy traktować jako przeciwwskazane. |
Źródła
- Merali S, Bunn H, Sychterz C, Chiang M, Puli S, Sehnert AJ, et al. Exposure-Response Modeling and Simulation to Identify Optimal Mavacamten Posology When Coadministered with CYP3A4 and CYP2C19 Inhibitors in Patients with Obstructive HCM. J Clin Pharmacol. 2025;65(12):1802-1814. doi: 10.1002/jcph.70072. PMID: 40796530.
- Chiang M, Sychterz C, Perera V, Merali S, Palmisano M, Templeton IE, et al. Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling and Simulation of Mavacamten Exposure with Drug-Drug Interactions from CYP Inducers and Inhibitors by CYP2C19 Phenotype. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(4):922-932. doi: 10.1002/cpt.3005. PMID: 37467157.
Połączenie przeciwwskazaneInne leki nasercowe (np. iwabradyna, ranolazyna, mawakamten)+ Makrolidy (np. azytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu makrolidu i leku nasercowego zależnego od CYP3A4 lub wpływającego na rytm serca należy unikać tego połączenia, a gdy antybiotyk jest konieczny, wybrać makrolid o najmniejszym ryzyku i kontrolować tętno oraz EKG.Jeśli przyjmujesz lek na serce i lekarz przepisuje ci antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz mu o swoim leku na serce i zapytaj farmaceutę, czy te leki możesz bezpiecznie brać razem.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek na serce i lekarz przepisuje ci antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz mu o swoim leku na serce i zapytaj farmaceutę, czy te leki możesz bezpiecznie brać razem.
Niektóre antybiotyki z grupy makrolidów, zwłaszcza klarytromycyna, mogą zwiększać ilość w organizmie leków na serce takich jak iwabradyna, ranolazyna czy mawakamten. Może to nadmiernie zwolnić pracę serca, zaburzyć jego rytm albo osłabić siłę skurczu serca. Azytromycyna działa na te leki słabiej, ale też może zaburzać rytm serca. Ta interakcja nie dotyczy trimetazydyny, preparatów z głogu ani koenzymu Q10, czyli ubidekarenonu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- Bardzo wolne bicie serca albo uczucie, że serce bije nierówno
- Kołatanie serca
- Zawroty głowy, uczucie zbliżającego się omdlenia lub omdlenie
- Narastająca duszność, obrzęki nóg albo szybkie męczenie się
- Silne nudności lub zaburzenia widzenia
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu makrolidu i leku nasercowego zależnego od CYP3A4 lub wpływającego na rytm serca należy unikać tego połączenia, a gdy antybiotyk jest konieczny, wybrać makrolid o najmniejszym ryzyku i kontrolować tętno oraz EKG. Klarytromycyny nie należy łączyć z iwabradyną ani z ranolazyną, ponieważ jest to przeciwwskazane w ChPL, i zwykle najprościej zastąpić ją antybiotykiem z innej grupy. Jeśli klarytromycyna jest niezbędna, iwabradynę lub ranolazynę trzeba odstawić na czas leczenia i wznowić dopiero kilka dni po jego zakończeniu. U pacjenta przyjmującego mawakamten włączenie klarytromycyny wymaga decyzji kardiologa o zmniejszeniu dawki lub przerwie w leczeniu, zależnie od fenotypu CYP2C19, a azytromycyna nie wymaga zmiany dawki mawakamtenu. Azytromycynę, roksytromycynę i spiramycynę z iwabradyną lub ranolazyną stosuje się tylko po ocenie ryzyka wydłużenia QT, z wyrównaniem potasu i magnezu oraz z kontrolą EKG na początku leczenia.
Skutek kliniczny
Najgroźniejsze skutki to ciężka bradykardia, wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza przy połączeniu klarytromycyny z iwabradyną lub ranolazyną. Wzrost stężenia ranolazyny zwiększa też ryzyko zawrotów głowy, nudności i omdleń. Wzrost stężenia mawakamtenu może nadmiernie obniżyć frakcję wyrzutową lewej komory i wywołać objawy niewydolności serca. Połączenie klarytromycyny z iwabradyną lub ranolazyną jest ujęte w przeciwwskazaniach ChPL tych leków nasercowych, a przy azytromycynie i spiramycynie ryzyko dotyczy głównie sumowania wpływu na odstęp QT i rytm serca.
Mechanizm
Interakcja dotyczy leków nasercowych metabolizowanych przez CYP3A4, czyli iwabradyny, ranolazyny i mawakamtenu, a nie całej grupy. Klarytromycyna jest silnym, zależnym od mechanizmu inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem glikoproteiny P, przez co znacznie zwiększa stężenie iwabradyny i ranolazyny oraz mawakamtenu. Roksytromycyna hamuje CYP3A4 słabiej, a azytromycyna i spiramycyna praktycznie nie hamują tego enzymu. Drugim, wspólnym dla wszystkich makrolidów mechanizmem jest wydłużanie odstępu QT, które sumuje się z wydłużeniem QT wywoływanym przez ranolazynę oraz z bradykardią wywoływaną przez iwabradynę, ponieważ zwolnienie rytmu sprzyja arytmii typu torsade de pointes[1]. Mawakamten nie wydłuża odstępu QT, więc u niego znaczenie ma wyłącznie składowa farmakokinetyczna.
Monitorować
- Częstość akcji serca, ze szczególną uwagą na bradykardię u osób przyjmujących iwabradynę
- EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia makrolidem
- Stężenie potasu i magnezu w surowicy
- Zawroty głowy, kołatania serca i omdlenia
- Objawy niewydolności serca i frakcja wyrzutowa lewej komory u osób przyjmujących mawakamten
Kiedy ocena się zmienia
| Kilka dni po ostatniej dawce klarytromycynyodstep · makrolidy | inne zalecenie | Hamowanie CYP3A4 przez klarytromycynę jest zależne od mechanizmu i utrzymuje się kilka dni po jej odstawieniu, dlatego iwabradynę lub ranolazynę wznawia się dopiero po tym czasie, a nie od razu po ostatniej dawce antybiotyku. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują bradykardia, zaburzenia elektrolitowe, choroba strukturalna serca i wielolekowość, co zwiększa ryzyko wydłużenia QT i arytmii przy łączeniu makrolidu z iwabradyną lub ranolazyną. |
Źródła
- Yu Y, Zhang M, Chen R, Liu F, Zhou P, Bu L, et al. Action potential response of human induced-pluripotent stem cell derived cardiomyocytes to the 28 CiPA compounds: A non-core site data report of the CiPA study. J Pharmacol Toxicol Methods. 2019;98:106577. doi: 10.1016/j.vascn.2019.04.003. PMID: 31022455.
Połączenie przeciwwskazaneInne leki nasercowe (np. iwabradyna, ranolazyna, mawakamten)+ Inhibitory proteazy (np. darunawir, atazanawir, rytonawir) klasaJednoczesnego stosowania inhibitora proteazy HIV i leku nasercowego zależnego od CYP3A4 należy unikać, ponieważ połączenie jest przeciwwskazane w ChPL albo wymaga zmiany leczenia.Jeśli bierzesz lek na serce i lek na HIV z grupy inhibitorów proteazy albo rytonawir w leczeniu COVID-19, nie łącz ich bez zgody lekarza i powiedz każdemu lekarzowi oraz farmaceucie o obu lekach.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli bierzesz lek na serce i lek na HIV z grupy inhibitorów proteazy albo rytonawir w leczeniu COVID-19, nie łącz ich bez zgody lekarza i powiedz każdemu lekarzowi oraz farmaceucie o obu lekach.
Niektóre leki na HIV, takie jak rytonawir, darunawir czy atazanawir, mocno spowalniają usuwanie z organizmu części leków na serce. Dotyczy to zwłaszcza ranolazyny, iwabradyny i mawakamtenu, których może wtedy we krwi zrobić się za dużo. Może to spowodować groźne zwolnienie lub zaburzenia rytmu serca, omdlenia albo osłabienie pracy serca. Trimetazydyna, meldonium, koenzym Q10 i preparaty z głogu nie stwarzają tego problemu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- bardzo wolne bicie serca
- kołatanie serca lub nierówny rytm
- zawroty głowy lub omdlenie
- błyski lub jasne plamy w polu widzenia
- duszność, obrzęki nóg lub nagłe osłabienie
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Jednoczesnego stosowania inhibitora proteazy HIV i leku nasercowego zależnego od CYP3A4 należy unikać, ponieważ połączenie jest przeciwwskazane w ChPL albo wymaga zmiany leczenia. Ranolazyna i iwabradyna są przeciwwskazane z silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym z rytonawirem i innymi inhibitorami proteazy HIV, i należy je odstawić lub zastąpić innym lekiem. Mawakamtenu nie należy włączać u pacjenta leczonego wzmacnianym inhibitorem proteazy bez konsultacji kardiologicznej, a u osób słabo metabolizujących przez CYP2C19 połączenie jest przeciwwskazane. Dotyczy to także krótkiej kuracji nirmatrelwirem z rytonawirem w COVID-19, a po jej zakończeniu z ponownym włączeniem ranolazyny lub iwabradyny trzeba odczekać kilka dni[1]. Jeżeli lek nasercowy jest niezbędny, rozważ z lekarzem prowadzącym leczenie HIV zmianę schematu na niewzmacniany inhibitor integrazy.
Skutek kliniczny
Przy ranolazynie wzrost stężenia grozi wydłużeniem odstępu QT, częstoskurczem typu torsade de pointes, zawrotami głowy, nudnościami i omdleniami. Przy iwabradynie grozi ciężką bradykardią, blokiem przedsionkowo-komorowym, zaburzeniami widzenia typu fosfenów i arytmią komorową wtórną do bradykardii. Przy mawakamtenie grozi nadmiernym spadkiem frakcji wyrzutowej lewej komory i niewydolnością serca. Interakcja dotyczy wszystkich inhibitorów proteazy z listy, ale nie wszystkich leków nasercowych – leki nie zależne od CYP3A4 są wyjątkami.
Mechanizm
Inhibitory proteazy HIV, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem lub kobicystatem, silnie hamują CYP3A4, a część z nich także glikoproteinę P[2]. Ranolazyna, iwabradyna i mawakamten są metabolizowane w dużej mierze przez CYP3A4, a ranolazyna jest dodatkowo substratem glikoproteiny P, dlatego ich stężenie we krwi wielokrotnie rośnie. Sakwinawir i atazanawir dodatkowo wydłużają odstęp PR lub QT, co sumuje się z wydłużeniem QT po ranolazynie i z bradykardią po iwabradynie. Hamowanie CYP3A4 przez rytonawir utrzymuje się jeszcze kilka dni po jego odstawieniu.
Monitorować
- częstość rytmu serca
- EKG z oceną odstępów QTc i PR
- ciśnienie tętnicze
- objawy niewydolności serca i frakcja wyrzutowa lewej komory przy mawakamtenie
- zawroty głowy, omdlenia i zaburzenia widzenia
Źródła
- Casey B, Vernick RC, Bahekar A, Patel D, Ncogo Alene I. Ranolazine Toxicity Secondary to Paxlovid. Cureus. 2023;15(4):e37153. doi: 10.7759/cureus.37153. PMID: 37153311.
- Maideen NMP, Kandasamy K, Balasubramanian R. Pharmacokinetic Interactions of Paxlovid Involving CYP3A Enzymes and P-gp Transporter: An Overview of Clinical Data. Curr Drug Metab. 2024;25(9):639-652. doi: 10.2174/0113892002320326250123082112. PMID: 39917926.
Połączenie przeciwwskazaneInne leki nasercowe (np. iwabradyna, adenozyna, ranolazyna)+ Prokinetyki (np. cyzapryd) klasaProkinetyku wydłużającego odstęp QT nie łączy się z lekiem nasercowym, który zwalnia rytm serca lub wydłuża odstęp QT – to połączenie jest przeciwwskazane.Nie łącz tych leków na własną rękę i zanim przyjmiesz kolejną dawkę, zapytaj lekarza lub farmaceutę, czym bezpiecznie zastąpić jeden z nich.szybki (godziny)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie łącz tych leków na własną rękę i zanim przyjmiesz kolejną dawkę, zapytaj lekarza lub farmaceutę, czym bezpiecznie zastąpić jeden z nich.
Cyzapryd, lek przyspieszający pracę żołądka, może zaburzać rytm serca. Razem z niektórymi lekami na serce, takimi jak ranolazyna czy iwabradyna, a także z adenozyną podawaną w szpitalu, to ryzyko wyraźnie rośnie i może dojść do groźnej arytmii. Inne leki na trawienie, na przykład itopryd, oraz większość leków wspierających pracę serca, na przykład trimetazydyna czy preparaty z głogu, nie wywołują takiego problemu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
- bardzo wolne tętno
- nagłe zawroty głowy
- omdlenie lub uczucie, że zaraz zemdlejesz
- duszność lub ból w klatce piersiowej
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Prokinetyku wydłużającego odstęp QT nie łączy się z lekiem nasercowym, który zwalnia rytm serca lub wydłuża odstęp QT – to połączenie jest przeciwwskazane. Dotyczy to cyzaprydu stosowanego razem z iwabradyną, ranolazyną, adenozyną lub regadenozonem. Gdy pacjent potrzebuje leku prokinetycznego, zamiast cyzaprydu wybiera się itopryd albo krótkotrwale metoklopramid. Jeśli cyzapryd jest niezbędny, rozważa się zamianę ranolazyny na trimetazydynę, a iwabradyny na inną terapię uzgodnioną z kardiologiem. Przed planowym badaniem obciążeniowym z adenozyną lub regadenozonem cyzapryd odstawia się z wyprzedzeniem, a jeśli to niemożliwe, badanie wykonuje się przy ciągłym monitorowaniu EKG.
Skutek kliniczny
Wydłużenie odstępu QT, bradykardia i ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, które mogą prowadzić do omdlenia lub nagłego zgonu sercowego.
Mechanizm
Cyzapryd blokuje kanały potasowe hERG i wydłuża odstęp QT w sposób zależny od stężenia. Leki nasercowe, które zwalniają rytm serca (iwabradyna) albo wywołują przejściową bradykardię i blok przedsionkowo-komorowy (adenozyna, regadenozon), nasilają ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointes, bo wolny rytm sprzyja arytmiom zależnym od wydłużonego QT. Ranolazyna sama wydłuża QT i dodatkowo słabo hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, przez co może podnosić stężenie cyzaprydu, który jest substratem CYP3A4. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – dotyczy cyzaprydu w połączeniu z lekami nasercowymi zwalniającymi rytm lub wydłużającymi QT, a pozostałe leki obu grup nie mają tego mechanizmu.
Monitorować
- EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem i po zmianie dawki
- częstość rytmu serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
Kiedy ocena się zmienia
| Jednorazowe podanie dożylne w pracowni diagnostycznej (adenozyna, regadenozon)droga podania · inne leki nasercowe | inne zalecenie | Adenozyna i regadenozon działają krótko i są podawane pod kontrolą EKG, dlatego przy niemożności wcześniejszego odstawienia cyzaprydu badanie można wykonać przy ciągłym monitorowaniu rytmu, po wyrównaniu potasu i magnezu oraz z przygotowanym postępowaniem na wypadek bradykardii lub arytmii. |
Połączenie przeciwwskazanePochodne karboksamidu (np. karbamazepina, eslikarbazepina, okskarbazepina)+ Leki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (np. sofosbuwir) klasaNie stosuj pochodnej karboksamidu jednocześnie z lekiem przeciw HCV zawierającym sofosbuwir, a przed rozpoczęciem terapii HCV zamień lek przeciwpadaczkowy na taki, który nie pobudza wątroby i jelitowych białek transportowych.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpadaczkowy z tej grupy i masz zacząć leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem terapii i nie odstawiaj leku przeciwpadaczkowego na własną rękę.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpadaczkowy z tej grupy i masz zacząć leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C, powiedz o tym lekarzowi przed rozpoczęciem terapii i nie odstawiaj leku przeciwpadaczkowego na własną rękę.
Niektóre leki przeciwpadaczkowe, takie jak karbamazepina, okskarbazepina i eslikarbazepina, przyspieszają usuwanie z organizmu leków na wirusowe zapalenie wątroby typu C, na przykład sofosbuwiru. Lek na wirusa działa wtedy słabiej i leczenie może się nie udać, a wirus może stać się odporny na leki. Nie odczujesz tego żadnymi objawami, dlatego lekarz musi wiedzieć o wszystkich lekach, które przyjmujesz.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- napad padaczkowy lub nasilenie napadów po zmianie leku przeciwpadaczkowego
- wynik badania na obecność wirusa nadal dodatni w trakcie lub po leczeniu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – transport, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Nie stosuj pochodnej karboksamidu jednocześnie z lekiem przeciw HCV zawierającym sofosbuwir, a przed rozpoczęciem terapii HCV zamień lek przeciwpadaczkowy na taki, który nie pobudza wątroby i jelitowych białek transportowych. Połączenie karbamazepiny z sofosbuwirem jest przeciwwskazane, a okskarbazepiny i eslikarbazepiny należy unikać. Zamianę leku przeciwpadaczkowego przeprowadza neurolog, a terapię HCV należy rozpocząć dopiero po wygaśnięciu działania pobudzającego, które utrzymuje się jeszcze przez kilkanaście dni po odstawieniu induktora. Rufinamid i rybawiryna nie wchodzą w tę interakcję, ale rybawirynę podaje się zawsze z innymi lekami przeciw HCV, więc o postępowaniu decyduje lek, z którym jest skojarzona.
Skutek kliniczny
Spadek stężeń sofosbuwiru i leków z nim skojarzonych grozi niepowodzeniem leczenia zakażenia HCV, nawrotem wiremii i selekcją wariantów wirusa opornych na leki. Utrata skuteczności nie daje objawów i ujawnia się dopiero w badaniu HCV RNA. Interakcja nie wpływa istotnie na działanie przeciwpadaczkowe leków z grupy pochodnych karboksamidu.
Mechanizm
Karbamazepina, okskarbazepina i eslikarbazepina pobudzają wytwarzanie glikoproteiny P w jelicie oraz enzymu CYP3A4. Sofosbuwir jest substratem glikoproteiny P i białka BCRP, więc wzmożony wypływ zwrotny do światła jelita zmniejsza jego wchłanianie oraz stężenie jego głównego metabolitu. Leki skojarzone z sofosbuwirem (welpataswir, ledipaswir, woksylaprewir) są dodatkowo substratami CYP3A4 lub glikoproteiny P i ich stężenia również spadają. Najsilniej działa karbamazepina, a okskarbazepina i eslikarbazepina są induktorami słabszymi.
Monitorować
- kontrola napadów padaczkowych po zamianie leku przeciwpadaczkowego
- HCV RNA w trakcie i po zakończeniu leczenia
- morfologia krwi przy leczeniu rybawiryną u chorego przyjmującego karbamazepinę
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie leku z grupy a tuż przed rozpoczęciem terapii HCVkolejność włączenia · pochodne karboksamidu | inne zalecenie | Działanie pobudzające utrzymuje się jeszcze przez kilkanaście dni po odstawieniu karbamazepiny, okskarbazepiny lub eslikarbazepiny, dlatego terapię zawierającą sofosbuwir rozpoczyna się dopiero po tym okresie, gdy nowy lek przeciwpadaczkowy jest już stosowany. |
Niekorzystna interakcjaDihydropirydynowe blokery kanału wapniowego (np. amlodypina, lerkanidypina, nimodypina)+ Pochodne karboksamidu (np. karbamazepina, eslikarbazepina, okskarbazepina) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu dihydropirydynowego blokera kanału wapniowego i pochodnej karboksamidu należy unikać tego połączenia albo ściśle kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie niewystarczającego efektu zwiększyć dawkę blokera kanału wapniowego lub zmienić lek.Jeśli bierzesz lek na ciśnienie z tej grupy razem z jednym z tych leków przeciwpadaczkowych, mierz codziennie ciśnienie, zwłaszcza w pierwszych tygodniach po włączeniu lub odstawieniu leku przeciwpadaczkowego, i powiedz lekarzowi, gdy wyniki się zmieniają.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli bierzesz lek na ciśnienie z tej grupy razem z jednym z tych leków przeciwpadaczkowych, mierz codziennie ciśnienie, zwłaszcza w pierwszych tygodniach po włączeniu lub odstawieniu leku przeciwpadaczkowego, i powiedz lekarzowi, gdy wyniki się zmieniają.
Leki przeciwpadaczkowe, takie jak karbamazepina, okskarbazepina, eslikarbazepina i rufinamid, przyspieszają usuwanie z organizmu leków na ciśnienie z grupy amlodypiny, felodypiny czy lerkanidypiny. Przez to lek na ciśnienie może działać słabiej, a ciśnienie może rosnąć. Najsilniej działa tak karbamazepina. Gdy przestaniesz brać lek przeciwpadaczkowy, lek na ciśnienie po kilku tygodniach może zacząć działać mocniej niż wcześniej.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- ciśnienie wyższe niż zwykle mimo regularnego brania leku
- ból głowy, szum w uszach lub uczucie rozpierania w głowie
- ból lub ucisk w klatce piersiowej
- zawroty głowy, osłabienie lub omdlenia po odstawieniu leku przeciwpadaczkowego
- szybkie bicie serca lub obrzęki kostek
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu dihydropirydynowego blokera kanału wapniowego i pochodnej karboksamidu należy unikać tego połączenia albo ściśle kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie niewystarczającego efektu zwiększyć dawkę blokera kanału wapniowego lub zmienić lek. Nimodypiny nie należy łączyć z karbamazepiną, ponieważ połączenie to jest przeciwwskazane w ChPL nimodypiny. Przy karbamazepinie najczęściej rozsądniejsza jest zmiana leku przeciwnadciśnieniowego na taki, który nie jest metabolizowany przez CYP3A4, albo zmiana leku przeciwpadaczkowego na nieindukujący, jeśli pozwala na to stan neurologiczny. Przy okskarbazepinie, eslikarbazepinie i rufinamidzie efekt jest słabszy i zwykle wystarcza kontrola ciśnienia oraz ewentualne dostosowanie dawki blokera kanału wapniowego. Amlodypina jest wśród dihydropirydyn najmniej wrażliwa na indukcję i bywa najpraktyczniejszym wyborem, gdy bloker kanału wapniowego jest konieczny. Po odstawieniu pochodnej karboksamidu należy przez kilka tygodni kontrolować ciśnienie i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę blokera kanału wapniowego.
Skutek kliniczny
Osłabienie lub utrata działania hipotensyjnego i przeciwdławicowego blokera kanału wapniowego, co może prowadzić do niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego lub nasilenia dławicy piersiowej. W przypadku nimodypiny stosowanej po krwotoku podpajęczynówkowym spadek stężenia może osłabić ochronę przed skurczem naczyń mózgowych i niedokrwieniem mózgu, dlatego ChPL nimodypiny przeciwwskazuje jej stosowanie z karbamazepiną. Po odstawieniu pochodnej karboksamidu indukcja stopniowo ustępuje, a stężenie blokera kanału wapniowego rośnie, co grozi niedociśnieniem, zawrotami głowy, obrzękami i tachykardią, jeśli wcześniej zwiększono jego dawkę.
Mechanizm
Wszystkie dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego są metabolizowane głównie przez CYP3A4 w jelicie i wątrobie, a większość z nich podlega silnemu efektowi pierwszego przejścia. Pochodne karboksamidu indukują CYP3A4, przez co przyspieszają metabolizm blokerów kanału wapniowego i obniżają ich stężenie we krwi. Najsilniejszym induktorem jest karbamazepina. Okskarbazepina i eslikarbazepina indukują CYP3A4 słabiej i w sposób zależny od dawki, a rufinamid jest induktorem słabym. Interakcja jest wspólna dla całej klasy i różni się tylko nasileniem. Najsilniej dotyczy leków o niskiej biodostępności i dużym efekcie pierwszego przejścia, takich jak nimodypina, felodypina, lerkanidypina, nitrendypina, lacydypina i barnidypina. Słabiej dotyczy amlodypiny, która ma wysoką biodostępność i długi okres półtrwania. Dihydropirydyny nie wpływają w istotny sposób na stężenie pochodnych karboksamidu, w odróżnieniu od werapamilu i diltiazemu.
Monitorować
- ciśnienie tętnicze, także pomiary domowe, przez kilka tygodni po włączeniu lub odstawieniu pochodnej karboksamidu
- częstość rytmu serca
- częstość i nasilenie dolegliwości dławicowych
- stan neurologiczny u pacjentów leczonych nimodypiną
- objawy niedociśnienia, zawroty głowy i obrzęki kostek po odstawieniu pochodnej karboksamidu
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie pochodnej karboksamidu u pacjenta stale leczonego dihydropirydynąkolejność włączenia · pochodne karboksamidu | inne zalecenie | Po odstawieniu induktora aktywność CYP3A4 wraca do normy stopniowo przez kilka tygodni, a stężenie blokera kanału wapniowego rośnie. Jeśli wcześniej zwiększono dawkę blokera, należy kontrolować ciśnienie i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę. |
| Pierwsze tygodnie skojarzeniaczas leczenia · pochodne karboksamidu | inne zalecenie | Indukcja CYP3A4 narasta stopniowo, dlatego spadek skuteczności blokera kanału wapniowego może ujawnić się dopiero po kilkunastu dniach. Pojedynczy prawidłowy pomiar ciśnienia tuż po włączeniu leku przeciwpadaczkowego nie wyklucza interakcji. |
| Duża dawka okskarbazepiny lub eslikarbazepinydawka · pochodne karboksamidu | ryzyko rośnie | Indukcja CYP3A4 przez okskarbazepinę i eslikarbazepinę zależy od dawki, więc przy dużych dawkach spadek stężenia blokera kanału wapniowego może być klinicznie istotny i wymagać zwiększenia jego dawki lub zmiany leku. |
| Dożylna nimodypinadroga podania · dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego | ryzyko maleje | Przy podaniu dożylnym nimodypina omija efekt pierwszego przejścia, więc spadek jej stężenia pod wpływem induktora jest mniejszy niż przy podaniu doustnym. Indukcja nadal przyspiesza jej eliminację, dlatego konieczna jest ścisła kontrola stanu neurologicznego i ciśnienia. |
Niekorzystna interakcjaFluorochinolony (np. lewofloksacyna, cyprofloksacyna, norfloksacyna)+ Inne leki nasercowe (np. iwabradyna, adenozyna, ranolazyna) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu fluorochinolonu i leku nasercowego wpływającego na rytm serca lub odstęp QT należy w miarę możliwości wybrać antybiotyk z innej grupy, a jeśli fluorochinolon jest niezbędny – ocenić EKG i elektrolity przed leczeniem i kontrolować je w jego trakcie.Jeśli dostajesz antybiotyk z grupy fluorochinolonów, a przyjmujesz lek na serce, powiedz o tym lekarzowi i farmaceucie i nie odstawiaj leku na serce na własną rękę.szybki (godziny)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli dostajesz antybiotyk z grupy fluorochinolonów, a przyjmujesz lek na serce, powiedz o tym lekarzowi i farmaceucie i nie odstawiaj leku na serce na własną rękę.
Niektóre antybiotyki, takie jak lewofloksacyna, cyprofloksacyna czy norfloksacyna, mogą zaburzać przewodzenie prądu w sercu. Jeśli jednocześnie bierzesz lek na serce, który zwalnia tętno lub działa podobnie, na przykład iwabradynę albo ranolazynę, ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca rośnie. Takie zaburzenia zdarzają się rzadko, ale mogą być niebezpieczne. Leki takie jak trimetazydyna, meldonium, koenzym Q10 czy preparaty z głogu nie dają tego problemu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
- zawroty głowy lub uczucie bliskiego omdlenia
- omdlenie
- bardzo wolne tętno
- duszność lub ból w klatce piersiowej
- ChPL
- brak wzmianki
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu fluorochinolonu i leku nasercowego wpływającego na rytm serca lub odstęp QT należy w miarę możliwości wybrać antybiotyk z innej grupy, a jeśli fluorochinolon jest niezbędny – ocenić EKG i elektrolity przed leczeniem i kontrolować je w jego trakcie[1]. ChPL iwabradyny zaleca unikanie jednoczesnego stosowania z lekami wydłużającymi odstęp QT, więc u pacjenta leczonego iwabradyną fluorochinolon warto zastąpić innym antybiotykiem albo zapewnić kontrolę EKG i częstości rytmu. Przy ranolazynie należy uwzględnić sumowanie się wydłużenia QT, a przy cyprofloksacynie także wzrost stężenia ranolazyny. Przed podaniem fluorochinolonu trzeba wyrównać niedobór potasu i magnezu oraz dostosować dawkę lewofloksacyny, cyprofloksacyny i norfloksacyny do czynności nerek. U pacjentów otrzymujących fluorochinolon podanie adenozyny lub regadenozonu jest możliwe w warunkach standardowego monitorowania EKG, ale trzeba liczyć się z większym ryzykiem zaburzeń rytmu.
Skutek kliniczny
Główne zagrożenie to wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu, w tym częstoskurcz typu torsade de pointes, który może przejść w migotanie komór i nagły zgon sercowy[2]. Przy iwabradynie dochodzi też ryzyko nasilonej bradykardii. Ryzyko rośnie u osób starszych, z hipokaliemią lub hipomagnezemią, niewydolnością serca, wrodzonym zespołem długiego QT, niewydolnością nerek oraz przyjmujących inne leki wydłużające QT[3].
Mechanizm
Fluorochinolony (lewofloksacyna, cyprofloksacyna, norfloksacyna) blokują kanały potasowe hERG i wydłużają repolaryzację komór, co wydłuża odstęp QT[1]. Leki nasercowe wpływające na elektrofizjologię serca sumują się z tym działaniem – iwabradyna zwalnia rytm zatokowy, a bradykardia sprzyja wystąpieniu częstoskurczu typu torsade de pointes, ranolazyna sama wydłuża odstęp QT, a adenozyna i regadenozon wywołują przejściową bradykardię, bloki przedsionkowo-komorowe i pauzy. Dodatkowo cyprofloksacyna hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie iwabradyny i ranolazyny, co dodatkowo nasila ich działanie na rytm serca. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – dotyczy fluorochinolonów wydłużających QT w połączeniu z lekami wpływającymi na rytm serca lub repolaryzację, a nie dotyczy delafloksacyny ani leków o działaniu wyłącznie metabolicznym.
Monitorować
- EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i w trakcie stosowania fluorochinolonu
- częstość akcji serca, szczególnie u pacjentów leczonych iwabradyną
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- czynność nerek (eGFR) w celu dostosowania dawki fluorochinolonu
- objawy zaburzeń rytmu – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują bradykardia, zaburzenia elektrolitowe i upośledzona czynność nerek, co zwiększa ryzyko wydłużenia QT i torsade de pointes. |
| eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m²fluorochinolony | ryzyko rośnie | Lewofloksacyna, cyprofloksacyna i norfloksacyna są w dużej mierze wydalane przez nerki, a przy obniżonym eGFR bez redukcji dawki ich stężenie i wpływ na odstęp QT rosną. |
| Jednorazowe podanie dożylne (adenozyna, regadenozon)droga podania · inne leki nasercowe | inne zalecenie | Adenozyna i regadenozon działają krótko i są podawane pod kontrolą EKG, więc nie ma potrzeby przerywania fluorochinolonu, ale personel powinien wiedzieć o antybiotyku i zachować gotowość do leczenia zaburzeń rytmu. |
Źródła
- Briasoulis A, Agarwal V, Pierce WJ. QT prolongation and torsade de pointes induced by fluoroquinolones: infrequent side effects from commonly used medications. Cardiology. 2011;120(2):103-10. doi: 10.1159/000334441. PMID: 22156660.
- Frothingham R. Rates of torsades de pointes associated with ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, and moxifloxacin. Pharmacotherapy. 2001;21(12):1468-72. doi: 10.1592/phco.21.20.1468.34482. PMID: 11765299.
- Falagas ME, Rafailidis PI, Rosmarakis ES. Arrhythmias associated with fluoroquinolone therapy. Int J Antimicrob Agents. 2007;29(4):374-9. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2006.11.011. PMID: 17241772.
Niekorzystna interakcjaInne leki nasercowe (np. iwabradyna, adenozyna, ranolazyna)+ Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (np. escytalopram, sertralina, cytalopram) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu leku nasercowego i SSRI należy przed włączeniem ocenić EKG z odstępem QTc i częstością rytmu, stężenie potasu i magnezu oraz inne leki wydłużające QT, a w miarę możliwości wybrać lek o mniejszym wpływie na rytm serca.Jeśli przyjmujesz lek na serce i lek przeciwdepresyjny z grupy SSRI, nie odstawiaj żadnego z nich samodzielnie, tylko poinformuj lekarza o obu lekach i wykonaj badanie EKG, jeśli lekarz je zleci.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na serce i lek przeciwdepresyjny z grupy SSRI, nie odstawiaj żadnego z nich samodzielnie, tylko poinformuj lekarza o obu lekach i wykonaj badanie EKG, jeśli lekarz je zleci.
Niektóre leki na serce, takie jak iwabradyna czy ranolazyna, mogą razem z lekami przeciwdepresyjnymi z grupy SSRI, na przykład cytalopramem lub escytalopramem, zaburzać rytm serca. Serce może wtedy bić zbyt wolno albo nieregularnie, co rzadko prowadzi do omdleń i groźnych arytmii. Problem nie dotyczy leków wspierających metabolizm serca, takich jak trimetazydyna, meldonium czy koenzym Q10 (ubidekarenon).
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
- omdlenie albo uczucie, że zaraz zemdlejesz
- bardzo wolne tętno
- nagłe zawroty głowy
- duszność lub ból w klatce piersiowej
- ChPL
- brak wzmianki
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu leku nasercowego i SSRI należy przed włączeniem ocenić EKG z odstępem QTc i częstością rytmu, stężenie potasu i magnezu oraz inne leki wydłużające QT, a w miarę możliwości wybrać lek o mniejszym wpływie na rytm serca. Połączenia cytalopramu lub escytalopramu z ranolazyną lub iwabradyną najlepiej zastąpić innym lekiem przeciwdepresyjnym o małym wpływie na QT. Gdy jest to niemożliwe, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę SSRI i kontrolować EKG po włączeniu oraz po każdej zmianie dawki. Fluwoksamina wymaga rozpoczynania iwabradyny i ranolazyny od najmniejszych dawek i ostrożnego zwiększania ich pod kontrolą tętna i QTc. Przy diagnostycznym podaniu adenozyny lub regadenozonu nie trzeba odstawiać SSRI, ale badanie należy prowadzić pod stałym monitorowaniem EKG. Niedobory potasu i magnezu należy wyrównać przed rozpoczęciem leczenia.
Skutek kliniczny
Najgroźniejszym skutkiem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń, a rzadko nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy bradykardii, hipokaliemii lub hipomagnezemii. Przy iwabradynie dodatkowo może się nasilić bradykardia, a przy fluwoksaminie pogłębia ją wzrost stężenia iwabradyny. Przy połączeniu ranolazyny z fluwoksaminą wyższe stężenie ranolazyny nasila wydłużenie QT oraz działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, nudności i zaparcia. Przy diagnostycznym podaniu adenozyny lub regadenozonu ryzyko dotyczy krótkiego okresu działania leku.
Mechanizm
Interakcja ma głównie charakter farmakodynamiczny. Cytalopram i escytalopram, w mniejszym stopniu fluoksetyna, sertralina i fluwoksamina, a najsłabiej paroksetyna, wydłużają odstęp QT zależnie od dawki[1]. Ranolazyna sama wydłuża odstęp QTc. Iwabradyna, adenozyna i regadenozon zwalniają czynność serca lub przewodzenie przedsionkowo-komorowe, a bradykardia i pauzy zwiększają ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointes przy lekach wydłużających QT. Do tego dochodzi składowa farmakokinetyczna. Fluwoksamina hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie iwabradyny i ranolazyny. Słabszy podobny efekt może dawać fluoksetyna przez swój metabolit. Ranolazyna hamuje CYP2D6 i może podnosić stężenie paroksetyny i fluoksetyny.
Monitorować
- EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem, po osiągnięciu stanu stacjonarnego i po zmianie dawki
- częstość rytmu serca w spoczynku przy iwabradynie
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- objawy omdleń, kołatania serca i zawrotów głowy
- czynność nerek i wątroby przy ranolazynie
Kiedy ocena się zmienia
| Dawka maksymalna według ChPL (cytalopram, escytalopram)dawka · selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny | ryzyko rośnie | Wydłużenie QT przez cytalopram i escytalopram zależy od dawki, dlatego przy dawkach maksymalnych ryzyko w połączeniu z ranolazyną, iwabradyną lub adenozyną jest największe. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częstsze są bradykardia, zaburzenia elektrolitowe i choroby serca, a wiele SSRI ma niższe dawki maksymalne. To zwiększa ryzyko arytmii. |
| Jednorazowe podanie diagnostyczne (adenozyna, regadenozon)czas leczenia · inne leki nasercowe | ryzyko maleje | Adenozyna i regadenozon działają krótko i podaje się je pod stałym monitorowaniem EKG, dlatego ryzyko jest ograniczone do czasu badania i nie wymaga odstawiania SSRI. |
| Włączenie fluwoksaminy u pacjenta na ustalonej dawce iwabradyny lub ranolazynykolejność włączenia · selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny | inne zalecenie | Hamowanie CYP3A4 przez fluwoksaminę zwiększa stężenie iwabradyny i ranolazyny. Należy rozważyć zmniejszenie ich dawki oraz skontrolować tętno i QTc w ciągu pierwszych dni po włączeniu. |
Źródła
- Funk KA, Bostwick JR. A comparison of the risk of QT prolongation among SSRIs. Ann Pharmacother. 2013;47(10):1330-41. doi: 10.1177/1060028013501994. PMID: 24259697.
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.