Skutek kliniczny

Istotne zwiększenie narażenia na tikagrelor i nasilenie hamowania agregacji płytek prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawień, w tym ciężkich. Mogą się też nasilać inne zależne od stężenia działania niepożądane tikagreloru, takie jak duszność.

Mechanizm

Atazanawir, zwłaszcza wzmocniony rytonawirem, jest silnym inhibitorem CYP3A4, a tikagrelor jest metabolizowany głównie przez ten izoenzym.^[1] Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i rytonawir, co zwiększa aktywność przeciwpłytkową tikagreloru.^[2] W badaniu z ketokonazolem, innym silnym inhibitorem CYP3A4, AUC tikagreloru zwiększyło się 7,3 razy, a Cmax 2,4 razy, przy zmniejszeniu Cmax i AUC czynnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%, a ChPL tikagreloru przewiduje podobne działanie atazanawiru.^[1] Spadek stężenia metabolitu nie równoważy wzrostu narażenia na tikagrelor, ponieważ związek macierzysty sam jest aktywny przeciwpłytkowo.

Monitorować

• objawy krwawienia (skóra, dziąsła, przewód pokarmowy, drogi moczowe)
• morfologia krwi z hemoglobiną
• duszność
• ciśnienie tętnicze i tętno

Bezpieczniejsze alternatywy

prasugreldolutegrawirraltegrawir

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia ranolazyny zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, a także zawrotów głowy, nudności i omdleń. Wzrost stężenia iwabradyny powoduje nadmierną bradykardię, zaburzenia widzenia w postaci fosfenów i ryzyko arytmii. Wzrost stężenia mawakamtenu może prowadzić do nadmiernego zmniejszenia kurczliwości lewej komory i niewydolności serca ze spadkiem frakcji wyrzutowej, a po odstawieniu triazolu do utraty skuteczności leczenia^[1]. Największe ryzyko dotyczy połączeń z itrakonazolem, worykonazolem i pozakonazolem, mniejsze z flukonazolem i izawukonazolem.

Mechanizm

Interakcja dotyczy tylko tych leków nasercowych, których eliminacja zależy od CYP3A4, czyli ranolazyny, iwabradyny i mawakamtenu, a nie całej grupy A. Wszystkie triazole hamują CYP3A4, przy czym itrakonazol, worykonazol i pozakonazol są silnymi inhibitorami, a flukonazol i izawukonazol inhibitorami umiarkowanymi. Itrakonazol i pozakonazol hamują dodatkowo glikoproteinę P, co nasila wzrost stężenia ranolazyny. Flukonazol i worykonazol silnie hamują także CYP2C19, który jest głównym szlakiem metabolizmu mawakamtenu^[2]. Do składowej farmakokinetycznej dochodzi addycja farmakodynamiczna, ponieważ ranolazyna oraz flukonazol, worykonazol, pozakonazol i itrakonazol wydłużają odstęp QT, iwabradyna przez bradykardię sprzyja arytmiom typu torsade de pointes, a itrakonazol ma ujemne działanie inotropowe, które sumuje się z działaniem mawakamtenu. Izawukonazol skraca odstęp QT, więc u niego składowa związana z QT nie występuje.

Monitorować

• tętno spoczynkowe przy iwabradynie
• EKG z oceną odstępu QT przy ranolazynie i iwabradynie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii przy mawakamtenie
• objawy niewydolności serca, takie jak duszność, obrzęki i spadek tolerancji wysiłku
• zawroty głowy, omdlenia i zaburzenia widzenia

Skutek kliniczny

Najgroźniejsze skutki to ciężka bradykardia, wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza przy połączeniu klarytromycyny z iwabradyną lub ranolazyną. Wzrost stężenia ranolazyny zwiększa też ryzyko zawrotów głowy, nudności i omdleń. Wzrost stężenia mawakamtenu może nadmiernie obniżyć frakcję wyrzutową lewej komory i wywołać objawy niewydolności serca. Połączenie klarytromycyny z iwabradyną lub ranolazyną jest ujęte w przeciwwskazaniach ChPL tych leków nasercowych, a przy azytromycynie i spiramycynie ryzyko dotyczy głównie sumowania wpływu na odstęp QT i rytm serca.

Mechanizm

Interakcja dotyczy leków nasercowych metabolizowanych przez CYP3A4, czyli iwabradyny, ranolazyny i mawakamtenu, a nie całej grupy. Klarytromycyna jest silnym, zależnym od mechanizmu inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem glikoproteiny P, przez co znacznie zwiększa stężenie iwabradyny i ranolazyny oraz mawakamtenu. Roksytromycyna hamuje CYP3A4 słabiej, a azytromycyna i spiramycyna praktycznie nie hamują tego enzymu. Drugim, wspólnym dla wszystkich makrolidów mechanizmem jest wydłużanie odstępu QT, które sumuje się z wydłużeniem QT wywoływanym przez ranolazynę oraz z bradykardią wywoływaną przez iwabradynę, ponieważ zwolnienie rytmu sprzyja arytmii typu torsade de pointes^[1]. Mawakamten nie wydłuża odstępu QT, więc u niego znaczenie ma wyłącznie składowa farmakokinetyczna.

Monitorować

• Częstość akcji serca, ze szczególną uwagą na bradykardię u osób przyjmujących iwabradynę
• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia makrolidem
• Stężenie potasu i magnezu w surowicy
• Zawroty głowy, kołatania serca i omdlenia
• Objawy niewydolności serca i frakcja wyrzutowa lewej komory u osób przyjmujących mawakamten

Skutek kliniczny

Przy ranolazynie wzrost stężenia grozi wydłużeniem odstępu QT, częstoskurczem typu torsade de pointes, zawrotami głowy, nudnościami i omdleniami. Przy iwabradynie grozi ciężką bradykardią, blokiem przedsionkowo-komorowym, zaburzeniami widzenia typu fosfenów i arytmią komorową wtórną do bradykardii. Przy mawakamtenie grozi nadmiernym spadkiem frakcji wyrzutowej lewej komory i niewydolnością serca. Interakcja dotyczy wszystkich inhibitorów proteazy z listy, ale nie wszystkich leków nasercowych – leki nie zależne od CYP3A4 są wyjątkami.

Mechanizm

Inhibitory proteazy HIV, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem lub kobicystatem, silnie hamują CYP3A4, a część z nich także glikoproteinę P^[2]. Ranolazyna, iwabradyna i mawakamten są metabolizowane w dużej mierze przez CYP3A4, a ranolazyna jest dodatkowo substratem glikoproteiny P, dlatego ich stężenie we krwi wielokrotnie rośnie. Sakwinawir i atazanawir dodatkowo wydłużają odstęp PR lub QT, co sumuje się z wydłużeniem QT po ranolazynie i z bradykardią po iwabradynie. Hamowanie CYP3A4 przez rytonawir utrzymuje się jeszcze kilka dni po jego odstawieniu.

Monitorować

• częstość rytmu serca
• EKG z oceną odstępów QTc i PR
• ciśnienie tętnicze
• objawy niewydolności serca i frakcja wyrzutowa lewej komory przy mawakamtenie
• zawroty głowy, omdlenia i zaburzenia widzenia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko krwawień, w tym krwawień z przewodu pokarmowego, krwawień wewnątrzczaszkowych i krwawień wymagających hospitalizacji lub przetoczenia krwi. Ryzyko rośnie wraz z liczbą leków wpływających na hemostazę, dlatego terapia potrójna (antykoagulant i dwa leki przeciwpłytkowe) jest obarczona największym ryzykiem. Połączenie ma jednak uznane wskazania, na przykład u pacjentów z migotaniem przedsionków po ostrym zespole wieńcowym lub po wszczepieniu stentu oraz w przewlekłej chorobie wieńcowej lub tętnic obwodowych, gdzie stosuje się dawkę naczyniową rywaroksabanu z kwasem acetylosalicylowym.

Mechanizm

Leki przeciwpłytkowe hamują agregację płytek krwi różnymi drogami. Kwas acetylosalicylowy blokuje cyklooksygenazę płytkową. Klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, tyklopidyna i kangrelor blokują receptor P2Y12. Eptyfibatyd blokuje glikoproteinę IIb/IIIa. Cylostazol hamuje fosfodiesterazę 3. Seleksypag, iloprost, treprostynil i epoprostenol pobudzają receptor prostacykliny. Inhibitory czynnika Xa hamują osoczowy układ krzepnięcia i zmniejszają powstawanie trombiny. Jednoczesne zahamowanie hemostazy płytkowej i osoczowej sumuje się i zwiększa skłonność do krwawień. Jest to interakcja farmakodynamiczna wspólna dla wszystkich leków obu grup. Różni się jedynie jej nasilenie, które jest największe dla leków blokujących receptor P2Y12, eptyfibatydu i kangreloru, a mniejsze dla analogów prostacykliny, seleksypagu i cylostazolu. Tikagrelor słabo hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, ale ten wpływ na stężenie rywaroksabanu, apiksabanu i edoksabanu ma małe znaczenie wobec efektu farmakodynamicznego.

Monitorować

• objawy krwawienia jawnego i utajonego (smoliste stolce, krwiomocz, krwawienia z nosa i dziąseł)
• morfologia krwi z oceną hemoglobiny i płytek krwi
• czynność nerek (eGFR lub klirens kreatyniny) w celu doboru dawki inhibitora czynnika Xa
• czynność wątroby
• planowany czas trwania terapii skojarzonej i termin odstawienia leku przeciwpłytkowego

Skutek kliniczny

Przy cylostazolu i tikagrelorze wzrost stężenia zwiększa ryzyko krwawień, a przy cylostazolu także działań naczyniowych i sercowych, takich jak bóle głowy, tachykardia, kołatanie serca i niedociśnienie. Przy tikagrelorze mogą nasilić się duszność i bradyarytmie. Przy klopidogrelu skojarzonym z flukonazolem lub worykonazolem skutek jest odwrotny – osłabienie hamowania płytek może prowadzić do zakrzepicy w stencie, zawału serca lub udaru niedokrwiennego^[1]. Połączenie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4, czyli itrakonazolem, pozakonazolem i worykonazolem, jest ujęte w przeciwwskazaniach ChPL tikagreloru.

Mechanizm

Wszystkie triazole stosowane ogólnoustrojowo hamują CYP3A4 – silnie itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, umiarkowanie flukonazol i izawukonazol. Flukonazol i worykonazol dodatkowo silnie hamują CYP2C19, a itrakonazol i pozakonazol również glikoproteinę P. Ofiarą są leki przeciwpłytkowe zależne od tych szlaków. Cylostazol jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP2C19, więc każdy triazol zwiększa jego stężenie oraz stężenie jego aktywnych metabolitów. Tikagrelor jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P, więc jego stężenie rośnie najbardziej przy itrakonazolu, pozakonazolu i worykonazolu. Klopidogrel i tyklopidyna są prolekami aktywowanymi m.in. przez CYP2C19, więc flukonazol i worykonazol zmniejszają powstawanie aktywnego metabolitu i osłabiają działanie przeciwpłytkowe^[1]. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy leków przeciwpłytkowych – nie dotyczy leków niemetabolizowanych przez CYP3A4 ani CYP2C19, natomiast w grupie triazoli dotyczy wszystkich substancji, z różnym nasileniem.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z dziąseł i nosa, krwiomocz, smoliste stolce)
• morfologia krwi z hemoglobiną przy dłuższym leczeniu
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze przy cylostazolu
• duszność i bradykardia przy tikagrelorze
• objawy niedokrwienia serca lub mózgu przy klopidogrelu z flukonazolem lub worykonazolem
• ewentualnie test agregacji płytek przy klopidogrelu u pacjentów wysokiego ryzyka zakrzepowego

Skutek kliniczny

Przy tikagrelorze wzrost stężenia zwiększa ryzyko krwawień, w tym poważnych, oraz nasila działania niepożądane, takie jak duszność i bradyarytmie. Przy cylostazolu wzrost stężenia nasila bóle głowy, kołatanie serca, tachykardię, biegunkę i ryzyko krwawień. Przy klopidogrelu możliwe jest osłabienie działania przeciwpłytkowego i zwiększenie ryzyka zakrzepicy w stencie lub ponownego incydentu sercowo-naczyniowego, ale dane kliniczne są ograniczone.

Mechanizm

Interakcja nie dotyczy całej klasy, tylko połączenia klarytromycyny z lekami przeciwpłytkowymi metabolizowanymi przez CYP3A4, czyli z tikagrelorem, cylostazolem i klopidogrelem. Klarytromycyna jest silnym, mechanistycznym inhibitorem CYP3A4 i hamuje glikoproteinę P. Hamuje w ten sposób metabolizm tikagreloru i cylostazolu, co zwiększa ich stężenie we krwi. W przypadku klopidogrelu, który jest prolekiem, hamowanie CYP3A4 może osłabiać powstawanie metabolitu czynnego, choć główną rolę w jego aktywacji odgrywa CYP2C19^[2]. Hamowanie CYP3A4 przez klarytromycynę jest nieodwracalne, dlatego utrzymuje się jeszcze kilka dni po jej odstawieniu, do czasu odtworzenia enzymu.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z dziąseł lub nosa, krew w moczu lub stolcu, smoliste stolce)
• stężenie hemoglobiny i morfologia krwi przy dłuższym leczeniu
• duszność i wolna akcja serca przy tikagrelorze
• tętno, kołatanie serca i bóle głowy przy cylostazolu
• objawy niedokrwienia serca (ból w klatce piersiowej) przy klopidogrelu

Skutek kliniczny

Wielokrotny wzrost narażenia na tikagrelor zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych, w tym ciężkich, oraz nasila inne działania niepożądane tikagreloru, takie jak duszność i zaburzenia rytmu wolnego. Charakterystyka produktu tikagreloru wymienia rytonawir wprost w przeciwwskazaniach z powodu istotnego zwiększenia narażenia na tikagrelor^[1].

Mechanizm

Rytonawiru nie wolno łączyć z tikagrelorem, ponieważ silnie hamuje on główną drogę eliminacji tikagreloru. Tikagrelor jest przede wszystkim substratem CYP3A4, a także substratem glikoproteiny P^[1]. Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A i CYP2D6 oraz wykazuje duże powinowactwo do glikoproteiny P i może hamować to białko transportowe^[4]. Dla ketokonazolu jako modelowego silnego inhibitora CYP3A4 wykazano 2,4-krotne zwiększenie Cmax i 7,3-krotne zwiększenie AUC tikagreloru przy zmniejszeniu Cmax i AUC czynnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%, a charakterystyka produktu przewiduje podobne działanie rytonawiru^[1].

Monitorować

• objawy krwawienia (krwiomocz, smoliste stolce, krwawienia z nosa i dziąseł, rozległe siniaki)
• duszność
• czynność serca – bradykardia, omdlenia
• morfologia krwi przy podejrzeniu krwawienia

Bezpieczniejsze alternatywy

prasugreldolutegrawirraltegrawir