Skutek kliniczny

Możliwy wzrost ryzyka zakażeń, w tym oportunistycznych, półpaśca i reaktywacji zakażeń utajonych, a przy natalizumabie i modulatorach receptora S1P także postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Przy połączeniu dwóch inhibitorów JAK albo inhibitora JAK z silnym immunosupresantem można też spodziewać się nasilenia cytopenii i innych działań niepożądanych tej grupy. Skuteczność i bezpieczeństwo takich skojarzeń w większości nie zostały zbadane. ChPL tofacytynibu i abrocytynibu odradzają łączenie z innymi silnymi lekami immunosupresyjnymi i biologicznymi lekami immunomodulującymi. ChPL pimekrolimusu odradza jego stosowanie u osób przyjmujących leczenie immunosupresyjne.

Mechanizm

Leki obu grup hamują różne elementy odpowiedzi immunologicznej. Grupa A działa przez modulatory receptora S1P, inhibitory syntezy pirymidyn, inhibitory JAK, przeciwciała przeciw integrynom, komórkom B i T, blokadę kostymulacji oraz inhibitory dopełniacza. Grupa B obejmuje przeciwciała przeciw interleukinom IL-4, IL-13 i IL-31 oraz inhibitory JAK i kalcyneuryny. Przy łącznym stosowaniu efekty immunosupresyjne mogą się sumować. Interakcja nie wynika ze zmiany metabolizmu ani wydalania, z wyjątkiem efgartigimodu alfa i imlifidazy, które dodatkowo obniżają stężenie przeciwciał monoklonalnych. Ryzyko jest wspólne dla całej klasy, ale jego wielkość zależy od konkretnej pary. Najwyższe jest przy połączeniu dwóch leków działających ogólnoustrojowo o silnym działaniu immunosupresyjnym, na przykład tofacytynibu z abrocytynibem albo natalizumabu z abrocytynibem. Niższe jest przy dupilumabie i innych przeciwciałach przeciw interleukinom typu 2, które słabo hamują ogólną odporność. Najniższe jest przy pimekrolimusie i delgocytynibie stosowanych miejscowo, z powodu minimalnego wchłaniania do krwi.

Monitorować

• objawy zakażeń, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba limfocytów i neutrofilów przy inhibitorach JAK, modulatorach receptora S1P i mykofenolanach
• aktywność aminotransferaz przy leflunomidzie, teriflunomidzie, tofacytynibie i abrocytynibie
• nowe objawy neurologiczne przy natalizumabie, fingolimodzie, ozanimodzie i ponesimodzie
• skuteczność leczenia atopowego zapalenia skóry przy jednoczesnym stosowaniu efgartigimodu alfa

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest zwiększona podatność na zakażenia, w tym ciężkie i oportunistyczne, reaktywacja gruźlicy utajonej, zakażenia wirusem półpaśca oraz reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Połączenie z abrocytynibem może dodatkowo nasilać ryzyka typowe dla inhibitorów JAK, takie jak zakażenia herpeswirusowe, cytopenie, a u osób z czynnikami ryzyka powikłania zakrzepowo-zatorowe, sercowo-naczyniowe i nowotworowe. Dla dupilumabu i innych biologicznych leków grupy A opisy przypadków skojarzenia z inhibitorami TNF, najczęściej u chorych z łuszczycą, nieswoistym zapaleniem jelit lub zapaleniem stawów, nie wskazują na wyraźny wzrost ciężkich zakażeń, ale dane są nieliczne. Należy też pamiętać, że inhibitory TNF mogą paradoksalnie wywoływać lub zaostrzać zmiany wypryskowe przypominające atopowe zapalenie skóry.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania immunosupresyjnego lub immunomodulującego obu leków. Inhibitory TNF (adalimumab, etanercept, golimumab, infliksymab, certolizumab pegol) wyłączają cytokinę kluczową dla odporności komórkowej oraz obrony przed patogenami wewnątrzkomórkowymi, w tym prątkami gruźlicy, grzybami i niektórymi bakteriami. Dupilumab, tralokinumab i lebrykizumab blokują sygnalizację interleukiny 4 lub interleukiny 13, a nemolizumab receptor interleukiny 31, czyli działają wybiórczo na odpowiedź typu Th2 i same w niewielkim stopniu zwiększają ryzyko zakażeń ogólnych. Jednoczesne zahamowanie odpowiedzi zapalnej zależnej od TNF i odpowiedzi typu Th2 teoretycznie poszerza lukę w obronie przeciwinfekcyjnej, między innymi wobec pasożytów jelitowych. Abrocytynib hamuje kinazę JAK1 i szeroko tłumi przekaźnictwo wielu cytokin, dlatego jego połączenie z inhibitorem TNF daje najsilniejszą addycję immunosupresji. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej, ponieważ przeciwciała monoklonalne są rozkładane katabolicznie, a inhibitory TNF nie wpływają na metabolizm abrocytynibu. Pary z dupilumabem oznaczone jako poważne wynikają z ogólnego ostrzeżenia o łączeniu leków biologicznych, a nie z udokumentowanej interakcji, i ten sam mechanizm dotyczy pozostałych ogólnoustrojowych leków grupy A.

Monitorować

• objawy zakażeń przy każdej wizycie, w tym zakażeń górnych dróg oddechowych, skóry i układu moczowego
• objawy gruźlicy (przewlekły kaszel, gorączka, nocne poty, utrata masy ciała) oraz aktualność badań przesiewowych
• objawy półpaśca i opryszczki, szczególnie przy abrocytynibie
• morfologia krwi z rozmazem (limfocyty, neutrofile, płytki krwi) przy leczeniu abrocytynibem
• lipidogram i ocena ryzyka sercowo-naczyniowego oraz zakrzepowego przy leczeniu abrocytynibem
• status szczepień i unikanie szczepionek żywych
• objawy zakażeń pasożytniczych przy lekach blokujących odpowiedź typu Th2

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, półpaśca, reaktywacji gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby oraz zaburzeń morfologii krwi, takich jak limfopenia i neutropenia. Bezpieczeństwo i skuteczność takich połączeń nie zostały ustalone, a połączenie dwóch doustnych inhibitorów kinaz janusowych nie ma uzasadnienia terapeutycznego. U osób starszych, palaczy i pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego dochodzi ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, sercowo-naczyniowych i nowotworów związanych z samą terapią inhibitorem kinaz janusowych.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania immunosupresyjnego. Leki biologiczne stosowane w atopowym zapaleniu skóry (dupilumab, tralokinumab, lebrykizumab, nemolizumab) blokują szlaki interleukin 4, 13 lub 31, a inhibitory kinaz janusowych hamują przekazywanie sygnału z receptorów wielu cytokin, w tym tych samych szlaków. Abrocytynib sam jest doustnym inhibitorem JAK1, więc jego połączenie z innym inhibitorem kinaz janusowych to dublowanie tego samego mechanizmu. Leki biologiczne nie są metabolizowane przez cytochrom P450 i nie wpływają istotnie na stężenia inhibitorów kinaz janusowych, dlatego interakcja farmakokinetyczna nie ma znaczenia klinicznego. Dotyczy to wszystkich ogólnoustrojowych leków grupy a i wszystkich leków grupy b, w tym bardziej selektywnych deukrawacytynibu i ritlecytynibu, poza lekami stosowanymi wyłącznie miejscowo.

Monitorować

• objawy zakażeń, w tym półpaśca i opryszczki
• morfologia krwi z rozmazem (limfocyty, neutrofile, hemoglobina)
• badanie w kierunku gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia inhibitorem kinaz janusowych
• aktywność aminotransferaz i lipidogram
• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej

Skutek kliniczny

Teoretycznie możliwe jest uogólnione zakażenie wirusem szczepionkowym ospy wietrznej z wysypką pęcherzykową, gorączką, a rzadko zapaleniem płuc lub zajęciem układu nerwowego, zwłaszcza u pacjentów leczonych abrocytynibem. Drugim skutkiem może być słabsza lub krótsza ochrona po szczepieniu. Dla szczepionek nieżywych lub niereplikujących ryzykiem jest wyłącznie możliwe osłabienie odpowiedzi, a u leczonych dupilumabem odpowiedź na szczepionki nieżywe pozostaje zachowana.

Mechanizm

Leki ogólnoustrojowe stosowane w atopowym zapaleniu skóry modyfikują odpowiedź immunologiczną. Dupilumab, tralokinumab, lebrykizumab i nemolizumab blokują szlaki cytokin typu 2 (IL-4, IL-13, IL-31), a abrocytynib jako doustny inhibitor JAK1 hamuje przekazywanie sygnału wielu cytokin, w tym istotnych dla odpowiedzi przeciwwirusowej. Może to osłabiać kontrolę nad namnażaniem atenuowanego wirusa ospy wietrznej ze szczepionki żywej oraz zmniejszać wytwarzanie przeciwciał po szczepieniu. Wpływ jest najsilniejszy dla abrocytynibu, a dla leków biologicznych ma głównie charakter ostrożnościowy, ponieważ nie badano ich łącznie ze szczepionkami żywymi. Ograniczenie dotyczy przede wszystkim żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej. Leki stosowane miejscowo oraz szczepionki nieżywe lub niereplikujące są wyjątkami.

Monitorować

• status odporności na ospę wietrzną przed rozpoczęciem leczenia ogólnoustrojowego
• kalendarz szczepień i odstęp między szczepionką żywą a pierwszą dawką leku
• wysypka pęcherzykowa, gorączka lub objawy ze strony płuc w ciągu kilku tygodni po szczepieniu żywym
• objawy półpaśca u pacjentów leczonych abrocytynibem

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest zwiększone ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym reaktywacji półpaśca, gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby typu B, a także rozsianych zakażeń skóry, takich jak wyprysk opryszczkowy, do których pacjenci z atopowym zapaleniem skóry są szczególnie skłonni. Przy połączeniu z abrocytynibem dochodzi ryzyko pogłębienia limfopenii, małopłytkowości i neutropenii. Przy przeciwciałach monoklonalnych ryzyko jest głównie teoretyczne i wynika z braku doświadczenia u pacjentów z ciężką immunosupresją po leczeniu cytotoksycznym. Długotrwała immunosupresja może też teoretycznie zwiększać ryzyko nowotworów.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania na układ odpornościowy. Analogi puryn (kladrybina, fludarabina, klofarabina, nelarabina, merkaptopuryna, tioguanina) są cytotoksyczne dla limfocytów i komórek szpiku. Powodują głęboką i często długotrwałą limfopenię, a także neutropenię i małopłytkowość. Leki ogólnoustrojowe stosowane w atopowym zapaleniu skóry modyfikują odpowiedź immunologiczną. Abrocytynib hamuje JAK1, osłabia odporność przeciwzakaźną i sam może obniżać liczbę limfocytów i płytek krwi. Przeciwciała monoklonalne (dupilumab, tralokinumab, lebrykizumab, nemolizumab) blokują wąsko określone szlaki cytokinowe (IL-4/IL-13, IL-13, IL-31) i nie hamują szpiku, ale dokładają kolejny czynnik modyfikujący odporność u pacjenta z uszkodzonym układem limfocytarnym. Interakcji farmakokinetycznej nie należy oczekiwać. Przeciwciała są rozkładane jak białka endogenne, a analogi puryn i abrocytynib korzystają z odrębnych dróg metabolizmu i wydalania. Kierunek ryzyka jest wspólny dla wszystkich analogów puryn. Jego nasilenie zależy głównie od leku z grupy B: największe jest przy abrocytynibie, mniejsze przy przeciwciałach, a minimalne przy lekach miejscowych.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba limfocytów, przed rozpoczęciem i regularnie w trakcie leczenia
• liczba płytek krwi i neutrofilów, zwłaszcza przy połączeniu z abrocytynibem
• objawy zakażeń, w tym półpaśca, opryszczki i wyprysku opryszczkowego
• badania przesiewowe w kierunku gruźlicy oraz wirusowego zapalenia wątroby typu B i C przed rozpoczęciem leczenia
• aktywność aminotransferaz przy merkaptopurynie, tioguaninie i abrocytynibie

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie lub brak odporności po szczepieniu oraz teoretycznie większe ryzyko objawowego zakażenia szczepem szczepionkowym (biegunka, wymioty, gorączka), zwłaszcza przy silniejszej immunosupresji abrocytynibem. W praktyce jednoczesne stosowanie jest bardzo rzadkie, bo szczepionkę podaje się wyłącznie niemowlętom, a większość leków z grupy jest zarejestrowana dopiero od 12. roku życia lub u dorosłych.

Mechanizm

Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, atenuowane wirusy podawane doustnie, które namnażają się w przewodzie pokarmowym i w ten sposób wywołują odporność. Ogólnoustrojowe leki na atopowe zapalenie skóry modyfikują odpowiedź immunologiczną. Przeciwciała monoklonalne (dupilumab, tralokinumab, lebrykizumab, nemolizumab) blokują szlaki interleukin 4, 13 lub 31, a abrocytynib hamuje kinazy JAK i działa szerzej immunosupresyjnie. Teoretycznie może to osłabić odpowiedź na szczepionkę oraz utrudnić kontrolę replikacji wirusa szczepionkowego. Bezpieczeństwa i skuteczności żywych szczepionek w trakcie tych terapii nie zbadano, dlatego zaleca się ich unikanie.

Monitorować

• status szczepienia przeciw rotawirusom przed rozpoczęciem leczenia ogólnoustrojowego u niemowlęcia
• objawy żołądkowo-jelitowe po szczepieniu (biegunka, wymioty, gorączka) u dziecka poddanego immunomodulacji
• ekspozycja na przeciwciała monoklonalne w życiu płodowym u niemowląt kwalifikowanych do szczepienia
• cechy odwodnienia u niemowlęcia z biegunką po szczepieniu

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie podatności na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne i reaktywację wirusa ospy wietrznej i półpaśca. Możliwe jest też osłabienie odpowiedzi na szczepienia. Przy abrocytynibie ryzyko poważnych zakażeń i nasilonej limfopenii jest istotne klinicznie. Przy lekach biologicznych blokujących IL-4, IL-13 lub IL-31 nie wykazano dotąd wyraźnego wzrostu częstości zakażeń, a ocena opiera się głównie na przesłankach teoretycznych.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (siponimod, etrasymod) zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i powodują zależną od dawki limfopenię obwodową. Leki ogólnoustrojowe stosowane w atopowym zapaleniu skóry modulują odpowiedź immunologiczną. Dupilumab, tralokinumab i lebrykizumab blokują szlak IL-4/IL-13, nemolizumab blokuje receptor IL-31, a abrocytynib hamuje kinazę JAK1. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na możliwym sumowaniu się wpływu na układ odpornościowy. Przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez cytochrom P450, a abrocytynib nie zmienia istotnie metabolizmu siponimodu ani etrasymodu, dlatego nie oczekuje się interakcji farmakokinetycznej. Leki biologiczne ukierunkowane na cytokiny typu 2 działają wybiórczo i nie są typowymi lekami immunosupresyjnymi, dlatego ryzyko przy ich stosowaniu jest głównie teoretyczne. Interakcja nie jest jednakowa dla całej klasy – wyraźnie silniejsza jest przy abrocytynibie, a praktycznie nie dotyczy leków miejscowych (pimekrolimus, delgocytynib). Oba modulatory S1P zachowują się w tym połączeniu podobnie.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza bezwzględna liczba limfocytów
• objawy zakażeń, w tym zakażeń dróg oddechowych i moczowych
• objawy półpaśca i innych zakażeń herpeswirusowych
• status szczepień i przeciwciała przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca przed włączeniem leczenia

Skutek kliniczny

Możliwe jest osłabienie ochrony po szczepieniu, czyli niepełna odporność na żółtą febrę u osoby wyjeżdżającej do strefy endemicznej. Teoretycznie wzrasta też ryzyko ciężkich powikłań poszczepiennych, takich jak choroba trzewna lub neurologiczna wywołana wirusem szczepionkowym, które mogą zagrażać życiu. Ryzyko jest największe przy leczeniu abrocytynibem i u osób starszych.

Mechanizm

Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywego, atenuowanego wirusa, którego bezpieczeństwo i skuteczność zależą od sprawnej odpowiedzi immunologicznej. Leki ogólnoustrojowe stosowane w atopowym zapaleniu skóry modyfikują odpowiedź immunologiczną. Dupilumab blokuje receptor IL-4Rα, tralokinumab i lebrykizumab neutralizują IL-13, nemolizumab blokuje receptor IL-31, a abrocytynib hamuje kinazę JAK1 i szerzej tłumi przekazywanie sygnału wielu cytokin. Może to osłabić wytwarzanie przeciwciał po szczepieniu i teoretycznie ułatwić niekontrolowane namnażanie wirusa szczepionkowego. Ryzyko jest najwyraźniejsze dla abrocytynibu jako leku o szerszym działaniu immunosupresyjnym. Dla leków biologicznych celowanych w pojedyncze cytokiny ryzyko jest głównie teoretyczne, ale bezpieczeństwo podawania szczepionek żywych w trakcie leczenia nie zostało ustalone. Postacie miejscowe (pimekrolimus, delgocytynib) nie dają istotnej ekspozycji ogólnoustrojowej.

Monitorować

• gorączka, bóle mięśni i złe samopoczucie w ciągu pierwszych dni do dwóch tygodni po szczepieniu
• żółtaczka, zmniejszenie ilości oddawanego moczu, krwawienia jako objawy choroby trzewnej związanej ze szczepionką
• silny ból głowy, sztywność karku, splątanie, drgawki jako objawy powikłań neurologicznych
• przed wyjazdem – potwierdzenie, że szczepienie zostało wykonane w odpowiednim odstępie od leczenia