Skutek kliniczny

Podanie oksytocyny po karbetocynie może nasilić działanie uterotoniczne oraz działania niepożądane obu leków. Oksytocyna jest lekiem potencjalnie arytmogennym, zwłaszcza u pacjentek z innymi czynnikami ryzyka torsades de pointes.^[4] Obu leków nie stosuje się długotrwale u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi, a karbetocyna jest w tej grupie przeciwwskazana.^[4][3] Farmakologicznie należy też liczyć się z sumowaniem wpływu na układ krążenia (spadki ciśnienia, tachykardia) oraz antydiuretycznego działania z ryzykiem przewodnienia i hiponatremii przy dużych objętościach płynów.

Mechanizm

Karbetocyna jest długo działającym analogiem oksytocyny i podobnie jak ona wiąże się wybiórczo z receptorami oksytocyny w mięśniówce macicy, pobudzając rytmiczne skurcze i zwiększając napięcie macicy.^[3][1] Podanie oksytocyny po karbetocynie oznacza działanie dwóch agonistów tego samego receptora, co grozi skumulowaną ekspozycją i sumowaniem działań farmakologicznych oraz niepożądanych.^[3][2] Ze względu na podobieństwo budowy należy brać pod uwagę także wszystkie interakcje znane dla oksytocyny.^[1]

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• tętno
• EKG u pacjentek z czynnikami ryzyka wydłużenia QT
• napięcie i obkurczenie macicy
• utrata krwi
• bilans płynów
• stężenie sodu w surowicy

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to hiponatremia z zatrzymania wody, objawiająca się bólem głowy, nudnościami, splątaniem, a w ciężkich przypadkach drgawkami. Ryzyko rośnie przy długim wlewie oksytocyny i dużej objętości płynów bezelektrolitowych. Przy cytalopramie i escytalopramie możliwe jest dodatkowo wydłużenie odstępu QT z ryzykiem zaburzeń rytmu, szczególnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii. Leczenie lekiem z grupy SSRI pod koniec ciąży wiąże się z nieco większym ryzykiem krwawienia poporodowego.

Mechanizm

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny mogą wywoływać zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny i hiponatremię. Oksytocyna i karbetocyna działają antydiuretycznie przez receptory wazopresynowe nerek i sprzyjają zatrzymaniu wody. Oba działania się sumują i zwiększają ryzyko hiponatremii z przewodnienia. Ten mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup. Dodatkowo oksytocyna, zwłaszcza podana szybko dożylnie, może wywołać niedociśnienie, tachykardię i wydłużenie odstępu QT. Cytalopram i escytalopram w zależności od dawki wydłużają QT, więc przy tych dwóch lekach dochodzi addycja działania na repolaryzację serca. Leki z grupy SSRI upośledzają też agregację płytek zależną od serotoniny, co może zwiększać krwawienie poporodowe, przy którym stosuje się leki z grupy analogów oksytocyny.

Monitorować

• stężenie sodu w surowicy przy długim wlewie oksytocyny
• bilans płynów i diureza
• objawy neurologiczne hiponatremii (ból głowy, splątanie, drgawki)
• EKG z oceną QTc u pacjentek leczonych cytalopramem lub escytalopramem
• stężenie potasu i magnezu
• ciśnienie tętnicze i tętno po podaniu dożylnym
• utrata krwi po porodzie

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilone wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, szczególnie przy kryzotynibie i cerytynibie. Przy wszystkich inhibitorach ALK grozi też objawowa bradykardia, spadek ciśnienia i zasłabnięcie. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, hiponatremii, chorobie serca i jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. Połączenie jest rzadkie, bo inhibitorów ALK nie stosuje się w ciąży, ale może wystąpić przy krwotoku poporodowym lub zakończeniu ciąży u chorej leczonej z powodu ALK-dodatniego raka płuca.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i dotyczy układu bodźcotwórczo-przewodzącego serca. Oksytocyna, zwłaszcza podana szybko dożylnie lub w dużych dawkach, może wywołać zaburzenia rytmu i wydłużenie odstępu QT. Przy długim wlewie może też dojść do zatrucia wodnego i hiponatremii, które dodatkowo sprzyjają arytmiom. Kryzotynib i cerytynib wydłużają odstęp QT i zwalniają czynność serca, więc ich działanie sumuje się z działaniem oksytocyny. Karbetocyna ma podobny profil sercowo-naczyniowy jak oksytocyna, ale podaje się ją jednorazowo, więc ekspozycja jest krótka. Pozostałe inhibitory ALK nie wydłużają istotnie QT, ale zwalniają czynność serca, a lorlatynib dodatkowo upośledza przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Interakcji farmakokinetycznej między grupami nie oczekuje się.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc i PR przed podaniem i w trakcie podawania
• tętno i ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu, magnezu i sodu w surowicy
• bilans płynów przy przedłużonym wlewie oksytocyny
• objawy zasłabnięcia, kołatania serca i duszności

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, hiponatremii, wrodzonym zespole długiego QT, chorobie serca oraz przy szybkim dożylnym podaniu analogu oksytocyny. Mogą też wystąpić niedociśnienie, tachykardia i kołatanie serca.

Mechanizm

Aminochinoliny wydłużają repolaryzację komór przez blokowanie kanałów potasowych hERG i wydłużają odstęp QT. Oksytocyna i karbetocyna, zwłaszcza podane dożylnie w szybkim wstrzyknięciu lub w dużych dawkach, mogą wydłużać odstęp QT oraz wywoływać tachykardię, spadek ciśnienia i zaburzenia rytmu. Działanie antydiuretyczne analogów oksytocyny może prowadzić do hiponatremii, która dodatkowo sprzyja zaburzeniom rytmu. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i addycyjny. Nie ma istotnego wpływu farmakokinetycznego żadnej z grup na drugą. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup. Dla karbetocyny brak bezpośrednich danych o tym połączeniu, ale jej działanie na układ krążenia jest podobne do oksytocyny, dlatego nie traktuje się jej jako wyjątku.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed podaniem i w trakcie podawania analogu oksytocyny
• stężenie potasu, magnezu i sodu w surowicy
• ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca
• bilans płynów przy przedłużonym wlewie oksytocyny

Skutek kliniczny

Możliwe dalsze wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu, w tym torsade de pointes, a także nasilone wahania ciśnienia i częstości rytmu serca w czasie podawania analogu oksytocyny. Najbardziej narażone są pacjentki z wyjściowo wydłużonym QT, zaburzeniami elektrolitowymi, chorobą strukturalną serca lub dużą utratą krwi.

Mechanizm

Leki przeciwarytmiczne klasy III blokują kanały potasowe kardiomiocytów i wydłużają repolaryzację komór, co widać jako wydłużenie odstępu QT. Analogi oksytocyny, zwłaszcza podane szybko dożylnie lub w dużych dawkach, mogą wywołać przejściowe wydłużenie QT, tachykardię odruchową, spadek ciśnienia i zaburzenia rytmu. Sumowanie tych działań zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Mechanizm jest farmakodynamiczny i wspólny dla wszystkich leków obu grup, bez wpływu na stężenia leków. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii i hipomagnezemii oraz przy przewodnieniu z hiponatremią, które może towarzyszyć długiemu wlewowi oksytocyny. Amiodaron i dronedaron dodatkowo zwalniają rytm serca, a bradykardia sprzyja torsade de pointes.

Monitorować

• EKG z odstępem QTc przed podaniem analogu oksytocyny oraz ciągłe monitorowanie rytmu w trakcie i po podaniu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy przed podaniem i przy długim wlewie
• stężenie sodu i bilans płynów przy przedłużonym wlewie oksytocyny
• ciśnienie tętnicze i częstość rytmu serca w czasie podawania
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zasłabnięcie, omdlenie

Skutek kliniczny

Możliwe jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, a także nagły spadek ciśnienia z tachykardią po szybkim podaniu analogu oksytocyny. Ryzyko jest największe przy sertindolu i zyprazydonie, u kobiet z hipokaliemią, hipomagnezemią, bradykardią, wrodzonym zespołem długiego QT lub chorobą serca oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. Interakcja nie dotyczy w istotnym stopniu lurazydonu.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu działania na serce. Oksytocyna, zwłaszcza podana dożylnie szybko i w dużej dawce, może wydłużać odstęp QT i działać proarytmicznie. Karbetocyna działa na te same receptory i może dawać podobny efekt, choć danych o niej jest mniej. Zyprazydon i sertindol blokują kanały potasowe hERG i w zależności od dawki wydłużają QT, a sertindol robi to najsilniej w tej grupie. Dodatkowo oba analogi oksytocyny po szybkim podaniu rozszerzają naczynia i obniżają ciśnienie, a zyprazydon i sertindol blokują receptory alfa-1, co nasila spadek ciśnienia i odruchową tachykardię. Długi wlew oksytocyny działa antydiuretycznie i może prowadzić do hiponatremii oraz zaburzeń elektrolitowych, które dodatkowo sprzyjają arytmii. Interakcja farmakokinetyczna nie jest opisywana.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed podaniem analogu oksytocyny i w czasie wlewu lub po wstrzyknięciu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ciśnienie tętnicze i tętno, zwłaszcza w pierwszych minutach po podaniu
• stężenie sodu i bilans płynów przy długotrwałym wlewie oksytocyny
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdlenia

Skutek kliniczny

Możliwe dalsze wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, zwłaszcza w okresie okołoporodowym, gdy dochodzą krwawienie, hipotensja, hipokaliemia, hipomagnezemia lub hiponatremia. Analog oksytocyny może też nasilić spadek ciśnienia i tachykardię u pacjentki z obciążonym układem krążenia.

Mechanizm

Metadon i lewometadon blokują kanały potasowe hERG w mięśniu sercowym i wydłużają odstęp QT w sposób zależny od dawki. Analogi oksytocyny mogą przejściowo wydłużać odstęp QT, zwłaszcza po szybkim podaniu dożylnym. Wywołują też tachykardię i spadek ciśnienia tętniczego. Oksytocyna ma działanie antydiuretyczne i przy długim wlewie może powodować hiponatremię z przewodnieniem, co dodatkowo zwiększa ryzyko arytmii. Oba efekty sumują się farmakodynamicznie. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Lewometadon wydłuża QT słabiej niż racemiczny metadon w dawkach równoważnych, ale nie znosi to ryzyka.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed podaniem analogu oksytocyny i po nim
• stężenie potasu, magnezu i sodu w surowicy
• ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca
• bilans płynów przy długim wlewie oksytocyny
• objawy zespołu odstawiennego opioidów u matki i noworodka

Skutek kliniczny

Połączenie może zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy dożylnym podaniu haloperydolu, szybkim wstrzyknięciu oksytocyny, hipokaliemii, hipomagnezemii lub hiponatremii oraz przy krwotoku z niestabilnością hemodynamiczną. Spadek ciśnienia po analogu oksytocyny może się nasilać z niedociśnieniem ortostatycznym wywołanym przez haloperydol. Połączenie występuje głównie w położnictwie, gdy haloperydol podaje się jako lek przeciwwymiotny lub z powodu pobudzenia albo psychozy okołoporodowej.

Mechanizm

Haloperydol blokuje kanały potasowe hERG i wydłuża repolaryzację komór, czyli odstęp QT. Analogi oksytocyny działają przez receptor oksytocynowy, który występuje także w naczyniach i sercu. Mogą powodować spadek ciśnienia, odruchową tachykardię i zmiany w zapisie EKG, a oksytocyna jest uznawana za lek o możliwym ryzyku wydłużenia QT. Oba analogi mają też słabe działanie antydiuretyczne. Przy dużej podaży płynów sprzyja to hiponatremii, która dodatkowo zwiększa podatność na zaburzenia rytmu. Interakcja jest farmakodynamiczna i addycyjna, bez wpływu na stężenia leków. Mechanizm wynika z działania na receptor oksytocynowy, dlatego dotyczy całej klasy, także karbetocyny.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed podaniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu i sodu w surowicy
• ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca
• bilans płynów przy długim wlewie oksytocyny
• objawy hiponatremii, czyli ból głowy, nudności, splątanie i drgawki

Skutek kliniczny

Możliwe niedociśnienie, bradykardia, zawroty głowy i omdlenie, szczególnie po szybkim podaniu dożylnym analogu oksytocyny podczas porodu lub cięcia cesarskiego. U kobiet z krwotokiem poporodowym zahamowanie odruchowej tachykardii może maskować hipowolemię i utrudniać ocenę stanu krążenia. Przy sotalolu istnieje ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu.

Mechanizm

Oksytocyna i karbetocyna rozszerzają naczynia i mogą wywołać nagły spadek ciśnienia tętniczego. Organizm zwykle wyrównuje go odruchowym przyspieszeniem rytmu serca. Nieselektywne beta-blokery hamują ten odruch i same zwalniają rytm, dlatego spadek ciśnienia może być głębszy i trwać dłużej, a może też pojawić się bradykardia. Blokada receptorów beta2 w mięśniówce macicy usuwa naturalne działanie rozkurczowe, co teoretycznie może nasilać skurcze macicy wywołane analogiem oksytocyny. Przy sotalolu dochodzi addycyjne wydłużenie odstępu QT.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze podczas i po podaniu analogu oksytocyny
• częstość rytmu serca (bradykardia)
• EKG z oceną odstępu QT u kobiet leczonych sotalolem
• stężenie potasu i magnezu u kobiet leczonych sotalolem
• napięcie macicy i utrata krwi

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilenie bradykardii, wydłużenie odstępu QT i zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, a także pogłębienie niedociśnienia po podaniu leku obkurczającego macicę. Ryzyko jest największe przy pasyreotydzie, przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub hiponatremii, przy chorobie serca oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. Połączenie występuje rzadko, głównie u kobiet z akromegalią, guzem neuroendokrynnym lub chorobą Cushinga w okresie porodu lub po poronieniu.

Mechanizm

Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca, mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe i wydłużać odstęp QT. Najsilniej działa tak pasyreotyd, słabiej oktreotyd i lanreotyd. Analogi oksytocyny, zwłaszcza podane dożylnie w szybkim wstrzyknięciu, mogą wywołać nagły spadek ciśnienia tętniczego, odruchowe zaburzenia rytmu i wydłużenie odstępu QT. Oksytocyna ma też działanie antydiuretyczne i może powodować hiponatremię, która dodatkowo zwiększa ryzyko arytmii. Działania tych leków na układ krążenia sumują się. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, a różni się głównie siłą efektu poszczególnych analogów somatostatyny.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed podaniem i w trakcie podawania leku obkurczającego macicę
• częstość akcji serca i rytm (monitor kardiologiczny w trakcie wlewu)
• ciśnienie tętnicze, zwłaszcza w pierwszych minutach po podaniu
• stężenie potasu, magnezu i sodu w surowicy
• bilans płynów przy długotrwałym wlewie oksytocyny

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilone wydłużenie odstępu QT z ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy szybkim dożylnym podaniu analogu oksytocyny, hipokaliemii lub hipomagnezemii, wrodzonym zespole długiego QT, chorobie serca oraz jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. U większości pacjentek bez dodatkowych czynników ryzyka skutek kliniczny jest mało prawdopodobny.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się wpływu obu leków na repolaryzację mięśnia sercowego. Oksytocyna i karbetocyna, zwłaszcza podane szybko dożylnie, mogą wywołać spadek ciśnienia, odruchową tachykardię, zmiany odcinka ST i wydłużenie odstępu QT. Efawirenz i rylpiwiryna wydłużają odstęp QT zależnie od stężenia, przy czym w przypadku efawirenzu ryzyko rośnie u osób wolno metabolizujących przez CYP2B6. Interakcji farmakokinetycznej nie należy oczekiwać, bo analogi oksytocyny są rozkładane przez peptydazy, a nie przez enzymy cytochromu P450. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – dotyczy efawirenzu i rylpiwiryny, a newirapina, etrawiryna i dorawiryna nie wydłużają istotnie odstępu QT.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed podaniem i w trakcie wlewu u pacjentek z czynnikami ryzyka
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ciśnienie tętnicze i częstość pracy serca
• objawy zaburzeń rytmu – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenie

Skutek kliniczny

Możliwe wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, innych arytmii komorowych, omdlenia, a w skrajnych przypadkach nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy nilotynibie i dożylnym szybkim podaniu oksytocyny. W praktyce połączenie zdarza się rzadko, bo inhibitory BCR-ABL zwykle odstawia się na czas ciąży. Dotyczy to więc głównie porodu lub krwotoku poporodowego u kobiety, która przyjmowała lek do późnej ciąży albo wznowiła go wcześnie po porodzie.

Mechanizm

Większość inhibitorów kinazy BCR-ABL wydłuża odstęp QT. Najsilniej działa tak nilotynib, słabiej dazatynib, bosutynib, asciminib i ponatynib. Oksytocyna, zwłaszcza podana dożylnie w szybkim wstrzyknięciu lub w dużej dawce, może wydłużać odstęp QT i wywoływać zaburzenia rytmu serca oraz spadek ciśnienia. Karbetocyna jako długo działający analog oksytocyny może działać na serce podobnie. Oba działania się sumują. Ryzyko zwiększa hiponatremia i zatrucie wodne po długim wlewie oksytocyny, a także hipokaliemia i hipomagnezemia. Nie ma interakcji farmakokinetycznej, bo analogi oksytocyny są rozkładane przez peptydazy, a nie przez cytochrom P450.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed podaniem i w trakcie wlewu
• ciągłe monitorowanie rytmu serca przy nilotynibie lub wyjściowo wydłużonym QTc
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• stężenie sodu i bilans płynów przy długim wlewie oksytocyny
• ciśnienie tętnicze i tętno

Skutek kliniczny

Jednoczesne podanie może nasilić niedociśnienie tętnicze i tachykardię oraz zwiększyć ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Dotyczy to szczególnie szybkiego dożylnego wstrzyknięcia oksytocyny u pacjentki z hipokaliemią, hipomagnezemią, krwotokiem lub chorobą serca. Przy długotrwałym wlewie oksytocyny z dużą objętością płynów możliwa jest hiponatremia z zatruciem wodnym, objawiająca się bólem głowy, splątaniem i drgawkami. Objawy te mogą zostać pomylone z działaniem niepożądanym neuroleptyku albo z zaostrzeniem choroby psychicznej.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i addycyjny, bez udziału enzymów metabolizujących ani transporterów. Neuroleptyki z tej grupy blokują receptory alfa1-adrenergiczne, co rozszerza naczynia i wywołuje niedociśnienie ortostatyczne z odruchową tachykardią. W różnym stopniu wydłużają też odstęp QT. Oksytocyna podana dożylnie, zwłaszcza w szybkim wstrzyknięciu, rozkurcza mięśniówkę naczyń, obniża ciśnienie tętnicze, przyspiesza akcję serca i może wydłużać odstęp QT. Karbetocyna jako długo działający analog wywołuje podobne efekty hemodynamiczne. Oba leki z grupy B wykazują ponadto słabe działanie antydiuretyczne, które przy dużej podaży płynów może prowadzić do hiponatremii. Ryzyko to sumuje się z polidypsją i zaburzeniami gospodarki sodowej spotykanymi u chorych leczonych przeciwpsychotycznie. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich par obu grup. Siła efektu zależy od profilu neuroleptyku. Największe ryzyko dotyczy klozapiny ze względu na silną blokadę alfa1, tachykardię i kardiotoksyczność, a najmniejsze ryzyko wydłużenia QT dotyczy loksapiny.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze i tętno w trakcie i po podaniu oksytocyny lub karbetocyny
• EKG z oceną QTc przed podaniem i w razie objawów kardiologicznych
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• stężenie sodu i bilans płynów przy długotrwałym wlewie oksytocyny
• stan świadomości, ból głowy, splątanie i drgawki jako objawy hiponatremii

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Możliwe jest też nasilenie niedociśnienia i tachykardii po podaniu leku obkurczającego macicę. Ryzyko jest największe przy szybkim bolusie dożylnym, dużych dawkach benzamidu, niewydolności nerek oraz hipokaliemii, hipomagnezemii lub hiponatremii.

Mechanizm

Benzamidy blokują receptory dopaminowe D2 i zależnie od dawki wydłużają odstęp QT przez hamowanie prądu potasowego IKr w komórkach mięśnia sercowego. Analogi oksytocyny działają arytmogennie, zwłaszcza przy szybkim podaniu dożylnym i większych dawkach. Wywołują też przejściowy spadek ciśnienia z odruchowym przyspieszeniem rytmu serca, a przy długim wlewie mogą powodować hiponatremię przez działanie antydiuretyczne. Efekty obu grup na repolaryzację i układ krążenia sumują się, a zaburzenia elektrolitowe dodatkowo zwiększają ryzyko arytmii. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, choć najlepiej poznano go dla oksytocyny i amisulprydu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed podaniem i w trakcie podawania analogu oksytocyny
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• stężenie sodu w surowicy przy długim wlewie oksytocyny
• ciśnienie tętnicze i tętno
• objawy zaburzeń rytmu – kołatanie serca, omdlenie, zawroty głowy
• czynność nerek u pacjentek przyjmujących amisulpryd, sulpiryd lub tiapryd

Skutek kliniczny

Możliwa bradykardia, niedociśnienie, wydłużenie odstępu QT i groźne komorowe zaburzenia rytmu, najczęściej w krótkim czasie po szybkim dożylnym podaniu analogu oksytocyny. Ryzyko jest większe przy hipokaliemii, hipomagnezemii, chorobie serca, krwotoku okołoporodowym i jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Oksytocyna i karbetocyna, zwłaszcza podane szybko dożylnie, mogą wywołać spadek ciśnienia, odruchowe zmiany częstości rytmu, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz wydłużenie odstępu QT. Iwabradyna zwalnia rytm zatokowy, a bradykardia sprzyja arytmiom związanym z wydłużeniem QT. Ranolazyna sama wydłuża QT. Adenozyna i regadenozon przejściowo zwalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe i obniżają ciśnienie. Działania te sumują się, co zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, oraz niedociśnienia. Nie jest to interakcja farmakokinetyczna.

Monitorować

• EKG z oceną częstości rytmu i odstępu QTc
• ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy niedokrwienia mięśnia sercowego (ból w klatce piersiowej, zmiany odcinka ST)
• bilans płynów i stężenie sodu przy dłuższym wlewie oksytocyny

Skutek kliniczny

Możliwe są bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes oraz znaczne niedociśnienie z zawrotami głowy lub omdleniem. Połączenie występuje w praktyce rzadko, bo modulatorów receptora S1P nie stosuje się w ciąży, ale może się zdarzyć przy nieplanowanej ciąży, porodzie lub krwotoku poporodowym u kobiety leczonej z powodu stwardnienia rozsianego albo wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i dotyczy serca. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (siponimod, etrasymod) zwalniają czynność serca i mogą spowalniać przewodzenie przedsionkowo-komorowe, zwłaszcza na początku leczenia i po jego wznowieniu. Analogi oksytocyny (oksytocyna, karbetocyna) podane dożylnie mogą wywołać nagły spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia rytmu i wydłużenie odstępu QT. Nakładanie się tych działań zwiększa ryzyko groźnych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, oraz ciężkiej bradykardii lub niedociśnienia. Nie ma interakcji farmakokinetycznej. Mechanizm dotyczy wszystkich leków obu grup, a brak danych dla karbetocyny i etrasymodu wynika z braku badań, a nie z odmiennej farmakologii.

Monitorować

• ciągłe EKG z oceną odstępu QTc i przewodzenia przedsionkowo-komorowego
• częstość akcji serca
• ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy omdlenia, zawrotów głowy i duszności

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko istotnego wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, omdleń, a w skrajnych przypadkach nagłego zatrzymania krążenia. Ryzyko rośnie przy szybkim dożylnym podaniu oksytocyny, hipokaliemii, hipomagnezemii, hiponatremii, krwotoku z hipowolemią, wrodzonym zespole długiego QT oraz przy łączeniu kilku leków przeciwgruźliczych wydłużających QT.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu działania wydłużającego odstęp QT. Bedakilina, delamanid i pretomanid opóźniają repolaryzację komór, a oksytocyna, zwłaszcza podana szybko dożylnie, może przejściowo wydłużać QT oraz wywoływać tachykardię i spadek ciśnienia. Karbetocyna jako długo działający analog oksytocyny ma podobny profil działania na układ krążenia, choć dane dotyczące QT są dla niej skąpe. Dodatkowym czynnikiem jest działanie antydiuretyczne analogów oksytocyny, które przy długim wlewie może prowadzić do hiponatremii i zaburzeń elektrolitowych sprzyjających arytmii. Nie ma interakcji farmakokinetycznej między grupami.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed podaniem analogu oksytocyny i w trakcie jego działania
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• stężenie sodu i bilans płynów przy długotrwałym wlewie oksytocyny
• ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdlenia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy cyzaprydzie, szybkim dożylnym podaniu oksytocyny lub karbetocyny oraz u pacjentek z hipokaliemią, hipomagnezemią, hiponatremią, bradykardią lub wrodzonym zespołem długiego QT. Przy metoklopramidzie ryzyko jest mniejsze i dotyczy głównie pacjentek z dodatkowymi czynnikami ryzyka.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania wydłużającego odstęp QT. Cyzapryd silnie blokuje kanały potasowe hERG i wydłuża repolaryzację komór, a metoklopramid działa podobnie, ale słabiej. Oksytocyna, zwłaszcza podana szybko dożylnie w dużej dawce, może przejściowo wydłużać odstęp QT, wywoływać tachykardię, spadek ciśnienia i niedokrwienie mięśnia sercowego. Przy długich wlewach oksytocyna działa antydiuretycznie i może prowadzić do hiponatremii, która dodatkowo zwiększa podatność na zaburzenia rytmu. Karbetocyna działa na ten sam receptor i ma podobny profil sercowo-naczyniowy, choć podaje się ją zwykle jednorazowo. Interakcja nie dotyczy itoprydu, który nie wpływa na odstęp QT.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc u pacjentek z czynnikami ryzyka
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• stężenie sodu w surowicy przy długotrwałym wlewie oksytocyny
• ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca
• objawy kołatania serca, zasłabnięcia lub bólu w klatce piersiowej

Skutek kliniczny

Możliwe nadmierne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdlenia, a w skrajnych przypadkach nagłego zatrzymania krążenia. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca, wrodzonym zespole długiego QT oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. Połączenie jest w praktyce rzadkie, bo iwosydenib stosuje się w onkologii i nie podaje się go w ciąży.

Mechanizm

Iwosydenib wydłuża odstęp QT zależnie od stężenia w osoczu. Oksytocyna, zwłaszcza podana dożylnie w szybkim wstrzyknięciu lub w dużych dawkach, także może wydłużać odstęp QT i wywoływać przejściowe niedociśnienie z tachykardią odruchową. Oba efekty sumują się i zwiększają ryzyko komorowych zaburzeń rytmu. Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego, bo oksytocyna i karbetocyna są peptydami rozkładanymi przez peptydazy, a nie przez enzymy cytochromu P450, więc indukcja CYP3A4 przez iwosydenib nie zmienia istotnie ich stężeń. Mechanizm uznaje się za wspólny dla całej klasy, choć dla karbetocyny wpływ na odstęp QT jest słabiej udokumentowany niż dla oksytocyny.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed podaniem i w trakcie działania analogu oksytocyny
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenie

Skutek kliniczny

Możliwe jest dalsze wydłużenie odstępu QT i ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, hiponatremii, chorobach serca i stosowaniu innych leków wydłużających QT. Okres okołoporodowy i stosowanie analogu oksytocyny mogą też zaburzać oś podwzgórze–przysadka i zniekształcić wynik testu wydzielania hormonu wzrostu.

Mechanizm

Makimorelina jest doustnym agonistą receptora greliny i wydłuża odstęp QT. Oksytocyna podana dożylnie, zwłaszcza szybko w bolusie, może wywołać tachykardię, spadek ciśnienia, zmiany odcinka ST i wydłużenie QT. Karbetocyna działa na ten sam receptor i ma podobny profil sercowo-naczyniowy, choć danych o jej wpływie na QT jest mniej. Oba leki razem mogą więc sumować działanie na repolaryzację serca. Oksytocyna sprzyja też zatrzymaniu wody i hiponatremii, co dodatkowo zwiększa podatność na zaburzenia rytmu. Interakcja dotyczy obu analogów oksytocyny i makimoreliny, nie dotyczy metyraponu.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed testem i po podaniu makimoreliny, jeśli analog oksytocyny był podany niedawno
• stężenie potasu, magnezu i sodu w surowicy
• tętno i ciśnienie tętnicze
• inne przyjmowane leki wydłużające QT

Skutek kliniczny

Pochodna papaweryny może osłabić skurcze macicy wywołane oksytocyną lub karbetocyną. W czasie porodu grozi to nieskuteczną indukcją albo stymulacją akcji porodowej. Po porodzie grozi niedostatecznym obkurczeniem macicy i zwiększonym krwawieniem poporodowym. Możliwe jest też nasilone niedociśnienie z tachykardią i zawrotami głowy.

Mechanizm

Pochodne papaweryny hamują fosfodiesterazę i rozkurczają mięśnie gładkie, także mięśniówkę macicy. Działają więc przeciwnie do analogów oksytocyny, które pobudzają receptory oksytocynowe i wywołują skurcze macicy. Oba typy leków rozszerzają też naczynia krwionośne i mogą obniżać ciśnienie tętnicze. Ten efekt się sumuje, zwłaszcza przy podaniu dożylnym. Mechanizm jest farmakodynamiczny i wynika z działania całych klas, a nie z właściwości pojedynczych substancji. Dlatego dotyczy wszystkich leków obu grup, także par, dla których brakuje danych.

Monitorować

• czynność skurczowa macicy (KTG, ocena napięcia macicy)
• obkurczenie macicy i utrata krwi po porodzie
• ciśnienie tętnicze
• częstość akcji serca

Skutek kliniczny

Możliwe nadmierne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, szczególnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii lub chorobie serca. Ryzyko jest największe z toremifenem i przy szybkim dożylnym podaniu oksytocyny. W praktyce połączenie występuje rzadko, bo antyestrogenów nie stosuje się w ciąży, ale może dotyczyć pacjentki, która odstawiła tamoksyfen lub toremifen niedawno, ponieważ ich działanie utrzymuje się długo po odstawieniu.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu działania wydłużającego odstęp QT. Toremifen wydłuża odstęp QT zależnie od dawki, a tamoksyfen w mniejszym stopniu. Oksytocyna podana dożylnie, zwłaszcza w szybkim wstrzyknięciu, może przejściowo wydłużać odstęp QT oraz wywoływać tachykardię i spadek ciśnienia. Karbetocyna działa na ten sam receptor i ma podobne działanie hemodynamiczne, choć jej wpływ na odstęp QT jest słabiej poznany. Nie ma interakcji farmakokinetycznej istotnej klinicznie. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy antyestrogenów – dotyczy tamoksyfenu i toremifenu, a nie fulwestrantu i elacestrantu.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed podaniem i w trakcie podawania analogu oksytocyny
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze
• objawy zaburzeń rytmu (kołatanie serca, omdlenie)

Skutek kliniczny

Możliwe wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, kołatania serca, omdlenia, a w skrajnych przypadkach nagłego zatrzymania krążenia. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, hiponatremii, chorobie serca, bradykardii i równoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Analogi oksytocyny i inhibitory kinazy BRAF mogą wydłużać odstęp QT, więc razem sumują to działanie i zwiększają ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu serca. Oksytocyna podana szybko dożylnie lub w dużych dawkach może wydłużać QT i wywoływać tachykardię oraz spadek ciśnienia. Długi wlew może też powodować zatrucie wodne z zaburzeniami elektrolitowymi, które dodatkowo sprzyjają arytmii. Wśród inhibitorów BRAF najwyraźniej wydłużają QT wemurafenib i enkorafenib. Dabrafenib i toworafenib działają tu słabiej albo dane o ich wpływie na QT są skąpe, a dla karbetocyny wpływ na QT jest słabo udokumentowany. Mechanizm dotyczy jednak całej klasy w różnym stopniu, dlatego zalecenia odnoszą się do wszystkich par. Interakcji farmakokinetycznej istotnej klinicznie nie stwierdzono.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed podaniem i w trakcie podawania analogu oksytocyny
• stężenie potasu, magnezu i sodu w surowicy
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze
• bilans płynów przy przedłużonym wlewie oksytocyny
• objawy arytmii (kołatanie serca, zasłabnięcie, omdlenie)