Skutek kliniczny

Najważniejszym ryzykiem jest zmniejszenie ekspozycji na iwosydenib i osłabienie jego działania przeciwnowotworowego. Zmniejszenie stężenia substratów CYP3A4 może być znaczące i prowadzić do braku lub zmniejszenia ich działania klinicznego.^[1] Dodatkowo możliwe jest sumowanie wpływu obu leków na odstęp QT.

Mechanizm

Apalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i zwiększa eliminację leków metabolizowanych głównie przez ten enzym.^[1] Iwosydenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc można oczekiwać zmniejszenia jego stężenia w osoczu. Apalutamid, wraz z deprywacją androgenową, i iwosydenib mogą wydłużać odstęp QT, co daje dodatkowy składnik farmakodynamiczny. Iwosydenib i inhibitory CYP3A4 nie powodują istotnych klinicznie zmian ekspozycji na apalutamid.^[1]

Monitorować

• skuteczność iwosydenibu – morfologia krwi i odsetek blastów
• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• działania niepożądane iwosydenibu po odstawieniu apalutamidu

Bezpieczniejsze alternatywy

darolutamidbikalutamid

Skutek kliniczny

Spadek stężenia iwosydenibu grozi utratą skuteczności leczenia przeciwnowotworowego, w tym brakiem odpowiedzi lub progresją choroby. Możliwe jest też sumowanie wpływu na odstęp QT ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń rytmu serca.

Mechanizm

Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i obniża stężenie leków metabolizowanych przez ten enzym. Przy jednoczesnym podaniu z midazolamem zmniejszał jego AUC o 86%^[1]. Iwosydenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, dlatego silna indukcja tego enzymu może istotnie zmniejszyć jego ekspozycję. Pełne działanie indukujące enzalutamidu pojawia się po około miesiącu leczenia i może utrzymywać się miesiąc lub dłużej po odstawieniu ze względu na okres półtrwania wynoszący 5,8 dnia^[1]. Dodatkowo iwosydenib wydłuża odstęp QT, a terapia antyandrogenowa również może go wydłużać, więc działania na serce mogą się sumować.

Monitorować

• skuteczność leczenia iwosydenibem (odpowiedź hematologiczna lub radiologiczna)
• EKG z oceną odstępu QTc
• stężenie potasu i magnezu w surowicy

Bezpieczniejsze alternatywy

darolutamid

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to wzrost stężenia iwosydenibu z wydłużeniem odstępu QT i możliwością groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Częstsze mogą być też inne działania niepożądane iwosydenibu. Drugim, wolniej narastającym skutkiem może być spadek stężenia inhibitora proteazy, z ryzykiem utraty kontroli wiremii HIV i rozwoju oporności.

Mechanizm

Iwosydenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Inhibitory proteazy HIV silnie hamują CYP3A4. Dotyczy to zwłaszcza rytonawiru oraz leków stosowanych z rytonawirem lub kobicystatem jako wzmacniaczem (darunawir, atazanawir, fosamprenawir, sakwinawir, typranawir). W efekcie stężenie iwosydenibu we krwi wyraźnie rośnie. Iwosydenib sam wydłuża odstęp QT, więc wyższe stężenie zwiększa to ryzyko. Sakwinawir i w mniejszym stopniu atazanawir również wpływają na przewodzenie w sercu, co dodaje efekt farmakodynamiczny. Iwosydenib indukuje CYP3A4, dlatego może obniżać stężenia inhibitorów proteazy, które są substratami tego enzymu, i osłabiać ich działanie przeciwwirusowe. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Niższa ocena pary z typranawirem nie ma uzasadnienia farmakologicznego, bo typranawir podaje się zawsze z rytonawirem, a ten hamuje CYP3A4 niezależnie od leku głównego.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem iwosydenibu i regularnie w trakcie leczenia, częściej w pierwszych tygodniach
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy)
• wiremia HIV (HIV-RNA) i ewentualnie stężenia inhibitora proteazy
• działania niepożądane iwosydenibu (nudności, biegunka, zmęczenie, obrzęki, objawy zespołu różnicowania)
• inne przyjmowane leki wydłużające odstęp QT

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia iwosydenibu zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu typu torsade de pointes i innych groźnych zaburzeń rytmu serca, a także nasilenia pozostałych działań niepożądanych iwosydenibu. Przy dłuższym leczeniu możliwe jest osłabienie działania przeciwgrzybiczego triazolu przez indukcję jego metabolizmu. Interakcja dotyczy wszystkich triazoli z listy i jest najsilniejsza dla itrakonazolu, pozakonazolu i worykonazolu.

Mechanizm

Iwosydenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Triazole hamują CYP3A4 i przez to zwiększają stężenie iwosydenibu, który zależnie od dawki wydłuża odstęp QT. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol hamują CYP3A4 silnie, a flukonazol i izawukonazol umiarkowanie, więc u wszystkich efekt idzie w tę samą stronę i różni się tylko siłą. Flukonazol, worykonazol, pozakonazol i itrakonazol same mogą wydłużać QT, co nakłada się na działanie iwosydenibu. Izawukonazol skraca QT, więc ryzyko u niego wynika głównie ze wzrostu stężenia iwosydenibu. Interakcja działa też w drugą stronę – iwosydenib indukuje CYP3A4 i przy dłuższym stosowaniu może obniżać stężenie triazoli metabolizowanych tą drogą, zwłaszcza itrakonazolu, co grozi utratą skuteczności przeciwgrzybiczej.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem, w pierwszych tygodniach skojarzenia i po każdej zmianie dawki
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy)
• skuteczność leczenia przeciwgrzybiczego i, gdzie dostępne, stężenie triazolu we krwi

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko istotnego wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobie strukturalnej serca, wrodzonym zespole długiego QT, wyższych dawkach leku trójpierścieniowego oraz przy przyjmowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Iwosydenib wydłuża odstęp QT zależnie od stężenia. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne blokują szybkie kanały sodowe i kanały potasowe hERG w mięśniu sercowym. Wydłużają przez to odstęp QT i zwalniają przewodzenie śródkomorowe. Działania obu grup sumują się. Jest to efekt farmakodynamiczny wspólny dla całej klasy trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, także dla maprotyliny o budowie czteropierścieniowej i dla opipramolu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i regularnie w trakcie leczenia skojarzonego
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• częstość rytmu serca (bradykardia)
• objawy: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• inne stosowane leki wydłużające QT

Skutek kliniczny

Główne ryzyko dla całej klasy to wydłużenie odstępu QT z możliwością groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Przy enzalutamidzie i apalutamidzie dodatkowo spada stężenie iwosydenibu, co może prowadzić do braku odpowiedzi lub nawrotu białaczki. Przy darolutamidzie możliwe jest osłabienie kontroli raka gruczołu krokowego z powodu przyspieszonego rozkładu antyandrogenu przez iwosydenib.

Mechanizm

Wspólnym mechanizmem dla całej klasy jest sumowanie się wpływu na repolaryzację serca. Iwosydenib wydłuża odstęp QT, a obniżenie działania androgenów przez antyandrogeny również może wydłużać QT. Dla enzalutamidu i apalutamidu dochodzi mechanizm farmakokinetyczny. Oba są silnymi induktorami CYP3A4 i przyspieszają rozkład iwosydenibu, który jest substratem tego enzymu. Iwosydenib sam pobudza CYP3A4 i może obniżać stężenie antyandrogenów rozkładanych przez ten enzym, zwłaszcza darolutamidu, co może osłabić ich działanie. Bikalutamid i flutamid nie są silnymi induktorami CYP3A4, więc u nich dominuje ryzyko wydłużenia QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem iwosydenibu i regularnie w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu we krwi
• odpowiedź na leczenie białaczki (morfologia krwi, ocena hematologiczna) przy każdym antyandrogenie indukującym CYP3A4
• PSA i kontrola choroby nowotworowej gruczołu krokowego przy darolutamidzie
• objawy zaburzeń rytmu serca – kołatanie, omdlenia, zawroty głowy

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko zwiększają hipokaliemia i hipomagnezemia, które u chorych na ostrą białaczkę szpikową często wynikają z biegunki, wymiotów, zespołu różnicowania lub leczenia wspomagającego. Możliwe jest też osłabienie działania przeciwdepresyjnego wskutek przyspieszonego metabolizmu niektórych SSRI.

Mechanizm

Główny mechanizm jest farmakodynamiczny. Inhibitory dehydrogenazy izocytrynianowej wydłużają odstęp QT, a selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny także mogą go wydłużać, więc działania te się sumują. Najsilniejszy i zależny od dawki wpływ na QT mają cytalopram i escytalopram. Fluoksetyna i sertralina wydłużają QT słabiej, a paroksetyna najsłabiej, ale u osób z dodatkowymi czynnikami ryzyka ten efekt może mieć znaczenie. Dochodzi składnik farmakokinetyczny. Iwosydenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, dlatego fluwoksamina, która hamuje CYP3A4, może zwiększać jego stężenie i tym samym nasilać wydłużenie QT. Iwosydenib indukuje CYP3A4 i prawdopodobnie inne izoenzymy CYP, więc może obniżać stężenie leków z grupy SSRI metabolizowanych częściowo tymi szlakami, zwłaszcza sertraliny, cytalopramu i escytalopramu. Interakcja dotyczy całej klasy SSRI i jedynego dostępnego leku z grupy inhibitorów dehydrogenazy izocytrynianowej, a różnice między poszczególnymi SSRI dotyczą siły, nie charakteru interakcji.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem, regularnie w pierwszych tygodniach skojarzenia i po zmianie dawki
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
• skuteczność leczenia przeciwdepresyjnego po włączeniu iwosydenibu
• inne leki wydłużające QT przyjmowane jednocześnie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy nilotynibie. Indukcja metabolizmu przez iwosydenib może osłabić kontrolę białaczki leczonej inhibitorem kinazy BCR-ABL. Z kolei imatynib i nilotynib mogą nasilać działania niepożądane iwosydenibu, w tym wydłużenie QT.

Mechanizm

Iwosydenib jest induktorem CYP3A4 i przyspiesza metabolizm inhibitorów kinazy BCR-ABL, które w większości są substratami tego enzymu. Może to obniżać ich stężenie i skuteczność. Część inhibitorów kinazy BCR-ABL hamuje CYP3A4, zwłaszcza imatynib i nilotynib. Mogą one podwyższać stężenie iwosydenibu, który sam jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Niezależnie od tego iwosydenib wydłuża odstęp QT. Nilotynib, dazatynib i bosutynib również wydłużają QT, a ich działanie sumuje się z działaniem iwosydenibu. Interakcja dotyczy całej klasy, ale jej nasilenie zależy od leku. Składowa elektrofizjologiczna jest najsilniejsza dla nilotynibu. Dla imatynibu, ponatynibu i asciminibu dominuje składowa metaboliczna. Asciminib jest metabolizowany przez CYP3A4 tylko częściowo, dlatego spadek jego stężenia może być mniejszy.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed skojarzeniem i okresowo w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• odpowiedź hematologiczna i molekularna (transkrypt BCR-ABL)
• morfologia krwi
• objawy toksyczności iwosydenibu, w tym zespołu różnicowania
• inne stosowane leki wydłużające QT lub wpływające na CYP3A4

Skutek kliniczny

Możliwe jest addytywne wydłużenie odstępu QTc i większe ryzyko torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, niewydolności serca, wrodzonym zespole długiego QT oraz przy stosowaniu innych leków wydłużających QT, w tym azoli przeciwgrzybiczych i fluorochinolonów często podawanych chorym na ostrą białaczkę szpikową.

Mechanizm

Analogi gonadoliberyny (tryptorelina, leuprorelina, goserelina) po początkowym wyrzucie hormonów hamują wydzielanie gonadotropin. U mężczyzn obniża to stężenie testosteronu do poziomu kastracyjnego. Niedobór androgenów wydłuża repolaryzację komór i odstęp QT. Iwosydenib sam wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od stężenia. Oba efekty się sumują, więc rośnie ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo wynika z działania farmakodynamicznego, a nie z metabolizmu. Analogi gonadoliberyny są peptydami, które nie są metabolizowane przez CYP3A4, więc nie zmieniają stężenia iwosydenibu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego
• EKG z oceną QTc często w pierwszych tygodniach leczenia iwosydenibem, potem regularnie
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• przegląd innych leków wydłużających QT i inhibitorów CYP3A4

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QTc i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, który może prowadzić do omdlenia lub nagłej śmierci sercowej. Ryzyko jest największe u pacjentów z wyjściowo wydłużonym QTc, hipokaliemią lub hipomagnezemią, chorobami serca, niewydolnością nerek i przyjmujących inne leki wydłużające QT.

Mechanizm

Iwosydenib wydłuża odstęp QT zależnie od stężenia. Lewofloksacyna, cyprofloksacyna i norfloksacyna blokują kanały potasowe hERG w mięśniu sercowym i również wydłużają repolaryzację komór. Działanie obu leków na odstęp QT sumuje się. Cyprofloksacyna dodatkowo umiarkowanie hamuje CYP3A4, główny szlak metabolizmu iwosydenibu, przez co może zwiększać jego stężenie i nasilać wydłużenie QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem fluorochinolonu i w trakcie skojarzonego leczenia
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• czynność nerek (eGFR) i dostosowanie dawki fluorochinolonu
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• inne przyjmowane leki wydłużające odstęp QT

Skutek kliniczny

Najgroźniejszym skutkiem jest wydłużenie QTc z ryzykiem torsade de pointes, omdlenia i nagłego zgonu sercowego, szczególnie przy bradykardii, hipokaliemii lub hipomagnezemii. Drugim skutkiem jest osłabienie działania ranolazyny, iwabradyny i mawakamtenu z nawrotem dławicy, szybszą akcją serca lub gorszą kontrolą zawężania drogi odpływu lewej komory. Po odstawieniu iwosydenibu wzrost stężenia mawakamtenu może obniżyć frakcję wyrzutową i wywołać niewydolność serca.

Mechanizm

Iwosydenib wydłuża odstęp QT zależnie od stężenia. Ranolazyna sama wydłuża QT, a iwabradyna, adenozyna i regadenozon zwalniają rytm serca lub hamują przewodzenie w węźle AV, co sprzyja częstoskurczowi typu torsade de pointes przy wydłużonym QT, więc działania obu leków sumują się. Iwosydenib jest ponadto induktorem CYP3A4 i przyspiesza rozkład leków nasercowych metabolizowanych tą drogą – ranolazyny, iwabradyny i mawakamtenu – przez co spada ich stężenie i skuteczność. Po odstawieniu iwosydenibu indukcja stopniowo wygasa i stężenia tych leków ponownie rosną. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy leków nasercowych, nie dotyczy leków metabolicznych i roślinnych bez wpływu na QT i bez zależności od CYP3A4.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed skojarzeniem i okresowo w trakcie leczenia
• częstość rytmu serca i objawy bradykardii
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• skuteczność leczenia nasercowego, w tym częstość napadów dławicy
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii u pacjenta na mawakamtenie przy włączeniu i odstawieniu iwosydenibu

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to wydłużenie odstępu QT z możliwością komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Jest ono większe przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca i przyjmowaniu innych leków wydłużających QT. Drugim skutkiem może być osłabienie działania przeciwnowotworowego obu leków z powodu wzajemnej indukcji enzymatycznej. Po odstawieniu jednego z leków stężenie drugiego może z czasem wzrosnąć.

Mechanizm

Połączenie inhibitora kinazy BRAF z iwosydenibem grozi addycyjnym wydłużeniem odstępu QT i jednoczesnym obniżeniem stężeń obu leków. Iwosydenib wydłuża odstęp QT zależnie od stężenia. Wemurafenib i enkorafenib również wyraźnie wydłużają QT, a dabrafenib w mniejszym stopniu. Inhibitory BRAF indukują CYP3A4, a iwosydenib jest głównie metabolizowany przez CYP3A4, więc jego ekspozycja może się zmniejszyć. Iwosydenib sam indukuje CYP3A4 i kilka innych izoenzymów CYP, przez co może obniżać stężenia wemurafenibu, enkorafenibu i dabrafenibu. Wszystkie te leki są metabolizowane z udziałem CYP3A4. Interakcja dotyczy wszystkich leków obu grup poza toworafenibem, który nie wydłuża QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem połączenia i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca, takie jak kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego obu leków

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko istotnego wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, niewydolności serca, wrodzonym zespole długiego QT oraz przy stosowaniu innych leków wydłużających QT, co u pacjentów onkologicznych jest częste (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, fluorochinolony, ondansetron).

Mechanizm

Aminochinoliny (chlorochina i hydroksychlorochina) oraz iwosydenib niezależnie od siebie wydłużają odstęp QT, głównie przez hamowanie szybkiej składowej prądu potasowego (kanał hERG) w kardiomiocytach. Przy jednoczesnym stosowaniu efekty te sumują się. Jest to wspólna właściwość wszystkich leków obu grup dostępnych w Polsce. Dodatkowo iwosydenib indukuje enzymy cytochromu P450, co może nieznacznie obniżać stężenie aminochinolin, ale nie zmniejsza to istotnie ryzyka arytmii. Chlorochina i hydroksychlorochina mają bardzo długi okres półtrwania, więc ich wpływ na QT utrzymuje się wiele tygodni po odstawieniu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego i regularnie w trakcie, szczególnie w pierwszych tygodniach
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• częstość rytmu serca (bradykardia)
• objawy arytmii: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• przegląd pozostałych leków pod kątem wydłużania QT

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko istotnego wydłużenia odstępu QTc, częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, niewydolności serca, wymiotach i biegunce oraz przy innych lekach wydłużających QT, często stosowanych u chorych na ostrą białaczkę szpikową (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, fluorochinolony, ondansetron). Indukcja CYP3A4 przez iwosydenib może po kilku tygodniach osłabić działanie przeciwarytmiczne, zwłaszcza dronedaronu.

Mechanizm

Interakcja dotyczy wszystkich leków obu grup, czyli amiodaronu i dronedaronu z iwosydenibem. Główny mechanizm jest farmakodynamiczny. Leki przeciwarytmiczne klasy III blokują kanały potasowe i wydłużają repolaryzację komór, a iwosydenib sam wydłuża odstęp QTc, więc działania sumują się. Dochodzi do tego składowa farmakokinetyczna działająca w obu kierunkach. Amiodaron i dronedaron hamują CYP3A4, przez co zwiększają ekspozycję na iwosydenib, który jest substratem tego enzymu, a to dodatkowo nasila wydłużenie QTc. Iwosydenib indukuje CYP3A4 i może z czasem obniżać stężenie dronedaronu, który jest wrażliwym substratem CYP3A4, oraz w mniejszym stopniu amiodaronu, co grozi utratą kontroli arytmii.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem, co tydzień w pierwszych tygodniach leczenia, następnie co miesiąc i po każdej zmianie dawki
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, szczególnie przy wymiotach, biegunce i lekach moczopędnych
• częstość akcji serca i objawy nawrotu arytmii po kilku tygodniach leczenia
• przegląd pozostałych leków pod kątem wydłużania QT i hamowania CYP3A4

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie iwosydenibu zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, oraz nasila inne działania niepożądane iwosydenibu. Osłabienie działania aprepitantu przez indukcję może prowadzić do gorszej kontroli nudności i wymiotów po chemioterapii.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Aprepitant i fosaprepitant, który w organizmie szybko przechodzi w aprepitant, hamują CYP3A4. Ten enzym jest głównym szlakiem metabolizmu iwosydenibu, więc stężenie iwosydenibu rośnie. Iwosydenib z kolei indukuje CYP3A4, a aprepitant jest substratem tego enzymu. Przy dłuższym stosowaniu iwosydenibu stężenie aprepitantu może więc spadać, a działanie przeciwwymiotne słabnie. Wpływ fosaprepitantu podanego jednorazowo dożylnie jest słabszy i krótszy niż wielodniowego schematu aprepitantu doustnego, ale ma ten sam kierunek.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie podawania aprepitantu lub fosaprepitantu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• skuteczność kontroli nudności i wymiotów
• inne leki pacjenta wydłużające QT lub hamujące CYP3A4

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy hipokaliemii lub hipomagnezemii, wrodzonym zespole długiego QT, chorobie serca i przyjmowaniu innych leków wydłużających QT. U chorych na ostrą białaczkę szpikową zaburzenia elektrolitowe po wymiotach, biegunce i leczeniu przeciwzakaźnym zdarzają się często.

Mechanizm

Setrony i iwosydenib wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór sumuje się. Dotyczy to wszystkich setronów z listy. Najsilniej działa ondansetron, zwłaszcza podany dożylnie, a palonosetron najsłabiej, choć nie można go uznać za obojętny. Ma to też drugorzędne znaczenie farmakokinetyczne. Iwosydenib indukuje CYP3A4, więc może obniżać stężenie ondansetronu i granisetronu, które są częściowo metabolizowane przez ten enzym. Może to osłabić działanie przeciwwymiotne, ale nie znosi ryzyka sumowania wpływu na QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem leczenia i okresowo w trakcie
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• skuteczność działania przeciwwymiotnego

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko istotnego wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, wrodzonym zespole długiego QT, niewydolności serca, w starszym wieku oraz przy dołączeniu kolejnych leków wydłużających QT, na przykład azolowych leków przeciwgrzybiczych, fluorochinolonów lub ondansetronu, często stosowanych u chorych na ostrą białaczkę szpikową.

Mechanizm

Fenotiazyny alifatyczne i inhibitory dehydrogenazy izocytrynianowej wydłużają odstęp QT, a ich działanie na repolaryzację mięśnia sercowego sumuje się. Fenotiazyny blokują kanały potasowe hERG, a iwosydenib wydłuża QTc w sposób zależny od stężenia. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo wynika z działania farmakodynamicznego klasy, a nie z właściwości pojedynczej substancji. Lewomepromazyna również wydłuża QT, więc brak tej pary w danych nie oznacza braku interakcji. Iwosydenib indukuje CYP3A4, ale fenotiazyny alifatyczne są metabolizowane głównie przez inne izoenzymy, dlatego składowa farmakokinetyczna nie ma praktycznego znaczenia.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie skojarzenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość rytmu serca
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
• inne stosowane leki wydłużające QT

Skutek kliniczny

Spadek stężenia iwosydenibu może osłabić jego działanie przeciwnowotworowe i zmniejszyć szansę na odpowiedź na leczenie ostrej białaczki szpikowej lub raka dróg żółciowych z mutacją IDH1. Po odstawieniu barbituranu indukcja enzymów stopniowo wygasa przez kilka tygodni, a stężenie iwosydenibu rośnie, co zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i innych działań niepożądanych.

Mechanizm

Barbiturany są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4. Prymidon działa w ten sam sposób, ponieważ w organizmie przekształca się w fenobarbital. Iwosydenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc indukcja tego enzymu przyspiesza jego rozkład i wyraźnie obniża jego stężenie we krwi. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Sam iwosydenib również indukuje niektóre enzymy CYP, ale jego wpływ na stężenie barbituranów nie ma udowodnionego znaczenia klinicznego.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe (morfologia krwi, ocena remisji lub progresji)
• EKG z oceną odstępu QTc, szczególnie w tygodniach po odstawieniu barbituranu
• stężenie potasu i magnezu we krwi
• kontrola napadów padaczkowych przy zamianie barbituranu na inny lek przeciwpadaczkowy

Skutek kliniczny

Połączenie iwosydenibu z tamoksyfenem lub toremifenem zwiększa ryzyko wydłużenia QT i groźnych arytmii komorowych, w tym torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy toremifenie oraz u chorych z hipokaliemią, hipomagnezemią, bradykardią lub chorobą serca. Indukcja CYP3A4 może dodatkowo zmniejszyć stężenie tamoksyfenu, toremifenu i elacestrantu. Grozi to osłabieniem skuteczności hormonoterapii.

Mechanizm

Na interakcję składają się dwa niezależne mechanizmy. Pierwszy to sumowanie działania wydłużającego odstęp QT. Iwosydenib wydłuża QT, a tamoksyfen i w większym stopniu toremifen działają podobnie, więc łącznie zwiększają ryzyko komorowych zaburzeń rytmu. Drugi to indukcja CYP3A4 przez iwosydenib. Tamoksyfen, toremifen i elacestrant są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4, dlatego indukcja może obniżyć ich stężenie, a w przypadku tamoksyfenu także stężenie jego aktywnych metabolitów. Elacestrant nie wydłuża QT w istotnym stopniu, więc dotyczy go głównie mechanizm farmakokinetyczny. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy, bo fulwestrantu nie dotyczy żaden z tych mechanizmów.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem leczenia skojarzonego i okresowo w trakcie
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu (kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy)
• inne leki wydłużające QT i inne induktory lub inhibitory CYP3A4 stosowane przez pacjenta
• odpowiedź na hormonoterapię (ocena kliniczna i obrazowa zgodnie z planem onkologicznym)

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobach serca i stosowaniu innych leków wydłużających QT. Pacjenci z ostrą białaczką szpikową często mają zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza po wymiotach, biegunce lub leczeniu przeciwgrzybiczym. W tej grupie ryzyko jest więc szczególnie istotne. Dodatkowo indukcja enzymatyczna przez iwosydenib może osłabić działanie kwetiapiny i w mniejszym stopniu klozapiny. Po odstawieniu iwosydenibu ich stężenie może z kolei wzrosnąć.

Mechanizm

Iwosydenib wydłuża odstęp QT w sposób zależny od stężenia. Neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin również wydłużają QT, najsilniej kwetiapina, klozapina i asenapina, słabiej olanzapina i loksapina. Oba działania sumują się. Iwosydenib indukuje też CYP3A4, a prawdopodobnie także inne enzymy CYP. Może to obniżać stężenie neuroleptyków metabolizowanych przez CYP3A4, przede wszystkim kwetiapiny, w mniejszym stopniu klozapiny i loksapiny. Olanzapina i asenapina są metabolizowane głównie przez CYP1A2 i glukuronidację, więc ten składnik interakcji ma u nich mniejsze znaczenie.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem leczenia i regularnie w jego trakcie, częściej w pierwszych tygodniach
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy kardiologiczne: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• skuteczność leczenia przeciwpsychotycznego, zwłaszcza kwetiapiną
• stężenie klozapiny we krwi przy włączaniu i odstawianiu iwosydenibu
• inne jednocześnie stosowane leki wydłużające QT

Skutek kliniczny

Główne zagrożenia to osłabienie skuteczności inhibitora ALK z ryzykiem progresji nowotworu oraz, przy kryzotynibie i cerytynibie, wzrost stężenia iwosydenibu z nasileniem wydłużenia QT, aż do groźnych komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Przy lorlatynibie dominuje ryzyko wzajemnego osłabienia działania obu leków. Przy brygatynibie istotne jest przede wszystkim obniżenie jego stężenia.

Mechanizm

Iwosydenib i inhibitory kinazy ALK są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i wpływają na ten enzym w przeciwnych kierunkach. Iwosydenib indukuje CYP3A4, więc może obniżać stężenia inhibitorów ALK będących substratami tego enzymu (kryzotynib, cerytynib, brygatynib, lorlatynib). Cerytynib silnie, a kryzotynib umiarkowanie hamują CYP3A4, więc podnoszą stężenie iwosydenibu. Lorlatynib sam indukuje CYP3A4, więc działa odwrotnie i może obniżać stężenie iwosydenibu, a jednocześnie oba leki wzajemnie zmniejszają swoją ekspozycję. Dodatkowo iwosydenib wydłuża odstęp QT, a kryzotynib i cerytynib również wydłużają QT i zwalniają rytm serca, co sumuje ryzyko arytmii.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i okresowo w trakcie leczenia
• częstość akcji serca (bradykardia)
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• skuteczność leczenia inhibitorem ALK (ocena odpowiedzi nowotworu)
• skuteczność iwosydenibu przy jednoczesnym stosowaniu lorlatynibu
• objawy toksyczności po odstawieniu iwosydenibu

Skutek kliniczny

Przy modulatorach receptora S1P głównym zagrożeniem jest bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy i wydłużenie QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń, a nawet nagłego zgonu sercowego. Przy tofacytynibie, apremilaście, tolebrutynibie i nerandomilaście skutkiem jest osłabienie działania leku immunosupresyjnego i możliwy nawrót aktywności choroby podstawowej, który rozwija się stopniowo w ciągu pierwszych tygodni po włączeniu iwosydenibu.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy selektywnych leków immunosupresyjnych i ma dwa odrębne mechanizmy. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (fingolimod, ozanimod, ponesimod) zwalniają czynność serca i mogą spowalniać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, zwłaszcza na początku leczenia, a iwosydenib wydłuża odstęp QT – działania te sumują się i zwiększają ryzyko groźnych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Iwosydenib jest ponadto induktorem CYP3A4, dlatego może obniżać stężenie leków immunosupresyjnych rozkładanych przez ten enzym, takich jak tofacytynib, apremilast, tolebrutynib i nerandomilast, a w mniejszym stopniu także ponesimod. Leki biologiczne, mykofenolany oraz teriflunomid i leflunomid nie mają żadnego z tych mechanizmów.

Monitorować

• EKG z oceną QTc i częstości rytmu przed włączeniem drugiego leku, po pierwszej dawce modulatora receptora S1P oraz okresowo w trakcie leczenia
• Stężenie potasu i magnezu w surowicy
• Tętno i ciśnienie tętnicze, zwłaszcza w pierwszych godzinach i dniach po włączeniu fingolimodu, ozanimodu lub ponesimodu
• Objawy omdlenia, zawrotów głowy i kołatania serca
• Aktywność choroby podstawowej przy tofacytynibie, apremilaście, tolebrutynibie i nerandomilaście
• Aminotransferazy przy tolebrutynibie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia QT, poszerzenia QRS i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, częstoskurczu komorowego i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, strukturalnej chorobie serca i przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. Takie leki są często podawane w hematoonkologii, na przykład azole przeciwgrzybicze, fluorochinolony i ondansetron.

Mechanizm

Iwosydenib wydłuża odstęp QT w sposób zależny od stężenia. Leki przeciwarytmiczne klasy IC blokują szybkie kanały sodowe, poszerzają zespół QRS, wydłużają QT i mają własne działanie proarytmiczne. Oba efekty sumują się na poziomie przewodzenia i repolaryzacji komór. Dotyczy to całej klasy, czyli zarówno propafenonu, jak i flekainidu, bo podstawą jest wspólne działanie elektrofizjologiczne, a nie metabolizm konkretnego leku. Iwosydenib indukuje CYP3A4, więc może nieznacznie obniżać stężenie propafenonu, który jest częściowo metabolizowany tą drogą. Ma to mniejsze znaczenie niż sumowanie działania na EKG. Flekainid jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, więc ten mechanizm go praktycznie nie dotyczy.

Monitorować

• EKG z oceną QTc i szerokości QRS przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość rytmu serca i objawy bradykardii
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy
• przegląd pozostałych leków wydłużających QT
• skuteczność kontroli rytmu przy propafenonie

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest spadek stężeń leku przeciwretrowirusowego, który może prowadzić do utraty supresji wirusologicznej HIV i wyselekcjonowania szczepów opornych na całą grupę nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Efawirenz, newirapina i etrawiryna mogą obniżać stężenie iwosydenibu i osłabiać jego skuteczność w leczeniu białaczki lub nowotworu z mutacją IDH1. Przy efawirenzie i rylpiwirynie rośnie ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes.

Mechanizm

Iwosydenib indukuje CYP3A4 oraz CYP2B6 i przyspiesza metabolizm nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, które są substratami tych enzymów. Dotyczy to szczególnie rylpiwiryny i dorawiryny, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Efawirenz, newirapina i etrawiryna same indukują CYP3A4, więc dodatkowo przyspieszają metabolizm iwosydenibu, który jest substratem tego enzymu. Efawirenz i rylpiwiryna, podobnie jak iwosydenib, mogą wydłużać odstęp QT, co daje addycyjny efekt farmakodynamiczny. Indukcyjny wpływ iwosydenibu na metabolizm leków przeciwretrowirusowych jest wspólny dla całej grupy, natomiast wydłużanie QT dotyczy tylko efawirenzu i rylpiwiryny.

Monitorować

• wiremia HIV (HIV RNA) po włączeniu iwosydenibu i okresowo w trakcie leczenia
• EKG z oceną QTc przy efawirenzie i rylpiwirynie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• odpowiedź na leczenie onkologiczne przy efawirenzie, newirapinie i etrawirynie

Skutek kliniczny

Wzrasta ryzyko wydłużenia odstępu QTc i groźnych komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym torsade de pointes, oraz tachykardii i wzrostu ciśnienia tętniczego. Ryzyko jest największe przy hipokaliemii, hipomagnezemii, wrodzonym zespole długiego QT, chorobie serca, u osób starszych oraz przy jednoczesnym przyjmowaniu innych leków wydłużających QT, co u chorych na ostrą białaczkę szpikową zdarza się często (np. leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, fluorochinolony, leki przeciwwymiotne).

Mechanizm

Iwosydenib wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od stężenia. Psychostymulanty i atomoksetyna działają sympatykomimetycznie. Przyspieszają czynność serca, podnoszą ciśnienie tętnicze i zwiększają pobudliwość mięśnia sercowego, a atomoksetyna sama może wydłużać odstęp QT, szczególnie u osób wolno metabolizujących przez CYP2D6. Wydłużony okres repolaryzacji w połączeniu ze wzmożonym napięciem współczulnym i tachykardią sprzyja powstawaniu komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich psychostymulantów z listy w połączeniu z iwosydenibem, z wyjątkiem modafinilu, u którego dominuje indukcja CYP3A4 obniżająca ekspozycję na iwosydenib.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem i regularnie w trakcie skojarzenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
• przy modafinilu – odpowiedź na leczenie iwosydenibem (morfologia, ocena hematologiczna)

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy klarytromycynie, u osób z hipokaliemią lub hipomagnezemią, chorobą serca, wrodzonym zespołem długiego QT oraz przy stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Iwosydenib wydłuża odstęp QT w sposób zależny od stężenia. Makrolidy także wydłużają odstęp QT, w różnym stopniu, i mogą wywoływać arytmie typu torsade de pointes. Wspólnym mechanizmem dla całej klasy jest addycyjne działanie na repolaryzację mięśnia sercowego. Klarytromycyna jest dodatkowo silnym inhibitorem CYP3A4, który odpowiada głównie za metabolizm iwosydenibu, więc zwiększa jego stężenie i nasila działanie na QT. Roksytromycyna hamuje CYP3A4 słabo, a azytromycyna i spiramycyna nie mają istotnego klinicznie wpływu na ten enzym. Iwosydenib jest też induktorem CYP3A4 i może obniżać stężenie klarytromycyny.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem makrolidu i w trakcie leczenia skojarzonego
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• inne przyjmowane leki wydłużające QT lub hamujące CYP3A4

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to addycyjne wydłużenie odstępu QT z możliwością wystąpienia groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy pozajelitowym podaniu papaweryny oraz u chorych z hipokaliemią, hipomagnezemią, bradykardią, chorobą serca lub przyjmujących inne leki wydłużające QT. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy pochodnych papaweryny, ponieważ drotaweryna nie wpływa istotnie na QT.

Mechanizm

Iwosydenib wydłuża odstęp QT zależnie od stężenia. Papaweryna, zwłaszcza podana pozajelitowo, dotętniczo lub do naczyń wieńcowych, może wydłużać QT i wywoływać komorowe zaburzenia rytmu, w tym torsade de pointes. Oba działania na repolaryzację mięśnia sercowego się sumują. Dodatkowo iwosydenib indukuje CYP3A4, co teoretycznie może obniżać stężenie papaweryny przyjmowanej doustnie i osłabiać jej działanie rozkurczowe. To znaczenie jest jednak drugorzędne wobec ryzyka arytmii.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed podaniem papaweryny i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość i miarowość rytmu serca
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy lub omdleń

Skutek kliniczny

Wynik testu z makimoreliną może być fałszywie dodatni, czyli wskazywać na niedobór hormonu wzrostu, którego w rzeczywistości nie ma. Jednocześnie rośnie ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub innych lekach wydłużających QT.

Mechanizm

Iwosydenib jest induktorem CYP3A4 i przyspiesza metabolizm makimoreliny, która jest wrażliwym substratem tego enzymu. Niższe stężenie makimoreliny słabiej pobudza wydzielanie hormonu wzrostu. Oba leki wydłużają też odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca może się sumować.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed testem z makimoreliną
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• krytyczna interpretacja wyniku testu stymulacyjnego (ryzyko wyniku fałszywie dodatniego)
• inne leki wydłużające QT przyjmowane przez pacjenta

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to addycyjne wydłużenie odstępu QT, a w konsekwencji groźne komorowe zaburzenia rytmu, w tym częstoskurcz typu torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii i hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. U chorych na ostrą białaczkę takie leki są częste: azolowe leki przeciwgrzybicze, fluorochinolony i leki przeciwwymiotne z grupy setronów. Połączenie stosuje się rzadko, bo leki mają różne wskazania (ostra białaczka limfoblastyczna z komórek B oraz białaczka szpikowa lub nowotwory z mutacją IDH1).

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT w zapisie EKG, więc przy jednoczesnym stosowaniu ich działanie na repolaryzację serca może się sumować. Jest to wspólna cecha obu grup, a nie właściwość pojedynczej substancji. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Iwosydenib indukuje CYP3A4, ale część cytotoksyczna inotuzumabu ozogamycyny (pochodna kalicheamycyny) jest metabolizowana głównie na drodze nieenzymatycznej redukcji. Nie należy więc oczekiwać istotnej zmiany jej stężeń.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i okresowo w trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy
• przegląd innych leków wydłużających QT i silnych inhibitorów CYP3A4

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, który może prowadzić do omdlenia lub nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy zaburzeniach elektrolitowych, niewydolności nerek, chorobie serca i jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór sumuje się. Foskarnet dodatkowo wiąże jony dwuwartościowe i zwiększa utratę elektrolitów przez nerki. Wywołana tym hipokalcemia, hipomagnezemia i hipokaliemia same wydłużają QT i ułatwiają wystąpienie zaburzeń rytmu. Interakcja dotyczy całej klasy, bo obie grupy są w Polsce reprezentowane przez jedną substancję, a mechanizm wynika z działania farmakodynamicznego, nie z metabolizmu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i regularnie w trakcie leczenia skojarzonego
• stężenie potasu, magnezu i wapnia (w tym wapnia zjonizowanego) w surowicy
• kreatynina i klirens kreatyniny w czasie leczenia foskarnetem
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Obniżone stężenie inhibitora CDK4/6 może osłabić skuteczność leczenia przeciwnowotworowego, zwykle bez objawów, które pacjent mógłby zauważyć. Po odstawieniu iwosydenibu indukcja stopniowo wygasa, a stężenie inhibitora CDK4/6 rośnie, co może nasilić jego toksyczność (neutropenia, biegunka, uszkodzenie wątroby). Przy rybocyklibie głównym zagrożeniem jest znaczne wydłużenie QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes i nagłego zgonu sercowego.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory CDK4/6 (palbocyklib, abemacyklib, rybocyklib) są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Iwosydenib indukuje CYP3A4, także własny metabolizm, a prawdopodobnie również inne enzymy z rodziny CYP. Przyspiesza to metabolizm inhibitorów CDK4/6 i obniża ich stężenie. W przypadku abemacyklibu dotyczy to również jego aktywnych metabolitów. Ta część interakcji jest wspólna dla całej klasy. Przy rybocyklibie dochodzą dwa dodatkowe mechanizmy. Oba leki wydłużają odstęp QT (addycja farmakodynamiczna), a rybocyklib hamuje CYP3A4 i może podnosić stężenie iwosydenibu, co dodatkowo nasila wpływ na QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (zwłaszcza przy rybocyklibie)
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (ocena odpowiedzi guza, markery)
• morfologia krwi z rozmazem, szczególnie po odstawieniu iwosydenibu
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• biegunka przy abemacyklibie po odstawieniu iwosydenibu
• inne leki wydłużające QT i inne leki wpływające na CYP3A4 w zestawie pacjenta

Skutek kliniczny

Największym zagrożeniem jest addytywne wydłużenie odstępu QTc z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy apomorfinie w dużych dawkach lub we wlewie ciągłym, przy zaburzeniach elektrolitowych oraz gdy pacjent dostaje jeszcze inne leki wydłużające QT, na przykład przeciwwymiotne.

Mechanizm

Iwosydenib wydłuża odstęp QTc zależnie od stężenia. Apomorfina także wydłuża odstęp QT, zwłaszcza w dużych dawkach. Przy jednoczesnym stosowaniu ich działanie na repolaryzację komór może się sumować. Ryzyko zwiększają biegunka i wymioty, które są częste przy iwosydenibie i mogą obniżać potas i magnez. Dodatkowo agoniści dopaminy wywołują niedociśnienie ortostatyczne i bradykardię, co zwiększa podatność na zaburzenia rytmu. Interakcja farmakokinetyczna nie ma istotnego znaczenia, bo apomorfina jest metabolizowana głównie przez sprzęganie, a nie przez CYP3A4, który indukuje iwosydenib. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy przede wszystkim apomorfiny, a ropinirol, pramipeksol i rotygotyna nie wykazują istotnego działania na QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed skojarzeniem, po zmianie dawki i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• częstość akcji serca
• biegunka i wymioty jako przyczyna zaburzeń elektrolitowych
• kołatania serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Możliwe jest dalsze wydłużenie odstępu QTc i wystąpienie komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, zwykle w czasie podania kontrastu lub w ciągu pierwszych kilkudziesięciu minut po nim. Ryzyko jest największe u pacjentów z już wydłużonym QTc, hipokaliemią lub hipomagnezemią, bradykardią, chorobą serca oraz przyjmujących inne leki wydłużające QT.

Mechanizm

Iwosydenib wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od stężenia. Ultrasonograficzne środki kontrastowe zawierające mikropęcherzyki gazu mogą w czasie wstrzyknięcia i krótko po nim wywoływać ciężkie reakcje sercowo-płucne, w tym zaburzenia rytmu serca, a u części pacjentów obserwowano zmiany w EKG z wydłużeniem QTc. Oba mechanizmy sumują się, co zwiększa ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy środków kontrastowych opartych na mikropęcherzykach. Brak danych dla sześciofluorku siarki oznacza brak opracowania tej pary, a nie odmienne działanie, ponieważ ryzyko reakcji sercowo-płucnych jest wspólne dla perflutrenu i sześciofluorku siarki.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed badaniem
• stężenie potasu i magnezu w surowicy przed badaniem
• ciągłe monitorowanie EKG w czasie podania kontrastu i co najmniej 30 minut po nim
• ciśnienie tętnicze, tętno i saturacja w czasie badania
• objawy reakcji sercowo-płucnej: duszność, ból w klatce piersiowej, kołatanie serca, omdlenie

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko istotnego wydłużenia QT, bradykardii i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobie niedokrwiennej serca, niewydolności serca i jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny. Iwosydenib wydłuża odstęp QT w sposób zależny od stężenia. Argipresyna i terlipresyna przez pobudzenie receptorów V1 powodują skurcz naczyń, odruchową bradykardię, a u części chorych niedokrwienie mięśnia sercowego i zaburzenia rytmu. Bradykardia i niedokrwienie są czynnikami sprzyjającymi częstoskurczowi typu torsade de pointes u chorego z wydłużonym QT, dlatego działania obu leków sumują się. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ analogi wazopresyny są peptydami rozkładanymi przez peptydazy, a nie przez enzymy cytochromu P450, które iwosydenib indukuje. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – dotyczy naczynioskurczowych analogów wazopresyny, a desmopresyna stanowi wyjątek.

Monitorować

• EKG z oceną QTc i częstości rytmu serca
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• stężenie sodu w surowicy
• ciśnienie tętnicze
• objawy niedokrwienia mięśnia sercowego i niedokrwienia obwodowego

Skutek kliniczny

Ryzyko nadmiernego wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy cyzaprydzie, a przy metoklopramidzie istotne głównie u chorych z zaburzeniami elektrolitowymi, chorobą serca lub przyjmujących inne leki wydłużające QT. Indukcja CYP3A4 przez iwosydenib może osłabiać działanie prokinetyczne cyzaprydu.

Mechanizm

Główny mechanizm jest farmakodynamiczny. Iwosydenib wydłuża odstęp QT w sposób zależny od stężenia, a cyzapryd silnie blokuje kanały potasowe hERG i sam wywołuje wydłużenie QT oraz częstoskurcz typu torsade de pointes. Metoklopramid wydłuża QT rzadko i słabo, głównie przy podaniu dożylnym i u chorych z czynnikami ryzyka. Działania na repolaryzację serca się sumują. Dodatkowo iwosydenib indukuje CYP3A4, przez co może obniżać stężenie cyzaprydu, który jest substratem tego enzymu. Nie zmniejsza to jednak ryzyka arytmii w sposób, na którym można polegać, a po odstawieniu iwosydenibu stężenie cyzaprydu wraca do wyższych wartości. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy prokinetyków – dotyczy cyzaprydu w największym stopniu, metoklopramidu w niewielkim, a itoprydu nie dotyczy.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem prokinetyku i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy arytmii: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• inne przyjmowane leki wydłużające QT

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest addytywne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes i nagłego zgonu sercowego, szczególnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub chorobie serca. Dodatkowo indukcja CYP3A4 przez iwosydenib może zmniejszać ekspozycję na bedakilinę i pretomanid, co grozi niepowodzeniem leczenia gruźlicy lekoopornej i narastaniem oporności.

Mechanizm

Bedakilina, delamanid i pretomanid wydłużają odstęp QT, podobnie jak iwosydenib, dlatego ich działanie na repolaryzację serca się sumuje. Iwosydenib indukuje CYP3A4, a bedakilina i w mniejszym stopniu pretomanid oraz delamanid są metabolizowane z udziałem tego enzymu, co może obniżać ich stężenie i osłabiać działanie przeciwprątkowe. Obie składowe interakcji dotyczą bedakiliny, delamanidu i pretomanidu, a nie dotyczą pirazynamidu ani etambutolu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem skojarzenia i regularnie w trakcie leczenia
• Stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• Objawy kardiologiczne – kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy
• Skuteczność leczenia gruźlicy – wyniki posiewów i bakterioskopii plwociny
• Aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to spadek stężenia inhibitora szlaku Hedgehog i osłabienie jego działania przeciwnowotworowego. Przy połączeniu glasdegibu z iwosydenibem rośnie dodatkowo ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko to jest większe przy hipokaliemii, hipomagnezemii i chorobach serca.

Mechanizm

Iwosydenib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4. Glasdegib i sonidegib są eliminowane głównie przez CYP3A4, więc iwosydenib przyspiesza ich metabolizm i obniża ich stężenie we krwi. Dla pary glasdegib + iwosydenib dochodzi składowa farmakodynamiczna, ponieważ oba leki wydłużają odstęp QT i ich działanie na repolaryzację serca może się sumować. Wismodegib zależy od CYP3A4 w mniejszym stopniu i nie wydłuża istotnie QT, dlatego interakcja z nim jest prawdopodobnie słabsza. Iwosydenib nie ulega istotnemu wpływowi inhibitorów szlaku Hedgehog.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i okresowo w trakcie (zwłaszcza przy glasdegibie)
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe (morfologia, blasty, ocena zmian skórnych)
• objawy zaburzeń rytmu serca: kołatanie, omdlenia, zawroty głowy
• przegląd pozostałych leków pod kątem induktorów CYP3A4 i leków wydłużających QT

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia iwosydenibu zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QTc i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Indukcja CYP3A4 przez iwosydenib może obniżać stężenie idelalizybu i duwelisybu, a przez to osłabiać skuteczność leczenia nowotworu. Najsilniejszy efekt dotyczy idelalizybu jako silnego inhibitora CYP3A4. Przy duwelisybie efekt jest słabszy, ale nadal istotny klinicznie.

Mechanizm

Interakcja jest dwukierunkowa i zachodzi na poziomie CYP3A4. Iwosydenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a jednocześnie indukuje ten enzym. Idelalizyb, przez swój główny metabolit, silnie hamuje CYP3A4. Duwelisyb hamuje CYP3A4 umiarkowanie. Oba leki zwiększają więc ekspozycję na iwosydenib, a ten z kolei przyspiesza metabolizm idelalizybu i duwelisybu, które także są substratami CYP3A4. Mechanizm dotyczy idelalizybu i duwelisybu, nie dotyczy w istotnym stopniu alpelisybu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem połączenia, często w pierwszych tygodniach i okresowo później
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie, omdlenia, zawroty głowy)
• odpowiedź na leczenie inhibitorem PI3K (morfologia, ocena hematologiczna lub onkologiczna)
• aktywność aminotransferaz i bilirubina (hepatotoksyczność idelalizybu i duwelisybu)

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to osłabienie działania przeciwnowotworowego inhibitora kinazy HER2 z powodu obniżenia jego stężenia przez indukcję enzymatyczną. Drugim ryzykiem jest wzrost stężenia iwosydenibu i wydłużenie odstępu QT z możliwością groźnych zaburzeń rytmu serca, szczególnie przy tukatynibie jako silnym inhibitorze CYP3A4 oraz przy lapatynibie, który sam wydłuża QT. Neratynib jest bardzo wrażliwy na induktory CYP3A4, więc u niego najbardziej znaczący jest spadek skuteczności.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i działa w dwie strony, choć jej nasilenie różni się między inhibitorami kinazy HER2. Iwosydenib indukuje CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu CYP2C8, przez co przyspiesza metabolizm lapatynibu, neratynibu i tukatynibu, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Jednocześnie inhibitory kinazy HER2 hamują CYP3A4 w różnym stopniu (najsilniej tukatynib, słabiej lapatynib i neratynib), co może zwiększać stężenie iwosydenibu, metabolizowanego głównie przez CYP3A4. Wyższe stężenie iwosydenibu wiąże się z większym ryzykiem wydłużenia odstępu QT. Lapatynib sam wydłuża odstęp QT, więc przy jego połączeniu dochodzi do tego addycyjne działanie farmakodynamiczne.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem połączenia i okresowo w trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (ocena odpowiedzi guza)
• objawy toksyczności iwosydenibu po dołączeniu tukatynibu
• frakcja wyrzutowa lewej komory przy lapatynibie

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to obniżenie stężenia inhibitora kinazy EGFR i utrata kontroli choroby nowotworowej. Przy połączeniu ozymertynibu z iwosydenibem dochodzi ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Połączenie jest rzadkie, bo wymaga jednoczesnego leczenia dwóch różnych nowotworów, na przykład raka płuca z mutacją EGFR i ostrej białaczki szpikowej lub raka dróg żółciowych z mutacją IDH1.

Mechanizm

Iwosydenib indukuje CYP3A4 i przyspiesza metabolizm inhibitorów kinazy EGFR eliminowanych głównie tą drogą. Dotyczy to erlotynibu, gefitynibu, ozymertynibu, lazertynibu i aumolertynibu. Spada wtedy ich stężenie we krwi. Iwosydenib wydłuża też odstęp QT. Przy łączeniu z ozymertynibem, który również wydłuża QT, efekty te się sumują. Inhibitory kinazy EGFR nie wpływają w istotny sposób na metabolizm iwosydenibu. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy, bo afatynib i dakomitynib w niewielkim stopniu lub wcale nie zależą od CYP3A4.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia, zwłaszcza przy ozymertynibie
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe w badaniach obrazowych i markerach
• objawy zaburzeń rytmu serca, takie jak kołatanie serca, omdlenia i zawroty głowy
• pełna lista przyjmowanych leków pod kątem innych induktorów CYP3A4 i leków wydłużających QT

Skutek kliniczny

Wzrasta ryzyko istotnego wydłużenia odstępu QTc, komorowych zaburzeń rytmu z torsade de pointes włącznie oraz omdleń i nagłego zgonu sercowego. W dłuższej perspektywie możliwe jest nasilenie dysfunkcji lewej komory i niewydolności serca związanej z antracykliną. Ryzyko rośnie u pacjentów z wyjściowo wydłużonym QTc, chorobą serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią, przy wysokiej dawce kumulacyjnej antracykliny oraz przy innych lekach wydłużających QT, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze, fluorochinolony i ondansetron.

Mechanizm

Iwosydenib wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od stężenia. Wszystkie leki z grupy antracyklin, łącznie z antracenodionami mitoksantronem i piksantronem, działają kardiotoksycznie. Mogą powodować ostre zaburzenia rytmu i przewodzenia, zmiany repolaryzacji w EKG oraz zależne od dawki kumulacyjnej uszkodzenie mięśnia sercowego z obniżeniem frakcji wyrzutowej lewej komory. Działania obu grup na serce sumują się. Uszkodzony mięsień sercowy oraz zaburzenia elektrolitowe po wymiotach i biegunce w trakcie chemioterapii dodatkowo zwiększają podatność na arytmie komorowe typu torsade de pointes. Interakcja farmakokinetyczna jest możliwa, ale słabo poznana. Iwosydenib indukuje CYP3A4, a in vitro wpływa na glikoproteinę P, przez którą antracykliny są transportowane. Klinicznego znaczenia tych zjawisk nie potwierdzono, więc o postępowaniu decyduje addycja działań na serce. Mechanizm dotyczy wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• EKG z pomiarem QTc przed leczeniem i regularnie w trakcie, najczęściej w pierwszych tygodniach terapii iwosydenibem
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii lub MUGA przed leczeniem i w trakcie, zależnie od dawki kumulacyjnej antracykliny
• objawy niewydolności serca i zaburzeń rytmu: kołatanie serca, omdlenia, duszność, obrzęki
• przegląd innych leków wydłużających QT

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to wydłużenie odstępu QT i ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca, z omdleniem lub nagłym zgonem sercowym włącznie. Iwosydenib może też obniżać stężenie osilodrostatu. Wtedy hiperkortyzolemia wymyka się spod kontroli. Po odstawieniu iwosydenibu stężenie osilodrostatu może wzrosnąć, co grozi niedoczynnością kory nadnerczy.

Mechanizm

Osilodrostat i iwosydenib wydłużają odstęp QT, więc razem mogą sumować ten efekt i zwiększać ryzyko arytmii komorowych typu torsade de pointes. Ryzyko rośnie, gdy pacjent ma hipokaliemię lub hipomagnezemię. Osilodrostat może je wywołać, bo przy blokadzie 11β-hydroksylazy gromadzą się prekursory o działaniu mineralokortykoidowym. Iwosydenib może je nasilić przez biegunkę i wymioty. Możliwy jest też drugi mechanizm o mniejszym znaczeniu. Iwosydenib indukuje CYP3A4 i inne enzymy cytochromu P450, a osilodrostat jest metabolizowany między innymi przez te enzymy. Iwosydenib może więc obniżać stężenie osilodrostatu i osłabiać kontrolę kortyzolemii. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, ponieważ każda grupa obejmuje w Polsce po jednym leku.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed skojarzeniem i okresowo w trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• kortyzol w dobowej zbiórce moczu lub w ślinie wieczorem
• objawy niedoczynności kory nadnerczy po odstawieniu iwosydenibu
• kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest obniżenie stężenia olaparybu, a w mniejszym stopniu rukaparybu, i w konsekwencji słabsza skuteczność przeciwnowotworowa. Dodatkowo nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu stężenia iwosydenibu z nasileniem wydłużenia odstępu QT. Oba leki mogą też działać toksycznie na szpik i krew, co utrudnia ocenę tolerancji leczenia.

Mechanizm

Iwosydenib indukuje CYP3A4 i dodatkowo w pewnym stopniu CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Olaparyb jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc jego ekspozycja może się wyraźnie zmniejszyć. Rukaparyb jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2 i CYP3A4, dlatego spadek jego stężenia jest możliwy, ale prawdopodobnie mniejszy. W przeciwnym kierunku olaparyb i rukaparyb jako słabe inhibitory CYP3A4 mogą nieznacznie zwiększać stężenie iwosydenibu, który jest substratem CYP3A4 i wydłuża odstęp QT. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy A – niraparyb i talazoparyb nie zależą istotnie od CYP3A4.

Monitorować

• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (markery nowotworowe, badania obrazowe)
• EKG z oceną odstępu QTc
• stężenie potasu i magnezu
• morfologia krwi z rozmazem

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, w czasie znieczulenia i we wczesnym okresie pooperacyjnym. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii i hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca, wyjściowo wydłużonym QTc oraz przy podaniu w okresie okołooperacyjnym innych leków wydłużających QT, takich jak ondansetron, droperidol, haloperydol, azolowe leki przeciwgrzybicze czy fluorochinolony. Chorzy na ostrą białaczkę szpikową często mają kilka z tych czynników jednocześnie.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Iwosydenib wydłuża odstęp QT zależnie od stężenia. Sewofluran, desfluran i izofluran również wydłużają QTc, bo hamują repolaryzację kardiomiocytów, między innymi przez wpływ na prądy potasowe. Efekty obu grup się sumują. Interakcji farmakokinetycznej nie należy oczekiwać, bo anestetyki wziewne są wydalane głównie przez płuca i tylko w niewielkim stopniu metabolizowane, a ich los w organizmie nie zależy od enzymów, na które wpływa iwosydenib. Długi okres półtrwania iwosydenibu sprawia, że jego wpływ na QT utrzymuje się kilka dni po odstawieniu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed zabiegiem
• ciągłe monitorowanie EKG w czasie znieczulenia i we wczesnym okresie pooperacyjnym
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• inne podawane okołooperacyjnie leki wydłużające QT

Skutek kliniczny

Główne zagrożenia to utrata skuteczności modulatora receptora S1P z ryzykiem rzutu stwardnienia rozsianego albo zaostrzenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz zaburzenia rytmu serca, zwłaszcza bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy i komorowe zaburzenia rytmu przy wydłużonym QT. Ryzyko kardiologiczne jest największe w pierwszych dniach włączania modulatora. Możliwe jest też większe ryzyko zakażeń z powodu nakładającej się immunosupresji. Po odstawieniu iwosydenibu indukcja stopniowo wygasa i stężenie modulatora wraca do wyższych wartości.

Mechanizm

Interakcja dotyczy całej klasy, czyli wszystkich modulatorów receptora sfingozyno-1-fosforanu i inhibitorów dehydrogenazy izocytrynianowej z listy. Ma dwa niezależne składniki. Pierwszy jest farmakokinetyczny. Iwosydenib indukuje CYP3A4 i może indukować CYP2C9, a siponimod i etrasymod są metabolizowane głównie przez CYP2C9 i CYP3A4 (etrasymod dodatkowo przez CYP2C8). Indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża stężenie modulatora. Drugi składnik jest farmakodynamiczny. Modulatory receptora S1P po rozpoczęciu leczenia przejściowo zwalniają czynność serca i mogą spowalniać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, a iwosydenib wydłuża odstęp QT. Bradykardia jest czynnikiem ryzyka częstoskurczu typu torsade de pointes przy wydłużonym QT. Dochodzi też addycyjne działanie immunosupresyjne, bo modulator S1P powoduje limfopenię u chorego z nowotworem leczonego przeciwnowotworowo.

Monitorować

• EKG z oceną QTc i częstości rytmu przed włączeniem i w trakcie leczenia
• tętno w pierwszych godzinach i dniach po włączeniu modulatora
• stężenie potasu i magnezu
• objawy aktywności stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego
• morfologia z liczbą limfocytów
• objawy zakażeń
• próby wątrobowe

Skutek kliniczny

Większe ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobach serca i stosowaniu innych leków wydłużających QT. Takie leki są częste u chorych na ostrą białaczkę szpikową, na przykład azolowe leki przeciwgrzybicze, fluorochinolony i setrony.

Mechanizm

Iwosydenib wydłuża odstęp QT w zależności od stężenia. Leki przeciwhistaminowe z grupy fenotiazyn, czyli prometazyna i tietyloperazyna, również mogą wydłużać repolaryzację komór, ponieważ blokują kanały potasowe w mięśniu sercowym, tak jak inne pochodne fenotiazyny. Te dwa działania mogą się sumować. Jest to wspólna cecha wszystkich leków obu grup, a nie efekt jednej pary. Brak danych dla tietyloperazyny oznacza tylko, że ta para nie była oceniana. Interakcja farmakokinetyczna nie ma tu istotnego znaczenia klinicznego. Iwosydenib jest induktorem CYP3A4, a prometazyna jest metabolizowana głównie przez CYP2D6.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia skojarzonego
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość akcji serca, zwłaszcza bradykardia
• omdlenia, kołatania serca i zawroty głowy
• inne jednocześnie stosowane leki wydłużające QT

Skutek kliniczny

Możliwe nadmierne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdlenia, a w skrajnych przypadkach nagłego zatrzymania krążenia. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca, wrodzonym zespole długiego QT oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. Połączenie jest w praktyce rzadkie, bo iwosydenib stosuje się w onkologii i nie podaje się go w ciąży.

Mechanizm

Iwosydenib wydłuża odstęp QT zależnie od stężenia w osoczu. Oksytocyna, zwłaszcza podana dożylnie w szybkim wstrzyknięciu lub w dużych dawkach, także może wydłużać odstęp QT i wywoływać przejściowe niedociśnienie z tachykardią odruchową. Oba efekty sumują się i zwiększają ryzyko komorowych zaburzeń rytmu. Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego, bo oksytocyna i karbetocyna są peptydami rozkładanymi przez peptydazy, a nie przez enzymy cytochromu P450, więc indukcja CYP3A4 przez iwosydenib nie zmienia istotnie ich stężeń. Mechanizm uznaje się za wspólny dla całej klasy, choć dla karbetocyny wpływ na odstęp QT jest słabiej udokumentowany niż dla oksytocyny.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed podaniem i w trakcie działania analogu oksytocyny
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenie

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie iwosydenibu zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QTc i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, a także nasila inne działania niepożądane, takie jak nudności, biegunka czy zmęczenie. Bradykardia wywołana diltiazemem może dodatkowo sprzyjać arytmii przy wydłużonym QTc. Z drugiej strony indukcja metabolizmu diltiazemu przez iwosydenib może osłabić kontrolę ciśnienia tętniczego, częstości rytmu serca lub dolegliwości dławicowych.

Mechanizm

Benzotiazepinowy bloker kanału wapniowego jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i hamuje metabolizm inhibitora dehydrogenazy izocytrynianowej, który jest głównie metabolizowany przez ten izoenzym. W efekcie rośnie stężenie inhibitora IDH. Jednocześnie inhibitor IDH indukuje CYP3A4 przy dłuższym stosowaniu, więc może przyspieszać metabolizm blokera kanału wapniowego i obniżać jego stężenie. Interakcja jest wspólna dla całej klasy, bo obie grupy obejmują w Polsce po jednym leku (diltiazem i iwosydenib), a opisany mechanizm dotyczy ich obu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem skojarzenia, często w pierwszych tygodniach, a następnie regularnie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość rytmu serca i ciśnienie tętnicze
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• skuteczność leczenia kardiologicznego: kontrola ciśnienia, rytmu i dolegliwości dławicowych
• inne leki wydłużające QTc i inne inhibitory CYP3A4 przyjmowane przez pacjenta

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes i nagłego zgonu sercowego, szczególnie przy zaburzeniach elektrolitowych, bradykardii lub chorobie serca. Indukcja metabolizmu może osłabić działanie leku przeciwpsychotycznego, zwłaszcza lurazydonu, i prowadzić do nawrotu objawów psychotycznych lub afektywnych. Po odstawieniu iwosydenibu stężenie leku przeciwpsychotycznego może wzrosnąć.

Mechanizm

Iwosydenib wydłuża odstęp QT, a leki przeciwpsychotyczne z grupy pochodnych indolu także mogą go wydłużać, więc działania obu leków na repolaryzację serca się sumują. Najsilniej wydłuża QT sertindol, wyraźnie zyprazydon, a lurazydon tylko w niewielkim stopniu. Iwosydenib indukuje również CYP3A4, więc może obniżać stężenia leków przeciwpsychotycznych metabolizowanych tą drogą. Dotyczy to przede wszystkim lurazydonu, w mniejszym stopniu sertindolu, a najmniej zyprazydonu, który jest metabolizowany głównie przez oksydazę aldehydową. Efekt indukcji narasta stopniowo przez kilka pierwszych tygodni leczenia iwosydenibem i ustępuje stopniowo po jego odstawieniu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy kołatania serca, zasłabnięcia i omdlenia
• skuteczność leczenia przeciwpsychotycznego i objawy nawrotu psychozy
• objawy działań niepożądanych leku przeciwpsychotycznego po odstawieniu iwosydenibu

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to nadmierne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłej śmierci sercowej. Indukcja enzymów przez iwosydenib może osłabić działanie metadonu lub lewometadonu i wywołać objawy odstawienne oraz głód opioidowy, co grozi nawrotem przyjmowania opioidów z nielegalnych źródeł. Po odstawieniu iwosydenibu stężenie leku opioidowego może wzrosnąć, co zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej i dalszego wydłużenia QT.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Metadon i lewometadon oraz iwosydenib wydłużają odstęp QT, a ich działanie w tym zakresie się sumuje. Dodatkowo iwosydenib indukuje CYP3A4 i prawdopodobnie CYP2B6, czyli enzymy, które metabolizują metadon i lewometadon. W efekcie stężenie leku opioidowego może się obniżać w trakcie leczenia iwosydenibem i rosnąć po jego odstawieniu. Lewometadon jest czynnym enancjomerem metadonu, ma te same szlaki metabolizmu i również wydłuża QT, dlatego nie stanowi wyjątku mimo braku osobnej oceny tej pary.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego, regularnie w pierwszych tygodniach i po zmianie dawki
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy odstawienia opioidów i głodu opioidowego w trakcie leczenia iwosydenibem
• nadmierna senność i spowolnienie oddechu po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki iwosydenibu
• kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• inne przyjmowane leki wydłużające QT

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to nadmierne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłej śmierci sercowej. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobach serca, podawaniu haloperydolu dożylnie oraz przy innych lekach wydłużających QT. Dodatkowo indukcja metabolizmu może po kilku dniach osłabić działanie przeciwpsychotyczne lub przeciwwymiotne haloperydolu, a po odstawieniu iwosydenibu stężenie haloperydolu może wzrosnąć.

Mechanizm

Butyrofenony i inhibitory dehydrogenazy izocytrynianowej wydłużają odstęp QT, a ich działanie na repolaryzację mięśnia sercowego się sumuje. Iwosydenib indukuje CYP3A4, który jest jednym z głównych szlaków metabolizmu haloperydolu, więc przy dłuższym stosowaniu może obniżać stężenie haloperydolu i osłabiać jego działanie. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup dostępnych w Polsce, czyli dla pary haloperydol i iwosydenib.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i regularnie w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
• skuteczność działania haloperydolu (kontrola objawów psychotycznych, pobudzenia lub wymiotów)
• objawy pozapiramidowe i nadmierna senność po odstawieniu iwosydenibu

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, omdleń i nagłego zatrzymania krążenia. Ryzyko rośnie przy hipomagnezemii, hipokaliemii, wymiotach, biegunce, chorobie serca i jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT, zwłaszcza przeciwwymiotnych.

Mechanizm

Iwosydenib wydłuża odstęp QT w sposób zależny od stężenia. Oksaliplatyna sama może wydłużać odstęp QT i wywoływać zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, więc działa addycyjnie bezpośrednio na repolaryzację komór. Cisplatyna i karboplatyna nie mają istotnego bezpośredniego wpływu na odstęp QT, ale uszkadzają kanaliki nerkowe i powodują utratę magnezu oraz potasu. Hipomagnezemia i hipokaliemia są niezależnymi czynnikami ryzyka arytmii u pacjenta leczonego lekiem wydłużającym QT. Wymioty i biegunka wywołane chemioterapią oraz samym iwosydenibem dodatkowo pogłębiają zaburzenia elektrolitowe. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ pochodne platyny nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 indukowane przez iwosydenib. Ryzyko dotyczy więc całej klasy, przy czym najsilniejsze jest dla oksaliplatyny, a dla cisplatyny i karboplatyny wynika głównie z zaburzeń elektrolitowych.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• stężenie wapnia w surowicy
• kreatynina i eGFR przy cisplatynie i karboplatynie
• nasilenie wymiotów i biegunki
• objawy zaburzeń rytmu – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Możliwe jest znaczne wydłużenie odstępu QT, komorowe zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, omdlenia, a w skrajnych przypadkach nagły zgon sercowy. Ryzyko jest największe u osób z hipokaliemią, hipomagnezemią, bradykardią, niewydolnością serca, wrodzonym zespołem długiego QT lub niewydolnością nerek oraz u przyjmujących jednocześnie inne leki wydłużające QT.

Mechanizm

Sotalol poza blokadą receptorów beta działa jak lek przeciwarytmiczny klasy III. Blokuje kanały potasowe hERG i wydłuża repolaryzację komór oraz odstęp QT w sposób zależny od dawki i stężenia. Iwosydenib również wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od stężenia. Oba działania się sumują i zwiększają ryzyko komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Ryzyko narasta w pierwszych tygodniach leczenia iwosydenibem, aż do osiągnięcia stężenia stacjonarnego. Dodatkowo nasilają je bradykardia wywołana blokadą receptorów beta, hipokaliemia i hipomagnezemia, np. przy wymiotach i biegunce w trakcie leczenia onkologicznego, oraz kumulacja sotalolu przy upośledzonej czynności nerek. Interakcja nie dotyczy całej grupy nieselektywnych beta-blokerów, tylko tych, które same wydłużają QT. Propranolol nie wydłuża QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem iwosydenibu, a potem regularnie w pierwszych tygodniach leczenia i po każdej zmianie dawki
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, zwłaszcza przy wymiotach, biegunce i leczeniu diuretykami
• częstość rytmu serca (bradykardia)
• czynność nerek (kreatynina, klirens kreatyniny) – ze względu na wydalanie sotalolu
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Skutek kliniczny

Najważniejszym zagrożeniem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń, a nawet nagłego zgonu sercowego. Może też wystąpić nasilona bradykardia. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobach serca i stosowaniu innych leków wydłużających QT. Przy paltusotynie możliwe jest dodatkowo słabsze opanowanie objawów choroby podstawowej.

Mechanizm

Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie w sercu. Pasyreotyd dodatkowo wyraźnie wydłuża odstęp QT, a oktreotyd w mniejszym stopniu. Iwosydenib także wydłuża odstęp QT. Działania te sumują się, więc rośnie ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca. Efekt dotyczy całej klasy, ale jest najsilniejszy przy pasyreotydzie. Przy paltusotynie, która jest lekiem doustnym rozkładanym w wątrobie, dochodzi prawdopodobnie jeszcze jeden mechanizm. Iwosydenib pobudza enzym CYP3A4, przez co może obniżać stężenie paltusotyny i osłabiać jej działanie.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i regularnie w trakcie
• częstość akcji serca
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy omdleń, kołatania serca i zawrotów głowy
• kontrola choroby podstawowej u chorych leczonych paltusotyną

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest osłabienie lub skrócenie działania inhibitora PDE5. W zaburzeniach erekcji oznacza to gorszą odpowiedź na typową dawkę, a w tętniczym nadciśnieniu płucnym możliwą utratę kontroli choroby. Po odstawieniu iwosydenibu indukcja stopniowo ustępuje i stężenie inhibitora PDE5 rośnie, co ma znaczenie, jeśli wcześniej zwiększono jego dawkę. Przy wardenafilu istnieje dodatkowo ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu, zwłaszcza u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka.

Mechanizm

Iwosydenib indukuje CYP3A4. Wszystkie inhibitory fosfodiesterazy typu 5 są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc ich stężenie i działanie mogą się zmniejszyć. Syldenafil jest dodatkowo w mniejszym stopniu metabolizowany przez CYP2C9, który iwosydenib również może indukować, więc nie daje to przewagi. Inhibitory PDE5 nie hamują istotnie CYP3A4 i nie zmieniają ekspozycji na iwosydenib. Przy wardenafilu dochodzi składnik farmakodynamiczny – oba leki wydłużają odstęp QT.

Monitorować

• skuteczność inhibitora PDE5 (odpowiedź erekcyjna, objawy i wydolność wysiłkowa w nadciśnieniu płucnym)
• EKG z oceną QTc przy stosowaniu wardenafilu
• stężenie potasu i magnezu przy stosowaniu wardenafilu
• objawy nadmiernego działania inhibitora PDE5 (spadek ciśnienia, ból głowy) po odstawieniu iwosydenibu

Skutek kliniczny

Obniżenie stężenia iwosydenibu może osłabić jego działanie przeciwnowotworowe w ostrej białaczce szpikowej lub raku dróg żółciowych z mutacją IDH1. Może to prowadzić do braku odpowiedzi albo wcześniejszej progresji choroby. Najsilniejszy efekt występuje przy karbamazepinie, mniejszy przy okskarbazepinie i eslikarbazepinie, a najmniejszy przy rufinamidzie. Możliwe jest też niewielkie obniżenie stężenia karbamazepiny i pogorszenie kontroli napadów.

Mechanizm

Iwosydenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Pochodne karboksamidu indukują CYP3A4, a przez to przyspieszają metabolizm iwosydenibu i obniżają jego stężenie we krwi. Siła indukcji różni się w obrębie grupy. Karbamazepina jest silnym induktorem, okskarbazepina i eslikarbazepina działają umiarkowanie i zależnie od dawki, a rufinamid jest słabym induktorem. Kierunek interakcji jest więc wspólny dla całej grupy, ale jej nasilenie zależy od leku. Iwosydenib sam indukuje CYP3A4, dlatego może dodatkowo obniżać stężenie karbamazepiny, która jest substratem tego enzymu. Ten efekt ma mniejsze znaczenie kliniczne niż spadek stężenia iwosydenibu.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe (morfologia krwi, ocena hematologiczna lub obrazowa według schematu onkologicznego)
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leku przeciwpadaczkowego
• stężenie karbamazepiny, jeśli wyjątkowo jest stosowana razem z iwosydenibem

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, zwłaszcza przy bradykardii, hipokaliemii lub hipomagnezemii. Drugim skutkiem może być osłabienie działania werapamilu w trakcie leczenia iwosydenibem, co objawia się gorszą kontrolą ciśnienia tętniczego, częstości rytmu w migotaniu przedsionków lub dławicy piersiowej. Po odstawieniu iwosydenibu indukcja ustępuje i stężenie werapamilu może wzrosnąć, co grozi bradykardią i niedociśnieniem.

Mechanizm

Werapamil umiarkowanie hamuje CYP3A4, który jest głównym szlakiem metabolizmu iwosydenibu. W efekcie stężenie iwosydenibu rośnie, a wraz z nim ryzyko wydłużenia odstępu QT, które zależy od stężenia leku. Iwosydenib indukuje CYP3A4, więc w dłuższym stosowaniu może obniżać stężenie werapamilu, który jest substratem tego enzymu. Działa to w kierunku przeciwnym do hamowania przez werapamil i utrudnia przewidzenie wypadkowego efektu. Do tego dochodzi składnik farmakodynamiczny. Werapamil zwalnia czynność serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe, a bradykardia sprzyja zaburzeniom rytmu typu torsade de pointes u chorych z wydłużonym QT. Interakcja jest wspólna dla całej klasy, bo werapamil jest jedynym przedstawicielem grupy a, a iwosydenib jedynym przedstawicielem grupy b dostępnym w Polsce.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem iwosydenibu i regularnie w trakcie skojarzenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość rytmu serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe
• ciśnienie tętnicze
• skuteczność leczenia werapamilem (kontrola rytmu, ciśnienia, objawów dławicowych)
• objawy kołatania serca, zasłabnięć i omdleń

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QTc i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, które mogą prowadzić do omdlenia albo nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca, wrodzonym zespole długiego QT, niewydolności nerek oraz przy innych lekach wydłużających QT.

Mechanizm

Iwosydenib i benzamidy (amisulpryd, tiapryd, sulpiryd) wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację mięśnia sercowego się sumuje. Mechanizm jest farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy. Najsilniej wydłuża QT amisulpryd, a efekt rośnie wraz z jego stężeniem. Tiapryd i sulpiryd też mogą wywołać zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej. Benzamidy są wydalane głównie przez nerki w postaci niezmienionej, więc indukcja enzymów wątrobowych przez iwosydenib nie zmienia ich stężeń w sposób znaczący klinicznie.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem i regularnie w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• czynność nerek (eGFR)
• częstość rytmu serca i objawy zaburzeń rytmu (kołatanie, omdlenia)

Skutek kliniczny

Najpoważniejszym zagrożeniem jest nadmierne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego, szczególnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub przyjmowaniu innych leków wydłużających QT. Indukcja metabolizmu buprenorfiny może prowadzić do słabszej kontroli bólu albo objawów odstawiennych u osób leczonych substytucyjnie. Po zakończeniu terapii iwosydenibem możliwa jest nasilona sedacja i depresja oddechowa wynikająca ze wzrostu stężenia buprenorfiny.

Mechanizm

Interakcja ma dwa niezależne składniki wspólne dla całej klasy. Pierwszy to sumowanie działania wydłużającego odstęp QT. Iwosydenib w sposób zależny od stężenia wydłuża QTc, a buprenorfina, zwłaszcza w wyższych dawkach i w postaci przezskórnej, również może wydłużać repolaryzację komór. Drugi składnik jest farmakokinetyczny. Iwosydenib indukuje CYP3A4, główny enzym N-dealkilacji buprenorfiny do norbuprenorfiny, co może obniżać stężenie buprenorfiny i osłabiać jej działanie. Po odstawieniu iwosydenibu indukcja stopniowo wygasa i stężenie buprenorfiny może wzrosnąć. Buprenorfina nie wpływa istotnie na metabolizm iwosydenibu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem leczenia skojarzonego, regularnie w pierwszych tygodniach i po zmianie dawek
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• skuteczność przeciwbólowa buprenorfiny lub objawy odstawienne u pacjentów leczonych substytucyjnie
• sedacja i częstość oddechów po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki iwosydenibu
• objawy zaburzeń rytmu – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Stężenie oksykodonu, a w mniejszym stopniu dihydrokodeiny, może się obniżyć, co grozi niewystarczającym działaniem przeciwbólowym lub przeciwkaszlowym, a u pacjentów przyzwyczajonych do opioidu objawami odstawienia. Po odstawieniu iwosydenibu u pacjenta, któremu zwiększono dawkę opioidu, stężenie opioidu rośnie i pojawia się ryzyko nadmiernej sedacji i depresji oddechowej. Interakcja nie dotyczy w istotnym stopniu morfiny.

Mechanizm

Iwosydenib indukuje CYP3A4 i przyspiesza metabolizm opioidów, które są przez ten enzym rozkładane. Najsilniej dotyczy to oksykodonu, którego główną drogą przemian jest N-demetylacja przez CYP3A4 do noroksykodonu. Dihydrokodeina jest tylko częściowo metabolizowana przez CYP3A4, a w większym stopniu przez glukuronidację i CYP2D6, dlatego spodziewany efekt jest słabszy i mniej przewidywalny. Indukcja narasta stopniowo po włączeniu iwosydenibu i stopniowo ustępuje po jego odstawieniu.

Monitorować

• skuteczność przeciwbólowa i potrzeba dawek ratunkowych
• objawy odstawienia opioidu po włączeniu iwosydenibu
• sedacja i częstość oddechów po odstawieniu iwosydenibu lub zmniejszeniu jego dawki

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to spadek stężenia inhibitora kalcyneuryny poniżej zakresu terapeutycznego. Grozi to ostrym odrzuceniem przeszczepu, zaostrzeniem choroby autoimmunologicznej lub nawrotem aktywności toczniowego zapalenia nerek. Po odstawieniu iwosydenibu indukcja ustępuje stopniowo, a stężenie leku immunosupresyjnego rośnie. Grozi to wtedy nefrotoksycznością, neurotoksycznością i hiperkaliemią. Równolegle rośnie ryzyko wydłużenia QTc i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii lub hipomagnezemii.

Mechanizm

Iwosydenib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4. Przyspiesza metabolizm wszystkich inhibitorów kalcyneuryny, ponieważ każdy z nich jest substratem CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Mechanizm dotyczy całej klasy, a różnice między lekami wynikają z zakresu monitorowania stężeń, a nie z odmiennej farmakokinetyki. Dodatkowo iwosydenib wydłuża odstęp QTc. Takrolimus i woklosporyna także mogą wydłużać QT, więc efekt się sumuje. Cyklosporyna wydłuża QT w mniejszym stopniu, ale jako inhibitor CYP3A4 może zwiększać ekspozycję na iwosydenib i w ten sposób pośrednio nasilać jego działanie na QT.

Monitorować

• stężenie minimalne takrolimusu lub cyklosporyny we krwi po włączeniu i po odstawieniu iwosydenibu
• EKG z oceną QTc przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• kreatynina i eGFR
• objawy odrzucenia przeszczepu lub aktywności choroby podstawowej, w tym białkomocz w toczniowym zapaleniu nerek

Skutek kliniczny

Dołączenie inhibitora dehydrogenazy izocytrynianowej do opioidu z grupy pochodnych fenylopiperydyny może osłabić i skrócić działanie przeciwbólowe. U pacjentów uzależnionych fizycznie od opioidu mogą wystąpić objawy odstawienia. Odstawienie iwosydenibu u pacjenta, któremu zwiększono dawkę fentanylu, grozi wzrostem stężenia opioidu z nadmierną sedacją i depresją oddechową.

Mechanizm

Iwosydenib indukuje izoenzym CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Fentanyl jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 do nieaktywnego norfentanylu. Indukcja przyspiesza jego eliminację i obniża stężenie we krwi. Interakcja dotyczy całej klasy, bo w obu grupach występuje po jednym leku i mechanizm jest wspólny dla wszystkich postaci fentanylu podawanych wielokrotnie lub w sposób ciągły. Po odstawieniu iwosydenibu indukcja stopniowo wygasa, a stężenie fentanylu wraca do wyższego poziomu.

Monitorować

• natężenie bólu i zapotrzebowanie na dawki ratunkowe
• objawy odstawienia opioidu (niepokój, potliwość, łzawienie, biegunka, rozszerzenie źrenic)
• sedacja i częstość oddechów, zwłaszcza po odstawieniu iwosydenibu
• skrócenie czasu działania plastra z fentanylem przed planową wymianą

Skutek kliniczny

Najczęstszym skutkiem jest osłabienie lub utrata skuteczności leku antymuskarynowego, co objawia się nawrotem parć naglących, częstomoczu i nietrzymania moczu z parcia. Przy łączeniu z solifenacyną lub tolterodyną dochodzi ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, szczególnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobie serca lub innych lekach wydłużających QT. Po odstawieniu iwosydenibu indukcja stopniowo wygasa, a stężenie leku antymuskarynowego rośnie, co może nasilić działania niepożądane, takie jak suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu czy splątanie u osób starszych.

Mechanizm

Iwosydenib jest silnym induktorem CYP3A4 i przyspiesza metabolizm leków antymuskarynowych stosowanych w pęcherzu nadreaktywnym, które w dużej części są eliminowane przez ten enzym (solifenacyna, oksybutynina, daryfenacyna, aktywny metabolit fezoterodyny, a w mniejszym stopniu tolterodyna u osób z prawidłową aktywnością CYP2D6). Prowadzi to do obniżenia ich stężenia i osłabienia działania. Dodatkowo iwosydenib wydłuża odstęp QT, a solifenacyna i tolterodyna w dużych dawkach lub przy podwyższonym stężeniu również mogą go wydłużać, co daje addycyjne ryzyko zaburzeń rytmu. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – mirabegron i wibegron, ze względu na inne drogi eliminacji i mechanizm działania, są jej praktycznie pozbawione. Po stronie inhibitorów dehydrogenazy izocytrynianowej jedynym lekiem jest iwosydenib, więc mechanizm dotyczy go w całości.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• kontrola objawów pęcherza nadreaktywnego (częstomocz, parcia naglące, nietrzymanie moczu)
• objawy antycholinergiczne po odstawieniu iwosydenibu (suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu, splątanie)

Skutek kliniczny

Najczęstszym skutkiem jest słabsze działanie alfa-adrenolityku i nawrót lub nasilenie objawów z dolnych dróg moczowych, takich jak słaby strumień moczu, częstomocz i oddawanie moczu w nocy. Przy alfuzosynie wzrasta ryzyko wydłużenia QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub innych lekach wydłużających QT. Po odstawieniu iwosydenibu przy niezmienionej dawce alfa-adrenolityku mogą pojawić się zawroty głowy i niedociśnienie ortostatyczne.

Mechanizm

Iwosydenib indukuje CYP3A4. Tamsulosyna, sylodosyna i alfuzosyna są w dużym stopniu metabolizowane przez CYP3A4, a tamsulosyna dodatkowo przez CYP2D6. Indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża stężenie we krwi. Alfuzosyna może też nieznacznie wydłużać odstęp QT. Iwosydenib wydłuża QT w sposób zależny od stężenia, więc przy alfuzosynie dochodzi addycyjne działanie na repolaryzację serca. Po odstawieniu iwosydenibu indukcja stopniowo wygasa i stężenie alfa-adrenolityku wraca do wyjściowego, wyższego poziomu.

Monitorować

• nasilenie objawów z dolnych dróg moczowych (strumień moczu, częstomocz, nykturia)
• EKG z oceną QTc przy alfuzosynie
• stężenie potasu i magnezu
• ciśnienie tętnicze w pozycji stojącej i leżącej po odstawieniu iwosydenibu