Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia nerek ze wzrostem stężenia kreatyniny oraz ryzyko uszkodzenia słuchu i błędnika przez neomycynę. Długotrwałe stosowanie neomycyny z lekami nefro- i ototoksycznymi może nasilać jej toksyczność.^[1] Ryzyko jest największe, gdy neomycyna wchłania się do krwi, czyli przy stosowaniu na uszkodzoną lub dużą powierzchnię skóry.

Mechanizm

Oba leki uszkadzają nerki, więc ich działanie nefrotoksyczne się sumuje. Amfoterycyna B jest lekiem nefrotoksycznym, a przy jednoczesnym stosowaniu innych leków nefrotoksycznych wymaga dokładnej kontroli czynności nerek.^[3] Neomycyny nie łączy się z innymi lekami ototoksycznymi i nefrotoksycznymi.^[1][2] Pogorszenie przesączania kłębuszkowego wywołane przez amfoterycynę B może dodatkowo zmniejszać wydalanie wchłoniętej neomycyny i zwiększać jej toksyczność dla nerek i ucha wewnętrznego.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR
• diureza
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• słuch i szumy uszne
• zawroty głowy i zaburzenia równowagi

Bezpieczniejsze alternatywy

kwas fusydowymupirocyna

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych. Obejmuje to reaktywację gruźlicy, wirusowego zapalenia wątroby typu B, zakażeń wirusem półpaśca i wirusem cytomegalii, a także zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc. Połączenie tiopuryn (merkaptopuryny, tioguaniny) z inhibitorem TNF wiąże się z rzadkim, ale zwykle śmiertelnym chłoniakiem z limfocytów T wątroby i śledziony (HSTCL)^[2]. Dotyczy to głównie młodych mężczyzn leczonych z powodu nieswoistych zapaleń jelit^[3]. Opisuje się także zwiększone ryzyko innych chłoniaków i nieczerniakowych raków skóry^[2]. Analogi puryn stosowane w onkologii mogą przy tym nasilać mielosupresję i wydłużać okres neutropenii oraz limfopenii.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Analogi puryn hamują syntezę kwasów nukleinowych, co uszkadza szpik i limfocyty. Najsilniej działają tu kladrybina, fludarabina, klofarabina i nelarabina, które wywołują głęboką i długotrwałą limfopenię. Merkaptopuryna i tioguanina działają podobnie, choć zwykle słabiej. Inhibitory TNF (adalimumab, etanercept, golimumab, infliksymab, certolizumab pegol) blokują kluczową cytokinę odporności komórkowej i obrony przed zakażeniami ziarniniakowymi. Oba działania sumują się i pogłębiają immunosupresję. Rośnie ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń oraz zaburzeń nadzoru immunologicznego nad nowotworami. Nie stwierdzono istotnej interakcji farmakokinetycznej.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów oraz neutrofili
• objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność i zmiany skórne
• badanie w kierunku utajonej gruźlicy przed leczeniem i w razie objawów
• markery zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B przed leczeniem oraz aktywność aminotransferaz
• powiększenie wątroby lub śledziony, cytopenie i objawy ogólne sugerujące chłoniaka
• okresowa kontrola dermatologiczna skóry

Skutek kliniczny

Szczepienie wykonane w trakcie leczenia klofarabiną lub krótko po nim może wywołać słabą odpowiedź serologiczną albo nie wywołać jej wcale. Pacjent może wtedy pozostać bez skutecznej ochrony przed ospą prawdziwą i ospą małpią. Ryzyko rozsianego zakażenia wirusem szczepionkowym jest teoretycznie niskie, bo szczep nie replikuje się w organizmie.

Mechanizm

Klofarabina to cytotoksyczny analog nukleozydu purynowego. Wywołuje głęboką mielosupresję i limfopenię, więc osłabia odpowiedź immunologiczną na szczepienie. Szczepionka przeciw ospie prawdziwej zawiera żywy, zmodyfikowany wirus krowianki ze szczepu Ankara, który nie namnaża się w organizmie człowieka. Dlatego głównym problemem jest słabsza ochrona po szczepieniu, a nie zakażenie wirusem szczepionkowym. ChPL klofarabiny podaje, że nie przeprowadzono badań interakcji^[2]. ChPL szczepionki zaleca jedynie unikanie jej jednoczesnego podawania z innymi szczepionkami i z immunoglobuliną przeciw wirusowi krowianki^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem – liczba limfocytów i neutrofilów przed szczepieniem
• odczyny miejscowe i ogólne po szczepieniu
• objawy zakażenia po narażeniu na ospę małpią mimo szczepienia

Skutek kliniczny

Podanie żywej szczepionki przeciw półpaścowi w trakcie leczenia klofarabiną albo w okresie upośledzonej odporności po nim grozi rozsianym, potencjalnie zagrażającym życiu zakażeniem szczepem szczepionkowym. Szczepionka rekombinowana nie niesie ryzyka zakażenia, ale podana w czasie chemioterapii może dać słabszą i krótszą ochronę.

Mechanizm

Klofarabina jest cytotoksycznym analogiem nukleozydu purynowego, który hamuje czynność szpiku i głęboko upośledza odporność, zwłaszcza komórkową. U tak osłabionego pacjenta żywy, atenuowany wirus ospy wietrznej i półpaśca ze szczepionki żywej może namnażać się w sposób niekontrolowany. Odpowiedź immunologiczna na każdą szczepionkę, także rekombinowaną, jest w tym czasie osłabiona.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i liczbą limfocytów przed planowanym szczepieniem
• objawy rozsianego zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca w razie omyłkowego podania szczepionki żywej
• dokumentacja szczepień i rodzaj szczepionki przed wydaniem lub podaniem

Bezpieczniejsze alternatywy

szczepionka przeciw półpaścowi

Skutek kliniczny

Nasilona i przedłużona mielosupresja z neutropenią, małopłytkowością i niedokrwistością, a w efekcie zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń, w tym posocznicy, oraz krwawień. Możliwe jest też nasilenie uszkodzenia nerek i wątroby.

Mechanizm

Oba leki są cytostatykami silnie hamującymi czynność szpiku kostnego, więc ich działanie mielotoksyczne się sumuje. Mitomycyna wchodzi w interakcje prowadzące do mielotoksyczności z innymi lekami toksycznymi dla szpiku, zwłaszcza z innymi cytostatykami^[1]. Podanie ogólne mitomycyny jest bezwzględnie przeciwwskazane przy pancytopenii, izolowanej leukopenii lub małopłytkowości, a czasowy związek z podawaniem innych cytostatyków może być przeciwwskazaniem^[1]. Klofarabina regularnie wywołuje głębokie cytopenie, więc w okresie po jej podaniu warunki do bezpiecznego podania ogólnego mitomycyny zwykle nie są spełnione. Dodatkowo klofarabina jest wydalana głównie przez nerki i podczas leczenia należy unikać leków nefrotoksycznych oraz w miarę możliwości hepatotoksycznych^[2], a mitomycyna może uszkadzać nerki, w tym wywoływać zespół hemolityczno-mocznicowy^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek
• kreatynina i eGFR
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• objawy zakażenia i gorączka
• objawy krwawienia
• objawy zespołu hemolityczno-mocznicowego (LDH, schistocyty, haptoglobina)

Skutek kliniczny

Najgroźniejszym skutkiem jest ciężka neutropenia lub agranulocytoza z ryzykiem posocznicy zagrażającej życiu. Jednoczesne leczenie uniemożliwia też ocenę, który lek odpowiada za spadek neutrofili, a więc rozstrzygnięcie, czy klozapinę trzeba trwale odstawić. Możliwe jest ponadto nasilenie uszkodzenia wątroby, niedociśnienie, tachykardia i zaburzenia czynności serca.

Mechanizm

Połączenia nie należy stosować, ponieważ oba leki uszkadzają szpik kostny, a ich działania się sumują. ChPL klozapiny zabrania jednoczesnego stosowania substancji o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego i wymienia wśród nich środki cytotoksyczne^[1]. Przeciwwskazaniem do leczenia klozapiną są także zaburzenia czynności szpiku oraz jednoczesne przyjmowanie substancji wiążących się ze znacznym ryzykiem agranulocytozy^[1][2][3]. Klofarabina jest nukleozydowym lekiem cytotoksycznym, który wywołuje głęboką mielosupresję. ChPL klofarabiny nakazuje unikać, o ile to możliwe, leków mogących działać hepatotoksycznie oraz ściśle obserwować pacjentów przyjmujących leki wpływające na ciśnienie krwi lub czynność serca^[4]. Klozapina może uszkadzać wątrobę, obniżać ciśnienie tętnicze i powodować zapalenie mięśnia sercowego, więc dochodzi tu także sumowanie toksyczności wątrobowej i sercowo-naczyniowej. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ klofarabina nie jest w wykrywalnym zakresie metabolizowana przez CYP i nie hamuje ani nie indukuje głównych izoform tego układu^[4].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofili
• temperatura ciała i objawy zakażenia
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• ciśnienie tętnicze i tętno
• EKG z oceną odstępu QTc
• stężenie kreatyniny
• stan psychiczny przy zmianie leku przeciwpsychotycznego

Bezpieczniejsze alternatywy

arypiprazolhaloperidolrysperydon

Skutek kliniczny

Możliwe jest pogorszenie czynności nerek, przedłużona hipokalcemia i hipomagnezemia. Pogorszenie czynności nerek zmniejsza wydalanie neomycyny i nasila jej toksyczność, w tym uszkodzenie słuchu.^[1]

Mechanizm

Kwas zoledronowy jest lekiem potencjalnie nefrotoksycznym, a neomycyna jako aminoglikozyd działa nefro- i ototoksycznie, więc ich działanie uszkadzające nerki się sumuje.^[2] Bisfosfoniany podawane z aminoglikozydami mogą addycyjnie obniżać stężenie wapnia w surowicy, przez co hipokalcemia utrzymuje się dłużej niż oczekiwano.^[2] Podczas leczenia kwasem zoledronowym może też wystąpić hipomagnezemia, którą aminoglikozydy dodatkowo nasilają przez utratę magnezu z moczem.^[2] Neomycyna podana na nieuszkodzoną skórę wchłania się w niewielkim stopniu, ale wchłanianie rośnie przy stosowaniu na uszkodzoną lub dużą powierzchnię skóry oraz przy długim leczeniu.

Monitorować

• stężenie kreatyniny w surowicy
• stężenie wapnia w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• objawy hipokalcemii
• słuch i równowaga przy dłuższym stosowaniu neomycyny

Bezpieczniejsze alternatywy

kwas fusydowymupirocyna

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko trwałego uszkodzenia słuchu, zaburzeń równowagi i uszkodzenia nerek. Aminoglikozydy nasilają też blokadę nerwowo-mięśniową, co ma znaczenie przy znieczuleniu i lekach zwiotczających^[4].

Mechanizm

Neomycyna i amikacyna to aminoglikozydy o tym samym profilu toksyczności – obie uszkadzają ucho wewnętrzne i nerki, więc przy jednoczesnym stosowaniu ich działania niepożądane się sumują. Neomycyny nie łączy się z innymi lekami ototoksycznymi i nefrotoksycznymi^[1][2]. Toksyczność amikacyny zwiększają inne aminoglikozydy, a substancji ototoksycznych i nefrotoksycznych podawanych ogólnie i miejscowo należy unikać w trakcie leczenia amikacyną i wkrótce po nim^[4]. Neomycyna podawana na skórę wchłania się słabo, ale z uszkodzonej skóry, ran i dużych powierzchni może przenikać do krwi w ilościach istotnych klinicznie.

Monitorować

• słuch (audiometria) i szumy uszne
• zawroty głowy i zaburzenia równowagi
• stężenie kreatyniny i eGFR
• diureza i stan nawodnienia
• stężenie amikacyny w surowicy

Bezpieczniejsze alternatywy

mupirocynakwas fusydowy