Skutek kliniczny

Zmniejszenie ekspozycji na hydrokortyzon może prowadzić do niedostatecznej substytucji glikokortykosteroidowej. U pacjentów z niedoczynnością kory nadnerczy lub wrodzonym przerostem nadnerczy grozi to objawami niedoboru kortyzolu, a w skrajnym przypadku przełomem nadnerczowym. U chorych leczonych hydrokortyzonem z innych wskazań skutkiem może być osłabienie działania leku.

Mechanizm

Kolesewelam jest niewchłanialnym polimerem wiążącym kwasy żółciowe w świetle jelita i może zmniejszać biodostępność jednocześnie podanych leków doustnych^[1]. Hydrokortyzon podany doustnie w tym samym czasie może zostać częściowo związany, co ogranicza jego wchłanianie. Interakcja dotyczy wyłącznie hydrokortyzonu podawanego doustnie.

Monitorować

• objawy niedoboru kortyzolu (zmęczenie, osłabienie, nudności, spadek ciśnienia tętniczego, zawroty głowy)
• glikemia u dzieci i osób z ryzykiem hipoglikemii
• odpowiedź kliniczna po włączeniu lub odstawieniu kolesewelamu
• przestrzeganie co najmniej 4-godzinnego odstępu

Skutek kliniczny

Mniejsze wchłanianie retynolu może osłabić skuteczność suplementacji lub leczenia niedoboru witaminy A, zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu kolesewelamu.

Mechanizm

Kolesewelam wiąże kwasy żółciowe w jelicie, a są one potrzebne do wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, w tym retynolu. Kolestyramina, inny lek wiążący kwasy żółciowe, ogranicza wchłanianie witaminy A z przewodu pokarmowego^[2]. Kolesewelam zmniejsza też wchłanianie witaminy K^[1], dlatego podobnego działania można oczekiwać wobec retynolu.

Monitorować

• objawy niedoboru witaminy A (pogorszenie widzenia o zmroku, suchość skóry i spojówek)
• stężenie retynolu w surowicy przy długotrwałym leczeniu niedoboru

Skutek kliniczny

Przy przyjmowaniu obu leków w tym samym czasie suplementacja witaminy D może być mniej skuteczna. Przy długotrwałym leczeniu kolesewelamem i niewłaściwym rozplanowaniu dawek może utrzymywać się niedobór witaminy D mimo jej przyjmowania. Interakcja nie powoduje ostrych objawów.

Mechanizm

Kolesewelam wiąże kwasy żółciowe w świetle jelita i może wpływać na biodostępność innych leków podanych w tym samym czasie^[1]. Sekwestranty kwasów żółciowych zmniejszają wchłanianie witaminy K^[1]. Cholekalcyferol, podobnie jak witamina K, jest witaminą rozpuszczalną w tłuszczach, a jego wchłanianie wymaga obecności kwasów żółciowych i tworzenia miceli, dlatego jednoczesne podanie może zmniejszyć ilość wchłoniętej witaminy D.

Monitorować

• stężenie 25(OH)D w surowicy przy długotrwałym leczeniu kolesewelamem
• przestrzeganie odstępu między dawkami

Skutek kliniczny

Mniejsze wchłanianie kalcyfediolu może osłabić uzupełnianie niedoboru witaminy D i utrudnić osiągnięcie docelowego stężenia 25(OH)D. Skutek narasta stopniowo przy długotrwałym stosowaniu obu leków i jest najistotniejszy u osób z zaburzeniami wchłaniania lub ciężkim niedoborem.

Mechanizm

Kolesewelam wiąże kwasy żółciowe w świetle jelita i ogranicza tworzenie miceli, od których zależy wchłanianie substancji rozpuszczalnych w tłuszczach, w tym metabolitów witaminy D. Kolesewelam może zmniejszać biodostępność innych leków przyjmowanych w tym samym czasie, a sekwestranty kwasów żółciowych zmniejszają wchłanianie witaminy K^[1]. Kalcyfediol jest bardziej polarny niż cholekalcyferol i w mniejszym stopniu zależy od kwasów żółciowych, ale bezpośrednie wiązanie przez żywicę i osłabienie wchłaniania przy jednoczesnym podaniu są prawdopodobne.

Monitorować

• stężenie 25(OH)D w surowicy przy długotrwałym leczeniu skojarzonym
• stężenie wapnia w surowicy po zmianie dawki kalcyfediolu

Skutek kliniczny

Przy jednoczesnym przyjęciu tokoferol wchłania się słabiej, co może osłabić skuteczność suplementacji lub leczenia niedoboru witaminy E. Przy długotrwałym stosowaniu kolesewelamu i dużych dawek witaminy E teoretycznie rośnie ryzyko zaburzeń zależnych od witaminy K, w tym skłonności do krwawień – niedobór witaminy K jest przeciwwskazaniem do stosowania tokoferolu^[2][3].

Mechanizm

Kolesewelam jest sekwestrantem kwasów żółciowych i wiąże je w świetle jelita, przez co upośledza wchłanianie substancji rozpuszczalnych w tłuszczach, w tym tokoferolu. Inne sekwestranty kwasów żółciowych, kolestyramina i kolestypol, zmniejszają wchłanianie witaminy E z przewodu pokarmowego^[2]. Kolesewelam zmniejsza też wchłanianie witaminy K^[1], a witamina E może działać antagonistycznie do witaminy K^[2].

Monitorować

• objawy skazy krwotocznej przy długotrwałym leczeniu
• INR u pacjentów przyjmujących warfarynę lub acenokumarol
• skuteczność suplementacji przy udokumentowanym niedoborze witaminy E

Skutek kliniczny

Przy jednoczesnym przyjmowaniu doustnym możliwe jest słabsze działanie deksametazonu – gorsza kontrola choroby zapalnej, alergicznej lub autoimmunologicznej, słabsze działanie przeciwwymiotne albo przeciwobrzękowe. Nie badano tego połączenia bezpośrednio, a wielkość efektu nie jest znana.

Mechanizm

Kolesewelam to niewchłaniający się polimer wiążący kwasy żółciowe w świetle jelita, który może też wiązać inne leki doustne i zmniejszać ich biodostępność^[1]. Deksametazon podany doustnie wchłania się z przewodu pokarmowego, a jego wchłanianie zaburzają substancje działające miejscowo w jelicie, takie jak środki zobojętniające^[2]. Przyjęcie obu leków w tym samym czasie może więc zmniejszyć ilość wchłoniętego deksametazonu. Interakcja dotyczy wyłącznie deksametazonu podawanego doustnie.

Monitorować

• odpowiedź kliniczna na deksametazon (kontrola objawów choroby podstawowej)
• zachowanie co najmniej 4-godzinnego odstępu między lekami

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie ekspozycji na prednizolon i osłabienie jego działania przeciwzapalnego lub immunosupresyjnego, co może skutkować gorszą kontrolą choroby podstawowej. Ryzyko jest istotne zwłaszcza u pacjentów, u których skuteczność steroidu zależy od precyzyjnie dobranej dawki.

Mechanizm

Kolesewelam jest niewchłanialnym polimerem wiążącym kwasy żółciowe w świetle jelita i może zmniejszać biodostępność innych leków podawanych doustnie w tym samym czasie^[1]. Prednizolon przyjmowany doustnie może zostać częściowo związany w jelicie, co zmniejsza jego wchłanianie. Podobny mechanizm zmniejszenia wchłaniania prednizolonu opisano dla leków zobojętniających zawierających magnez i glin, przy których zaleca się 2-godzinny odstęp^[2]. Bezpośrednich badań kolesewelamu z prednizolonem nie przeprowadzono.

Monitorować

• kontrola objawów choroby podstawowej leczonej prednizolonem (zaostrzenia)
• zachowanie co najmniej 4-godzinnego odstępu między lekami

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia teofiliny i słabsza kontrola astmy lub POChP przy jednoczesnym przyjmowaniu obu leków. Jeśli dawkę teofiliny zwiększono z powodu tej interakcji, odstawienie kolesewelamu lub zmiana godzin przyjmowania może podnieść stężenie teofiliny i wywołać objawy toksyczności.

Mechanizm

Kolesewelam jest niewchłanialnym polimerem wiążącym kwasy żółciowe w jelicie i może wiązać również inne leki podane w tym samym czasie, zmniejszając ich wchłanianie^[1]. Teofilina ma wąski przedział terapeutyczny, więc nawet niewielkie zmniejszenie jej wchłaniania może obniżyć stężenie poniżej zakresu skutecznego. Kolesewelam nie zmieniał biodostępności części leków badanych w ten sposób, a nie ma badań oceniających jego wpływ na teofilinę, dlatego skala tego efektu jest nieznana^[1].

Monitorować

• stężenie teofiliny w surowicy po włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu kolesewelamu
• kontrola objawów astmy lub POChP (duszność, świszczący oddech, zużycie leków doraźnych)
• objawy toksyczności teofiliny po odstawieniu kolesewelamu (nudności, wymioty, tachykardia, drżenie, bezsenność)
• stałość godzin przyjmowania obu leków

Skutek kliniczny

Mniejsze wchłanianie kalcytriolu może osłabić jego działanie, co grozi obniżeniem stężenia wapnia i wzrostem stężenia parathormonu, a przy niewyrównanym odstępie także wahaniami odpowiedzi na leczenie. Skutek narasta stopniowo przy długotrwałym stosowaniu obu leków.

Mechanizm

Kolesewelam wiąże kwasy żółciowe w jelicie i może ograniczać wchłanianie leków rozpuszczalnych w tłuszczach. Leki zaburzające wchłanianie tłuszczów, w tym sekwestranty kwasów żółciowych, mogą zmniejszać jelitowe wchłanianie kalcytriolu^[2]. Kolesewelam może też bezpośrednio zmniejszać biodostępność innych leków podanych w tym samym czasie^[1].

Monitorować

• stężenie wapnia w surowicy
• stężenie fosforanów w surowicy
• stężenie parathormonu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek lub niedoczynnością przytarczyc

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie działania doustnego metyloprednizolonu i słabsza kontrola choroby podstawowej. Największe znaczenie ma to w terapii zastępczej niedoczynności kory nadnerczy, w leczeniu po przeszczepieniu narządu i w zaostrzeniach chorób zapalnych, gdy spadek ekspozycji może prowadzić do nawrotu objawów.

Mechanizm

Kolesewelam jest niewchłanialnym polimerem wiążącym kwasy żółciowe w świetle jelita i może wpływać na biodostępność innych leków podanych doustnie w tym samym czasie^[1]. Przy jednoczesnym przyjęciu metyloprednizolon może zostać częściowo związany w jelicie, co zmniejsza jego wchłanianie. Wchłanianie metyloprednizolonu zmniejsza się również przy innych lekach działających miejscowo w jelicie, np. przy wodorotlenku glinu lub magnezu u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby^[2].

Monitorować

• kontrola objawów choroby podstawowej po włączeniu lub odstawieniu kolesewelamu
• objawy niedoboru glikokortykosteroidu w terapii zastępczej (osłabienie, spadki ciśnienia, nudności)
• przestrzeganie odstępu co najmniej 4 godzin między lekami

Skutek kliniczny

Możliwe obniżenie stężenia minimalnego takrolimusu we krwi i wynikające z tego ryzyko odrzucenia przeszczepu. Nagłe odstawienie kolesewelamu przy dawce takrolimusu zwiększonej w trakcie leczenia skojarzonego może prowadzić do wzrostu stężenia i toksyczności, w tym nefrotoksyczności i neurotoksyczności.

Mechanizm

Kolesewelam jest polimerem wiążącym kwasy żółciowe w świetle jelita i może wiązać także inne jednocześnie przyjęte leki, zmniejszając ich wchłanianie^[1]. Takrolimus jest lipofilnym lekiem o wąskim indeksie terapeutycznym i zmiennym wchłanianiu, więc spadek jego biodostępności jest prawdopodobny. U zdrowych ochotników kolesewelam zmniejszał AUC i Cmax cyklosporyny, innego inhibitora kalcyneuryny, odpowiednio o 34% i 44%^[1]. Bezpośrednich danych dla takrolimusu brak, ocena opiera się na mechanizmie i analogii do cyklosporyny.

Monitorować

• stężenie minimalne takrolimusu we krwi po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu kolesewelamu
• stężenie kreatyniny i czynność przeszczepu
• objawy odrzucenia przeszczepu
• objawy toksyczności takrolimusu po odstawieniu kolesewelamu (drżenie, pogorszenie czynności nerek)

Skutek kliniczny

Mniejsza ekspozycja na noretysteron może osłabić jego działanie lecznicze, czyli kontrolę krwawień, opóźnienie miesiączki lub leczenie endometriozy, i sprzyjać krwawieniom śródcyklicznym. Dane pochodzą z badania z małą dawką noretysteronu w złożonym leku antykoncepcyjnym, więc wielkość efektu przy dawce 5 mg jest przenoszona przez analogię.

Mechanizm

Kolesewelam wiąże w przewodzie pokarmowym jednocześnie podane leki i zmniejsza ich wchłanianie. Przy jednoczesnym podaniu z doustnym środkiem hormonalnym zmniejszał stężenie maksymalne noretysteronu (noretyndronu)^[1]. Zmniejszenie wchłaniania wystąpiło również wtedy, gdy kolesewelam podano 1 godzinę po leku hormonalnym, ale nie wystąpiło po odstępie 4 godzin^[1].

Monitorować

• skuteczność kontroli krwawień
• krwawienia śródcykliczne lub plamienia
• utrzymanie efektu opóźnienia miesiączki

Skutek kliniczny

Zmniejszone wchłanianie drospirenonu może obniżyć skuteczność antykoncepcyjną i sprzyjać krwawieniom międzymiesiączkowym. Antykoncepcja zawierająca wyłącznie progestagen nie ma estrogenowego „zapasu”, dlatego spadek stężenia progestagenu przekłada się bezpośrednio na ryzyko niepowodzenia metody.

Mechanizm

Kolesewelam to żywica wiążąca kwasy żółciowe w jelicie, która może wiązać także inne leki podane w tym samym czasie i zmniejszać ich wchłanianie. Przy jednoczesnym podaniu z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zmniejszało się Cmax noretyndronu oraz AUC i Cmax etynyloestradiolu, a interakcja utrzymywała się także przy podaniu kolesewelamu 1 godzinę po tabletce antykoncepcyjnej^[1]. Nie stwierdzono interakcji, gdy kolesewelam podano 4 godziny po środku antykoncepcyjnym^[1]. Dla drospirenonu nie ma osobnych danych, ale mechanizm fizycznego wiązania w jelicie dotyczy także tego progestagenu.

Monitorować

• przestrzeganie co najmniej 4-godzinnego odstępu – kolesewelam po tabletce antykoncepcyjnej
• krwawienia międzymiesiączkowe lub zmiana charakteru krwawień
• w razie wątpliwości co do skuteczności – test ciążowy

Bezpieczniejsze alternatywy

ezetymib

Skutek kliniczny

Zmniejszone wchłanianie lewonorgestrelu może osłabić jego działanie antykoncepcyjne. Przy jednorazowej dawce w antykoncepcji awaryjnej grozi to nieplanowaną ciążą. Kolesewelam nie traci przy tym skuteczności.

Mechanizm

Kolesewelam jest sekwestrantem kwasów żółciowych, który w świetle jelita może wiązać inne leki i zmniejszać ich wchłanianie^[1]. Przy równoczesnym podaniu z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zmniejszał Cmax noretyndronu oraz AUC i Cmax etynyloestradiolu, również wtedy, gdy kolesewelam podano 1 godzinę po tabletce antykoncepcyjnej^[1]. Po odstępie 4 godzin interakcji nie stwierdzono^[1]. Lewonorgestrel jest doustnym progestagenem, więc podobnego zmniejszenia wchłaniania należy się spodziewać, choć nie zbadano tego bezpośrednio.

Monitorować

• termin kolejnej miesiączki
• test ciążowy, jeśli miesiączka się opóźnia lub przebiega nietypowo

Skutek kliniczny

Zmniejszone wchłanianie dienogestu może osłabić jego działanie w endometriozie, czyli kontrolę bólu, i zmienić profil krwawień z macicy. Gdy dienogest jest składnikiem tabletki antykoncepcyjnej, zmniejszone wchłanianie hormonów może obniżyć skuteczność antykoncepcji.

Mechanizm

Kolesewelam wiąże w jelicie kwasy żółciowe oraz część jednocześnie przyjętych leków i może zmniejszać ich wchłanianie^[1]. Przy jednoczesnym podaniu z doustnym lekiem hormonalnym zmniejszał Cmax noretysteronu oraz AUC i Cmax etynyloestradiolu, również przy odstępie 1 godziny, a przy odstępie 4 godzin interakcji nie stwierdzono^[1]. Dla dienogestu, który jest progestagenem przyjmowanym doustnie, należy oczekiwać podobnego mechanizmu, choć nie badano go bezpośrednio.

Monitorować

• nasilenie bólu związanego z endometriozą
• zmiany profilu krwawień z macicy, w tym krwawienia międzymiesiączkowe
• przy dienogeście w tabletce antykoncepcyjnej – skuteczność antykoncepcji przy niezachowanym odstępie

Skutek kliniczny

Większe stężenie metforminy może nasilać jej działanie hipoglikemizujące w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi oraz działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. U pacjentów z pogorszoną czynnością nerek większa ekspozycja na metforminę może teoretycznie zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej. Samo połączenie nie wymaga zmiany dawki.

Mechanizm

Kolesewelam podawany razem z metforminą w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu zwiększa ekspozycję na metforminę^[1]. Dokładny mechanizm tego zjawiska nie jest wyjaśniony, a zmiana dotyczy fazy wchłaniania w przewodzie pokarmowym. Kolesewelam sam może dodatkowo nieznacznie obniżać glikemię, co sumuje się z działaniem metforminy.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa po włączeniu lub odstawieniu kolesewelamu
• HbA1c
• eGFR u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
• tolerancja ze strony przewodu pokarmowego

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia amiodaronu i osłabienie kontroli rytmu serca z ryzykiem nawrotu migotania przedsionków lub komorowych zaburzeń rytmu. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania amiodaronu skutek narasta powoli, przez tygodnie, i może ujawnić się z opóźnieniem po włączeniu kolesewelamu. Odstawienie kolesewelamu u pacjenta, u którego zwiększono dawkę amiodaronu, może z kolei prowadzić do stopniowego wzrostu stężenia amiodaronu.

Mechanizm

Kolesewelam wiąże w świetle jelita kwasy żółciowe i może wiązać także inne leki, zmniejszając ich biodostępność^[1]. Amiodaron jest silnie lipofilny, a jego wchłanianie zależy od obecności żółci, dlatego wspólne przyjęcie może zmniejszyć ilość wchłoniętego leku. Wiązanie amiodaronu i jego metabolitu wydzielanych z żółcią może dodatkowo przerywać ich krążenie jelitowo-wątrobowe i przyspieszać eliminację. Mechanizm wynika z właściwości obu leków i z doświadczeń z innymi żywicami wiążącymi kwasy żółciowe, a nie z badania z udziałem kolesewelamu.

Monitorować

• objawy nawrotu arytmii (kołatanie serca, nierówne tętno)
• EKG – rytm serca i odstęp QT po włączeniu lub odstawieniu kolesewelamu
• stężenie amiodaronu, jeśli jest dostępne i skuteczność leczenia budzi wątpliwości
• TSH i fT4 u pacjentów przyjmujących także lewotyroksynę

Skutek kliniczny

Zmniejszona ekspozycja na olmesartan może osłabić kontrolę ciśnienia tętniczego. Przy podaniu olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed kolesewelamem Cmax zmniejszało się tylko o 4%, a AUC o 15%^[1].

Mechanizm

Kolesewelam wiąże olmesartan w przewodzie pokarmowym i zmniejsza jego wchłanianie. Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu i 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku zmniejszało Cmax olmesartanu o 28%, a AUC o 39%^[1]. Okres półtrwania olmesartanu skracał się o 50–52% zarówno przy podaniu jednoczesnym, jak i przy odstępie 4 godzin^[1]. Wskazuje to prawdopodobnie na przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego olmesartanu, którego odstęp czasowy nie usuwa.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze po włączeniu kolesewelamu lub zmianie pór dawkowania

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia karbamazepiny w surowicy i osłabienie kontroli napadów lub objawów neuropatii nerwu trójdzielnego. Po odstawieniu kolesewelamu u pacjenta, któremu wcześniej zwiększono dawkę karbamazepiny, stężenie może wzrosnąć i wywołać zawroty głowy, senność, ataksję lub podwójne widzenie^[2].

Mechanizm

Kolesewelam jest niewchłanialnym polimerem wiążącym kwasy żółciowe w świetle jelita i może wpływać na biodostępność innych leków podanych jednocześnie^[1]. Karbamazepina wchłania się powoli i ma wąski przedział terapeutyczny, więc nawet niewielkie zmniejszenie jej wchłaniania może mieć znaczenie kliniczne. Postacie o przedłużonym uwalnianiu przebywają dłużej w przewodzie pokarmowym, co wydłuża okres możliwego kontaktu z sekwestrantem.

Monitorować

• stężenie karbamazepiny w surowicy po włączeniu i po odstawieniu kolesewelamu
• częstość napadów lub nasilenie bólu neuropatycznego
• objawy przedawkowania karbamazepiny po odstawieniu kolesewelamu – zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie

Skutek kliniczny

Przy jednoczesnym przyjęciu obu leków mniejsza ilość glimepirydu dostaje się do krwi, co może osłabić kontrolę glikemii i prowadzić do hiperglikemii.^[1] Gdy pacjent przyjmuje leki przeciwcukrzycowe razem z kolesewelamem, może wymagać ścisłej obserwacji.^[2]

Mechanizm

Kolesewelam wiąże glimepiryd w przewodzie pokarmowym i zmniejsza jego wchłanianie.^[1] Interakcji nie obserwowano, gdy glimepiryd podawano co najmniej 4 godziny przed kolesewelamem.^[2]

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa po włączeniu lub odstawieniu kolesewelamu
• HbA1c
• objawy hipoglikemii po odstawieniu kolesewelamu lub zmianie pory dawkowania

Skutek kliniczny

Mniejsza ekspozycja na glipizyd przy jednoczesnym przyjmowaniu obu leków może osłabić kontrolę glikemii. Spadek ekspozycji jest niewielki, ale utrzymujący się codziennie przy wspólnym przyjmowaniu.

Mechanizm

Kolesewelam wiąże w przewodzie pokarmowym nie tylko kwasy żółciowe, ale także część przyjętych jednocześnie leków, co zmniejsza wchłanianie glipizydu. Przy jednoczesnym podaniu AUC glipizydu zmniejsza się o 12%, a Cmax o 13%^[1]. Gdy glipizyd przyjęto co najmniej 4 godziny przed kolesewelamem, zmiana AUC wynosiła 4%, a Cmax 0%^[1].

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa po włączeniu kolesewelamu lub zmianie pór dawkowania
• HbA1c w kolejnej rutynowej kontroli

Skutek kliniczny

Przy jednoczesnym przyjęciu możliwe jest zmniejszenie stężenia flekainidu i osłabienie kontroli arytmii. Odstawienie kolesewelamu u pacjenta, któremu dawkę flekainidu dobrano w trakcie wspólnego stosowania, może zwiększyć stężenie flekainidu i ryzyko jego działania proarytmicznego.^[2]

Mechanizm

Kolesewelam jest niewchłanialnym polimerem wiążącym kwasy żółciowe w jelicie i może wiązać także inne leki podane w tym samym czasie, zmniejszając ich biodostępność.^[1] Flekainid ma wąski zakres terapeutyczny, a zarówno zbyt niskie, jak i zbyt wysokie stężenie ma znaczenie kliniczne.^[2] Kolesewelam nie zmieniał biodostępności chinidyny, metoprololu i digoksyny, co sugeruje, że wiązanie flekainidu może być niewielkie, ale nie zostało to sprawdzone.^[1]

Monitorować

• kontrola rytmu serca i nawrotów arytmii
• EKG (szerokość QRS, PQ) po włączeniu lub odstawieniu kolesewelamu
• stężenie flekainidu w osoczu, jeśli dostępne

Bezpieczniejsze alternatywy

ezetymib

Skutek kliniczny

Zmniejszone wchłanianie glibenklamidu może osłabić jego działanie hipoglikemizujące i pogorszyć kontrolę glikemii. Przy niestałych porach przyjmowania obu leków ekspozycja na glibenklamid może się wahać, co utrudnia ustalenie dawki.

Mechanizm

Kolesewelam wiąże glibenklamid w przewodzie pokarmowym i zmniejsza jego wchłanianie.^[1] Przy jednoczesnym podaniu pole pod krzywą glibenklamidu zmniejsza się o 32%, a stężenie maksymalne o 47%.^[2]

Monitorować

• glikemia na czczo i w ciągu dnia
• HbA1c
• objawy hipoglikemii po wprowadzeniu odstępu między lekami

Skutek kliniczny

Może się zmniejszyć skuteczność chelatacji żelaza, co objawia się wzrostem albo brakiem spadku ferrytyny i postępem przeładowania żelazem. Po odstawieniu kolesewelamu ekspozycja na deferazyroks może wzrosnąć, co zwiększa ryzyko działań nefrotoksycznych i hepatotoksycznych przy dawce dobranej wcześniej.

Mechanizm

Kolesewelam prawdopodobnie zmniejsza ekspozycję na deferazyroks, bo wiąże go w jelicie i przerywa jego krążenie jelitowo-wątrobowe. Deferazyroks po sprzęgnięciu z kwasem glukuronowym wydala się z żółcią do jelita i częściowo wchłania się ponownie. Cholestyramina, inny sekwestrant kwasów żółciowych, znacząco zmniejszyła ekspozycję na deferazyroks^[2]. Kolesewelam może zmniejszać biodostępność innych leków podawanych w tym samym czasie^[1]. Dla samego kolesewelamu efekt jest wnioskowany z mechanizmu i z danych dla cholestyraminy.

Monitorować

• ferrytyna w surowicy po włączeniu i po odstawieniu kolesewelamu
• kreatynina i klirens kreatyniny po odstawieniu kolesewelamu
• aktywność aminotransferaz po odstawieniu kolesewelamu

Bezpieczniejsze alternatywy

ezetymibatorwastatynarozuwastatyna

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia lamotryginy w osoczu przy przyjmowaniu obu leków jednocześnie, co u chorych na padaczkę może sprzyjać nawrotom napadów, a u chorych z chorobą afektywną dwubiegunową – utracie kontroli nastroju. Pacjenci z padaczką szczególnie wrażliwi na zmiany stężenia lamotryginy wymagają ostrożności.^[2]

Mechanizm

Kolesewelam jest niewchłanialnym polimerem wiążącym kwasy żółciowe w jelicie i może wiązać również inne leki przyjęte w tym samym czasie, zmniejszając ich biodostępność.^[1] Dla lamotryginy nie ma danych z badań interakcji, a ryzyko wynika z ogólnego działania sekwestranta. Kolesewelam nie zmieniał biodostępności kwasu walproinowego, natomiast przy jednoczesnym stosowaniu z fenytoiną bardzo rzadko obserwowano zmniejszenie jej stężenia.^[1] Lamotrygina jest metabolizowana przez glukuronidację, której kolesewelam nie zmienia, więc interakcja ogranicza się do etapu wchłaniania.^[2]

Monitorować

• częstość i charakter napadów padaczkowych po włączeniu lub odstawieniu kolesewelamu
• stabilność nastroju u chorych z chorobą afektywną dwubiegunową
• stężenie lamotryginy w surowicy przy pogorszeniu kontroli choroby lub zmianie schematu przyjmowania

Skutek kliniczny

Przy przyjmowaniu obu leków razem lub w krótkim odstępie zmniejsza się ilość wchłoniętej lewotyroksyny, co może prowadzić do wzrostu TSH i pogorszenia kontroli niedoczynności tarczycy. Zmienna pora przyjmowania obu leków może powodować wahania stężeń hormonów tarczycy.

Mechanizm

Kolesewelam jest niewchłanialnym polimerem wiążącym kwasy żółciowe w świetle jelita i może wiązać także inne leki, w tym lewotyroksynę, ograniczając jej wchłanianie. Podanie lewotyroksyny jednocześnie lub w ciągu godziny od kolesewelamu zmniejsza AUC i Cmax lewotyroksyny, a przy odstępie co najmniej 4 godzin interakcji nie obserwowano^[1]. Ten sam mechanizm dotyczy innych sekwestrantów kwasów żółciowych – cholestyramina i kolestypol hamują wchłanianie lewotyroksyny^[2].

Monitorować

• TSH
• fT4
• objawy niedoczynności tarczycy

Skutek kliniczny

Przy jednoczesnym przyjmowaniu możliwe jest zmniejszenie stężenia meksyletyny i osłabienie jej działania, u chorych z miotonią objawiające się nasileniem sztywności mięśni. Po odstawieniu kolesewelamu albo zmianie pory jego przyjmowania stężenie meksyletyny może wzrosnąć i nasilić działania niepożądane, takie jak nudności, zawroty głowy czy drżenie.

Mechanizm

Kolesewelam wiąże w przewodzie pokarmowym nie tylko kwasy żółciowe, ale może też zmniejszać wchłanianie przyjmowanych w tym samym czasie leków.^[1] Meksyletyna jest lekiem przeciwarytmicznym, którego skuteczność i bezpieczeństwo zależą od stężenia we krwi, dlatego nawet umiarkowane zmniejszenie jej wchłaniania może mieć znaczenie kliniczne. Wpływu kolesewelamu na wchłanianie meksyletyny nie oceniano w badaniach i wniosek wynika z mechanizmu.

Monitorować

• nasilenie objawów miotonii (sztywność mięśni, trudność rozluźnienia mięśni)
• działania niepożądane meksyletyny po odstawieniu kolesewelamu (nudności, zawroty głowy, drżenie, kołatanie serca)
• stężenie meksyletyny w surowicy przy podejrzeniu utraty skuteczności lub toksyczności

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia fenytoiny opisywano bardzo rzadko^[1]. Fenytoina ma wąski indeks terapeutyczny, więc nawet niewielki spadek stężenia może osłabić kontrolę napadów padaczkowych.

Mechanizm

Kolesewelam wiąże w świetle jelita inne leki i może zmniejszać ich biodostępność^[1]. Przy jednoczesnym przyjęciu fenytoina może się słabiej wchłaniać, co obniża jej stężenie w surowicy^[1].

Monitorować

• stężenie fenytoiny w surowicy po włączeniu lub odstawieniu kolesewelamu
• częstość i nasilenie napadów padaczkowych
• przestrzeganie odstępu czasowego między lekami

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie wchłaniania okskarbazepiny i stężenia jej aktywnego metabolitu, a w konsekwencji słabsza kontrola napadów. Kolesewelam nie zmieniał biodostępności kwasu walproinowego^[1] Przy fenytoinie w bardzo rzadkich przypadkach opisywano zmniejszenie jej stężenia^[1]

Mechanizm

Kolesewelam jest niewchłaniającym się polimerem wiążącym kwasy żółciowe w świetle jelita i może wiązać także inne leki podane w tym samym czasie, co zmniejsza ich wchłanianie^[1] Dla okskarbazepiny tego efektu nie zbadano, więc mechanizm jest przewidywany, a nie potwierdzony.

Monitorować

• częstość i charakter napadów po włączeniu lub odstawieniu kolesewelamu
• stężenie aktywnego metabolitu okskarbazepiny (MHD) w surowicy, gdy kontrola napadów się pogarsza
• przestrzeganie odstępu czasowego między lekami

Bezpieczniejsze alternatywy

ezetymibrozuwastatyna

Skutek kliniczny

Możliwe obniżenie stężenia fenobarbitalu przy przyjmowaniu obu leków jednocześnie, a w konsekwencji nawrót lub nasilenie napadów padaczkowych. Przy długotrwałym leczeniu rośnie ryzyko niedoboru witaminy D i osteopenii.

Mechanizm

Kolesewelam wiąże w jelicie kwasy żółciowe i może zmniejszać wchłanianie innych leków przyjętych w tym samym czasie^[1]. Fenobarbital ma wąski zakres terapeutyczny, więc nawet niewielki spadek jego wchłaniania może osłabić kontrolę napadów. U chorych przyjmujących kolesewelam z fenytoiną, innym lekiem przeciwpadaczkowym, w bardzo rzadkich przypadkach opisywano zmniejszenie jej stężenia^[1]. Dodatkowo fenobarbital przyspiesza rozkład witaminy D i zmniejsza jej stężenie w osoczu^[2], a sekwestranty kwasów żółciowych zmniejszają wchłanianie witaminy K^[1] i mogą ograniczać wchłanianie innych witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, w tym witaminy D.

Monitorować

• stężenie fenobarbitalu w surowicy po włączeniu lub odstawieniu kolesewelamu
• częstość i charakter napadów padaczkowych
• stężenie 25(OH)D przy długotrwałym leczeniu

Bezpieczniejsze alternatywy

ezetymibrosuwastatyna

Skutek kliniczny

Przyjmowanie obu leków jednocześnie może zmniejszyć wchłanianie prymidonu i osłabić kontrolę napadów padaczkowych albo drżenia. Kolesewelam zmniejsza też wchłanianie witaminy K^[1], a w czasie długotrwałego leczenia prymidonem trzeba uzupełniać witaminę D i kwas foliowy^[2], więc suplementy również wymagają odstępu od kolesewelamu.

Mechanizm

Kolesewelam wiąże w jelicie kwasy żółciowe i może zmniejszać biodostępność jednocześnie przyjmowanych leków doustnych.^[1] Prymidon jest lekiem przeciwpadaczkowym, u którego zmiana stężenia może mieć znaczenie kliniczne, dlatego obowiązuje ogólna zasada rozdzielania dawek.^[1] Przy innym leku przeciwpadaczkowym, fenytoinie, w bardzo rzadkich przypadkach opisywano zmniejszenie stężenia w czasie stosowania kolesewelamu, a na biodostępność kwasu walproinowego kolesewelam nie wpływał.^[1] Bezpośrednich badań z prymidonem nie przeprowadzono.

Monitorować

• częstość i charakter napadów padaczkowych
• nasilenie drżenia u pacjentów leczonych z powodu drżenia samoistnego
• stężenie prymidonu i fenobarbitalu w surowicy przy włączaniu lub odstawianiu kolesewelamu albo przy pogorszeniu kontroli napadów

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia tiagabiny i osłabienie kontroli napadów padaczkowych przy przyjmowaniu obu leków jednocześnie. Po odstawieniu kolesewelamu stężenie tiagabiny może wzrosnąć, co może nasilić zawroty głowy, senność lub drżenie.

Mechanizm

Kolesewelam wiąże w jelicie kwasy żółciowe i może wiązać także inne leki przyjęte w tym samym czasie, zmniejszając ich wchłanianie^[1]. Tiagabina jest pochodną kwasu nipekotynowego z grupą kwasową w cząsteczce, dlatego jej wiązanie przez sekwestrant jest możliwe. Bezpośrednich badań tej pary nie ma. Kolesewelam nie zmieniał biodostępności kwasu walproinowego^[1], a przy fenytoinie w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano zmniejszenie jej stężenia^[1].

Monitorować

• częstość i charakter napadów padaczkowych po włączeniu kolesewelamu
• zawroty głowy, senność, drżenie, zaburzenia koncentracji po odstawieniu kolesewelamu
• przestrzeganie co najmniej 4-godzinnego odstępu między lekami

Skutek kliniczny

Wartości INR mogą się wahać i wychodzić poza zakres terapeutyczny. Wzrost INR zwiększa ryzyko krwawienia, a odstawienie kolesewelamu u pacjenta z dawką warfaryny dobraną w trakcie skojarzenia może obniżyć INR i zwiększyć ryzyko zakrzepicy.

Mechanizm

Kolesewelam wiąże kwasy żółciowe w jelicie i zmniejsza wchłanianie witaminy K, co zaburza działanie przeciwzakrzepowe warfaryny^[1]. W badaniu u zdrowych ochotników kolesewelam nie zmieniał biodostępności samej warfaryny^[1]. Leki z tej grupy mogą też wpływać na wchłanianie i krążenie jelitowo-wątrobowe warfaryny^[2]. Mniejsza podaż witaminy K zwykle nasila działanie warfaryny.

Monitorować

• INR częściej w pierwszych tygodniach po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu kolesewelamu
• objawy krwawienia
• objawy zakrzepicy po odstawieniu kolesewelamu

Skutek kliniczny

Mniejsze wchłanianie propafenonu może osłabić jego działanie przeciwarytmiczne i sprzyjać nawrotowi arytmii. Propafenon ma wąski zakres między dawką skuteczną a toksyczną, dlatego nawet umiarkowane wahania jego stężenia mogą mieć znaczenie kliniczne. Po odstawieniu kolesewelamu, który był przyjmowany razem z propafenonem, stężenie propafenonu może wzrosnąć.

Mechanizm

Kolesewelam może przejściowo zmniejszać wchłanianie propafenonu, jeśli oba leki trafią do przewodu pokarmowego w tym samym czasie. Kolesewelam jest polimerem wiążącym kwasy żółciowe w świetle jelita, który nie wchłania się do krwi i może wpływać na biodostępność innych leków podanych równocześnie.^[1] Nie badano bezpośrednio wpływu kolesewelamu na wchłanianie propafenonu. Kolesewelam nie zmieniał biodostępności chinidyny, metoprololu i digoksyny, co sugeruje, że nie wiąże wszystkich leków nasercowych w istotnym stopniu.^[1]

Monitorować

• kontrola rytmu serca i objawów nawrotu arytmii po włączeniu kolesewelamu
• EKG przy zmianie schematu lub odstawieniu kolesewelamu
• objawy nadmiernego działania propafenonu po odstawieniu kolesewelamu (bradykardia, zawroty głowy, zaburzenia przewodzenia)

Skutek kliniczny

Spadek stężenia cyklosporyny we krwi grozi utratą skuteczności immunosupresji, a u biorców przeszczepu ryzykiem odrzucenia narządu. Odstawienie kolesewelamu może z kolei zwiększyć stężenie cyklosporyny i jej toksyczność, w tym nefrotoksyczność^[1].

Mechanizm

Kolesewelam wiąże w jelicie cyklosporynę i zmniejsza jej wchłanianie. U zdrowych ochotników jednoczesne podanie obu leków zmniejszyło AUC cyklosporyny o 34%, a Cmax o 44%^[1]. Stopień zmniejszenia biodostępności może zależeć od odstępu między dawkami obu leków^[1].

Monitorować

• stężenie cyklosporyny we krwi przed włączeniem kolesewelamu i zaraz po nim
• stężenie cyklosporyny we krwi przed odstawieniem kolesewelamu i po nim
• czynność nerek (kreatynina) po odstawieniu kolesewelamu
• objawy odrzucania przeszczepu lub nawrotu choroby podstawowej

Skutek kliniczny

Zmniejszone wchłanianie fludrokortyzonu może osłabić jego działanie mineralokortykoidowe. U chorych z niedoczynnością kory nadnerczy może to prowadzić do hipotonii ortostatycznej, hiponatremii, hiperkaliemii i nasilonego zmęczenia, a w skrajnym przypadku do dekompensacji. U chorych leczonych z powodu hipotonii ortostatycznej może nawrócić spadek ciśnienia przy wstawaniu.

Mechanizm

Kolesewelam jest niewchłanialnym polimerem wiążącym kwasy żółciowe w świetle jelita i może wiązać także inne jednocześnie przyjęte leki doustne, zmniejszając ich biodostępność^[1]. Fludrokortyzon jest lipofilnym steroidem przyjmowanym doustnie w małej dawce, więc przy jednoczesnym przyjęciu obu leków jego wchłanianie może się zmniejszyć. Kierunek interakcji wynika z mechanizmu działania sekwestrantów kwasów żółciowych, bez badań dla tej konkretnej pary.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• stężenie sodu w surowicy
• stężenie potasu w surowicy
• objawy niedoboru mineralokortykoidów (osłabienie, zawroty głowy, głód soli)

Bezpieczniejsze alternatywy

ezetymibstatyny (np. atorwastatyna, rosuwastatyna)

Skutek kliniczny

Spadek stężenia syrolimusa poniżej zakresu terapeutycznego może zwiększyć ryzyko ostrego odrzucenia przeszczepu lub utraty skuteczności leczenia. Po odstawieniu kolesewelamu stężenie syrolimusa może wzrosnąć i nasilić jego działania niepożądane.

Mechanizm

Kolesewelam to niewchłanialny polimer wiążący kwasy żółciowe w jelicie, który może też wiązać inne leki przyjęte w tym samym czasie i zmniejszać ich wchłanianie^[1]. Syrolimus jest silnie lipofilnym lekiem o wąskim indeksie terapeutycznym, którego wchłanianie z jelita jest zmienne i zależy od transportu przez glikoproteinę P oraz metabolizmu przez CYP3A4 w ścianie jelita^[2]. Dla strukturalnie i farmakokinetycznie podobnej cyklosporyny jednoczesne podanie kolesewelamu zmniejszyło AUC o 34% i Cmax o 44%^[1], więc podobnego zmniejszenia wchłaniania można się spodziewać dla syrolimusa.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi po włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu kolesewelamu
• czynność przeszczepionego narządu i objawy odrzucenia
• działania niepożądane syrolimusa po odstawieniu kolesewelamu

Skutek kliniczny

Spadek stężenia leku immunosupresyjnego może osłabić jego działanie. Grozi to ostrym odrzuceniem przeszczepu przy mykofenolanie albo zaostrzeniem choroby podstawowej, np. reumatoidalnego zapalenia stawów przy leflunomidzie lub stwardnienia rozsianego przy teriflunomidzie. W przypadku teriflunomidu i leflunomidu kolesewelam może przyspieszyć usuwanie leku z organizmu, czego zwykle się nie zamierza. W przypadku pozostałych doustnych leków grupy klinicznie istotny skutek jest mało prawdopodobny przy zachowaniu odstępu.

Mechanizm

Kolesewelam jest niewchłaniającym się polimerem, który w świetle jelita wiąże kwasy żółciowe, a także część leków przyjmowanych doustnie w tym samym czasie. Obniża w ten sposób wchłanianie doustnych leków immunosupresyjnych. Najsilniej dotyczy to leków, które przechodzą krążenie jelitowo-wątrobowe. Kwas mykofenolowy wydala się z żółcią jako glukuronid, który w jelicie wraca do postaci czynnej i ponownie się wchłania. Teriflunomid, także jako czynny metabolit leflunomidu, wydala się do żółci i ponownie wchłania. Kolesewelam przerywa ten obieg i zwiększa wydalanie z kałem. Wtedy stężenie spada nawet przy przyjmowaniu leków w odstępie czasu. Pozostałe doustne leki grupy (fingolimod, ozanimod, ponesimod, apremilast, tofacytynib, nerandomilast, tolebrutynib) mogą wiązać się z kolesewelamem tylko przy przyjęciu w tym samym czasie, co jest możliwością teoretyczną. Leki podawane pozajelitowo nie podlegają tej interakcji.

Monitorować

• stężenie kwasu mykofenolowego (AUC lub stężenie przed kolejną dawką) po włączeniu lub odstawieniu kolesewelamu
• czynność przeszczepionego narządu (kreatynina, białkomocz, parametry właściwe dla narządu)
• aktywność choroby podstawowej (RZS, SM, łuszczyca) przy teriflunomidzie, leflunomidzie i innych lekach doustnych
• stężenie teriflunomidu w osoczu, jeśli kolesewelam został włączony przypadkowo
• przestrzeganie odstępu czasowego między dawkami

Skutek kliniczny

Zmniejszone wchłanianie beksarotenu może osłabić kontrolę skórnego chłoniaka T-komórkowego. Nakładanie się wpływu obu leków na trójglicerydy zwiększa ryzyko ciężkiej hipertriglicerydemii i ostrego zapalenia trzustki.

Mechanizm

Lek wiążący kwasy żółciowe wiąże w jelicie silnie lipofilny retynoid przeciwnowotworowy i zmniejsza jego wchłanianie. Ma to znaczenie, bo beksaroten wchłania się głównie razem z tłuszczami z posiłku. Oba leki mogą też podnosić stężenie trójglicerydów we krwi. Beksaroten wywołuje często znaczną hipertriglicerydemię, a kolesewelam może ją dodatkowo nasilać. Interakcja dotyczy całej klasy, bo w Polsce obie grupy mają po jednym przedstawicielu.

Monitorować

• stężenie trójglicerydów i lipidogram na czczo
• objawy ostrego zapalenia trzustki (ból w nadbrzuszu, amylaza, lipaza)
• odpowiedź kliniczna zmian skórnych na leczenie beksarotenem
• TSH i FT4, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących lewotyroksynę

Skutek kliniczny

Przyjęcie obu leków jednocześnie może zmniejszyć wchłanianie doustnego triamcynolonu i osłabić jego działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne. Skutek ma znaczenie głównie wtedy, gdy kontrola choroby zależy od stabilnej dawki glikokortykosteroidu. Kolesewelam nie wpływa na triamcynolon podawany miejscowo, wziewnie ani we wstrzyknięciach.

Mechanizm

Kolesewelam jest polimerem wiążącym kwasy żółciowe w świetle jelita i może zmniejszać biodostępność innych leków podanych w tym samym czasie^[1]. Wiązanie doustnego triamcynolonu przez kolesewelam jest możliwe z uwagi na mechanizm działania żywicy, ale nie zostało zbadane klinicznie.

Monitorować

• kontrola objawów choroby leczonej triamcynolonem po włączeniu lub odstawieniu kolesewelamu
• przestrzeganie co najmniej 4-godzinnego odstępu między lekami

Skutek kliniczny

Zmniejszone wchłanianie doustnego fitomenadionu może osłabić jego działanie i utrudnić wyrównanie niedoboru witaminy K albo odwrócenie nadmiernego działania przeciwzakrzepowego. Przy długotrwałym stosowaniu kolesewelamu rośnie ryzyko niedoboru witaminy K, wydłużenia czasu protrombinowego i skłonności do krwawień.

Mechanizm

Fitomenadion podany doustnie należy przyjmować w możliwie dużym odstępie od kolesewelamu, ponieważ kolesewelam może zmniejszać jego wchłanianie. Kolesewelam wiąże kwasy żółciowe w świetle jelita i ogranicza tworzenie miceli, które są potrzebne do wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, w tym witaminy K. Możliwe jest także bezpośrednie wiązanie fitomenadionu przez żywicę w przewodzie pokarmowym.

Monitorować

• czas protrombinowy lub INR
• objawy skazy krwotocznej (siniaki, krwawienia z dziąseł lub nosa)
• skuteczność leczenia niedoboru witaminy K

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie działania prednizonu i gorsza kontrola choroby podstawowej, zwłaszcza gdy oba leki są przyjmowane jednocześnie. Odstawienie kolesewelamu u pacjenta, któremu wcześniej zwiększono dawkę prednizonu, może z kolei nasilić działanie glikokortykosteroidu.

Mechanizm

Kolesewelam to niewchłaniający się polimer wiążący kwasy żółciowe w świetle jelita, który może też wiązać inne leki doustne podane w tym samym czasie. Prednizon przyjęty razem z kolesewelamem może wchłaniać się w mniejszym stopniu, co obniża jego stężenie we krwi. Inne żywice wiążące kwasy żółciowe zmniejszają wchłanianie doustnych glikokortykosteroidów, a kolesewelam wiąże leki słabiej, ale tego efektu nie można wykluczyć.

Monitorować

• kontrola objawów choroby leczonej prednizonem po włączeniu lub odstawieniu kolesewelamu
• przestrzeganie odstępu między dawkami obu leków