Skutek kliniczny

Ryzyko istotnego wydłużenia odstępu QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, częstoskurczu komorowego i migotania komór, które mogą prowadzić do nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobach serca, w podeszłym wieku i przy dużych dawkach cytalopramu.

Mechanizm

Główny mechanizm to sumowanie działania obu leków wydłużających odstęp QT. ChPL cytalopramu podaje, że nie można wykluczyć efektu addytywnego cytalopramu i innych leków wydłużających odstęp QT, dlatego takie połączenia są przeciwwskazane^[1] Klarytromycyna sama wydłuża odstęp QT i może wywoływać komorowe zaburzenia rytmu, co ChPL klarytromycyny opisuje przy połączeniach z innymi lekami o tym działaniu^[4] Dodatkowym, mniej istotnym mechanizmem jest hamowanie CYP3A przez klarytromycynę^[4] CYP3A4 jest jedną z dróg metabolizmu cytalopramu obok CYP2C19 i CYP2D6, więc stężenie cytalopramu może umiarkowanie wzrosnąć, co dodatkowo nasila jego wpływ na QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem klarytromycyny i w trakcie leczenia, jeśli połączenia nie da się uniknąć
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
• inne leki pacjenta wydłużające QT lub obniżające potas

Bezpieczniejsze alternatywy

amoksycylinaamoksycylina z kwasem klawulanowymdoksycyklinacefuroksymsertralina

Skutek kliniczny

Spadek stężenia kariprazyny i jej czynnych metabolitów grozi utratą skuteczności przeciwpsychotycznej, a w konsekwencji nawrotem lub zaostrzeniem objawów schizofrenii albo choroby afektywnej dwubiegunowej. Po odstawieniu dziurawca u pacjenta przyjmującego oba preparaty ekspozycja na kariprazynę stopniowo rośnie, co może nasilić działania niepożądane. Ze względu na długie okresy półtrwania czynnych metabolitów zmiany stężenia ujawniają się dopiero po kilku tygodniach.^[1]

Mechanizm

Kariprazyna i jej główne czynne metabolity, demetylokariprazyna i didemetylokariprazyna, są metabolizowane głównie przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP2D6.^[1] Ziele dziurawca indukuje CYP3A4, co przyspiesza metabolizm kariprazyny i może znacząco zmniejszyć całkowitą ekspozycję na lek i jego czynne metabolity.^[1] Systematyczne przyjmowanie dziurawca aktywuje cytochrom P450 i osłabia działanie innych leków.^[2]

Monitorować

• nawrót lub nasilenie objawów psychotycznych albo maniakalnych przez kilka tygodni po wspólnym stosowaniu
• działania niepożądane kariprazyny, zwłaszcza akatyzja i objawy pozapiramidowe, przez kilka tygodni po odstawieniu dziurawca

Bezpieczniejsze alternatywy

amisulpryd

Skutek kliniczny

Spodziewane jest znaczące obniżenie stężenia kariprazyny i jej czynnych metabolitów, co grozi utratą skuteczności przeciwpsychotycznej i nawrotem objawów psychozy^[1]. Pełne działanie indukujące enzalutamidu rozwija się w ciągu około miesiąca od rozpoczęcia leczenia i może się utrzymywać przez miesiąc lub dłużej po jego odstawieniu^[2].

Mechanizm

Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i zmniejsza AUC midazolamu, wzorcowego substratu tego enzymu, o 86%^[2]. Kariprazyna oraz jej czynne metabolity, demetylokariprazyna i didemetylokariprazyna, są metabolizowane głównie przez CYP3A4 z niewielkim udziałem CYP2D6^[1]. Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 mogą znacząco zmniejszyć całkowitą ekspozycję na kariprazynę, dlatego ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane^[1].

Monitorować

• kontrola objawów psychotycznych i ryzyka nawrotu po włączeniu lub odstawieniu enzalutamidu
• ocena skuteczności i tolerancji nowego leku przeciwpsychotycznego po zamianie

Bezpieczniejsze alternatywy

amisulprydsulpiryd

Skutek kliniczny

Spadek ekspozycji na kariprazynę i jej czynne metabolity może prowadzić do utraty skuteczności i nawrotu objawów psychotycznych lub zaostrzenia choroby afektywnej. Po odstawieniu eslikarbazepiny ekspozycja na kariprazynę stopniowo rośnie, co grozi nasileniem jej działań niepożądanych. Możliwe jest też nasilenie senności i zawrotów głowy.

Mechanizm

Kariprazyna oraz jej czynne metabolity, demetylokariprazyna i didemetylokariprazyna, są metabolizowane głównie przez CYP3A4^[1]. Eslikarbazepina in vivo pobudza metabolizm leków usuwanych głównie przez CYP3A4 – zmniejsza ogólne narażenie na symwastatynę średnio o 50% przy dawce 800 mg na dobę oraz na lewonorgestrel i etynyloestradiol o 37% i 42% przy dawce 1200 mg na dobę^[2]. Taki stopień indukcji odpowiada umiarkowanemu induktorowi CYP3A4, mimo że in vitro eslikarbazepina jest słabym induktorem. Kariprazyny nie łączy się z silnymi ani umiarkowanymi induktorami CYP3A4, bo mogą one znacząco zmniejszyć całkowitą ekspozycję na kariprazynę^[1]. Dodatkowo oba leki działają na ośrodkowy układ nerwowy, co może sumować działanie sedatywne i zawroty głowy.

Monitorować

• kontrola objawów psychotycznych lub afektywnych – ryzyko utraty skuteczności kariprazyny
• działania niepożądane kariprazyny przez kilka tygodni po odstawieniu eslikarbazepiny
• senność i zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetambrywaracetamlakozamidlamotrygina

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest addycyjne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zmiana farmakokinetyki klarytromycyny jest niewielka i według ChPL klarytromycyny nie wymaga zmiany dawki.^[3] ChPL flukonazolu opisuje dla erytromycyny – makrolidu z tej samej grupy ryzyka – kardiotoksyczność mogącą prowadzić do nagłej śmierci sercowej.^[2]

Mechanizm

Klarytromycyna spełnia kryteria grupy, której stosowanie z flukonazolem przeciwwskazuje ChPL flukonazolu, czyli leków wydłużających odstęp QT i metabolizowanych przez CYP3A4.^[2] Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, a hamowanie enzymów utrzymuje się 4–5 dni po jego odstawieniu.^[2] Flukonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększał minimalne stężenie klarytromycyny w stanie stacjonarnym o 33% i AUC o 18%, bez istotnej zmiany stężenia 14-OH-klarytromycyny.^[4] Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca może się sumować.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca

Bezpieczniejsze alternatywy

azytromycyna

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu, w tym częstoskurcz komorowy, migotanie komór i torsade de pointes.^[2] Wzrost stężenia hydroksyzyny może też nasilić senność, zaburzenia koordynacji i działanie przeciwcholinergiczne.

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich wpływ na repolaryzację komór się sumuje. Hydroksyzyny nie łączy się z lekami wydłużającymi QT lub wywołującymi torsade de pointes, w tym z antybiotykami makrolidowymi.^[1] Klarytromycyna sama wydłuża odstęp QT i nie podaje się jej pacjentom z wydłużeniem QT w wywiadzie.^[3] Dodatkowo hydroksyzyna jest metabolizowana przez CYP3A4/5, a silne inhibitory tych enzymów zwiększają jej stężenie we krwi.^[1] Klarytromycyna jest silnym inhibitorem CYP3A, co może podnieść stężenie hydroksyzyny i nasilić zarówno ryzyko arytmii, jak i sedację.^[4]

Monitorować

• EKG z oceną QTc, jeśli połączenia nie udało się uniknąć
• stężenie potasu i magnezu
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
• nasilenie senności

Bezpieczniejsze alternatywy

cetyryzynalewocetyryzyna

Skutek kliniczny

Najgroźniejsze skutki to ciężka bradykardia, wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza przy połączeniu klarytromycyny z iwabradyną lub ranolazyną. Wzrost stężenia ranolazyny zwiększa też ryzyko zawrotów głowy, nudności i omdleń. Wzrost stężenia mawakamtenu może nadmiernie obniżyć frakcję wyrzutową lewej komory i wywołać objawy niewydolności serca. Połączenie klarytromycyny z iwabradyną lub ranolazyną jest ujęte w przeciwwskazaniach ChPL tych leków nasercowych, a przy azytromycynie i spiramycynie ryzyko dotyczy głównie sumowania wpływu na odstęp QT i rytm serca.

Mechanizm

Interakcja dotyczy leków nasercowych metabolizowanych przez CYP3A4, czyli iwabradyny, ranolazyny i mawakamtenu, a nie całej grupy. Klarytromycyna jest silnym, zależnym od mechanizmu inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem glikoproteiny P, przez co znacznie zwiększa stężenie iwabradyny i ranolazyny oraz mawakamtenu. Roksytromycyna hamuje CYP3A4 słabiej, a azytromycyna i spiramycyna praktycznie nie hamują tego enzymu. Drugim, wspólnym dla wszystkich makrolidów mechanizmem jest wydłużanie odstępu QT, które sumuje się z wydłużeniem QT wywoływanym przez ranolazynę oraz z bradykardią wywoływaną przez iwabradynę, ponieważ zwolnienie rytmu sprzyja arytmii typu torsade de pointes^[1]. Mawakamten nie wydłuża odstępu QT, więc u niego znaczenie ma wyłącznie składowa farmakokinetyczna.

Monitorować

• Częstość akcji serca, ze szczególną uwagą na bradykardię u osób przyjmujących iwabradynę
• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia makrolidem
• Stężenie potasu i magnezu w surowicy
• Zawroty głowy, kołatania serca i omdlenia
• Objawy niewydolności serca i frakcja wyrzutowa lewej komory u osób przyjmujących mawakamten

Skutek kliniczny

Główny skutek to utrata skuteczności kariprazyny i ryzyko nawrotu lub zaostrzenia objawów psychotycznych albo epizodu afektywnego. Po odstawieniu karbamazepiny indukcja stopniowo ustępuje, a ekspozycja na kariprazynę rośnie, co może nasilić jej działania niepożądane, zwłaszcza że długi okres półtrwania metabolitów sprawia, że zmiany ujawniają się z opóźnieniem kilku tygodni.^[1] Możliwe jest też nasilenie senności i zawrotów głowy w wyniku sumowania działania na OUN.

Mechanizm

Karbamazepina silnie indukuje CYP3A4, a kariprazyna i jej czynne metabolity – demetylokariprazyna i didemetylokariprazyna – są metabolizowane głównie przez ten izoenzym, z niewielkim udziałem CYP2D6.^[1] Indukcja przyspiesza eliminację kariprazyny i znacząco zmniejsza całkowitą ekspozycję na lek.^[1] Karbamazepina zmniejsza stężenie wielu leków przeciwpsychotycznych metabolizowanych przez cytochrom P-450.^[2] Dodatkowo oba leki działają na ośrodkowy układ nerwowy, więc ich działanie depresyjne na OUN może się sumować.^[1]

Monitorować

• kontrola objawów psychotycznych i afektywnych pod kątem nawrotu przy jednoczesnym stosowaniu
• obserwacja w kierunku akatyzji, objawów pozapiramidowych i nadmiernej senności przez kilka tygodni po odstawieniu karbamazepiny
• kontrola napadów padaczkowych przy zamianie karbamazepiny na inny lek przeciwpadaczkowy

Bezpieczniejsze alternatywy

lamotryginalewetiracetamkwas walproinowylitamisulpryd