Interakcje / Leki przeciwarytmiczne klasy IC / Leki przeciwarytmiczne klasy IC i neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny
Leki przeciwarytmiczne klasy IC i neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym stosowaniu neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin i leku przeciwarytmicznego klasy IC należy wykonać EKG przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego i kontrolować je po włączeniu lub zwiększeniu dawki któregokolwiek z leków.
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny z tej grupy razem z flekainidem lub propafenonem, nie zmieniaj samodzielnie dawek i powiedz lekarzowi o obu lekach, aby mógł zlecić badanie EKG.
Interakcja klasy Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny + leki przeciwarytmiczne klasy IC
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup.
- Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny
- olanzapina, kwetiapina, klozapina, asenapina, loksapina
- Leki przeciwarytmiczne klasy IC
- propafenon, flekainid
Niekorzystna interakcjaLeki przeciwarytmiczne klasy IC+ Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin i leku przeciwarytmicznego klasy IC należy wykonać EKG przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego i kontrolować je po włączeniu lub zwiększeniu dawki któregokolwiek z leków.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny z tej grupy razem z flekainidem lub propafenonem, nie zmieniaj samodzielnie dawek i powiedz lekarzowi o obu lekach, aby mógł zlecić badanie EKG.ChPL: nie sprawdzonoopóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny z tej grupy razem z flekainidem lub propafenonem, nie zmieniaj samodzielnie dawek i powiedz lekarzowi o obu lekach, aby mógł zlecić badanie EKG.
Niektóre leki przeciwpsychotyczne, takie jak klozapina, olanzapina czy kwetiapina, oraz leki na zaburzenia rytmu serca, takie jak flekainid i propafenon, działają na pracę serca. Przyjmowane razem mogą zwiększać ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca, omdleń i spadków ciśnienia. Najbardziej ostrożnie trzeba podchodzić do połączenia z klozapiną, bo te leki mogą też nawzajem zwiększać swoje stężenie we krwi. Lekarz może zalecić badanie EKG i kontrolę wyników krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
- bardzo szybkie albo bardzo wolne bicie serca
- zawroty głowy, szczególnie przy wstawaniu
- omdlenie lub uczucie, że zaraz zemdlejesz
- ból w klatce piersiowej lub duszność
- nadmierna senność
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin i leku przeciwarytmicznego klasy IC należy wykonać EKG przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego i kontrolować je po włączeniu lub zwiększeniu dawki któregokolwiek z leków. Przed włączeniem leczenia warto wyrównać stężenie potasu i magnezu oraz ocenić, czy pacjent nie przyjmuje innych leków wydłużających QT lub hamujących CYP2D6. Połączenia klozapiny z flekainidem lub propafenonem najlepiej unikać, a jeśli jest konieczne, należy je prowadzić przy ścisłej współpracy z kardiologiem, z ostrożnym dawkowaniem leku przeciwarytmicznego i regularną kontrolą EKG. W przypadku olanzapiny, kwetiapiny, asenapiny i loksapiny zwykle wystarczy kontrola EKG oraz obserwacja pacjenta w kierunku zawrotów głowy, kołatania serca i omdleń. Poszerzenie QRS, wyraźne wydłużenie QTc lub pojawienie się objawów arytmii jest wskazaniem do zmniejszenia dawki lub zmiany leczenia.
Skutek kliniczny
Połączenie może prowadzić do poszerzenia zespołu QRS, wydłużenia odstępów PR i QT, bloków przewodzenia, częstoskurczu komorowego, w tym torsade de pointes, a w skrajnych przypadkach do nagłego zgonu sercowego. Mogą wystąpić także zawroty głowy, omdlenia i spadki ciśnienia, szczególnie przy zmianie pozycji ciała. Ryzyko jest największe dla klozapiny, ze względu na jej własną kardiotoksyczność i jednoczesny wpływ na metabolizm leków klasy IC. W przypadku pozostałych neuroleptyków z tej grupy ryzyko jest umiarkowane, ale ma ten sam charakter.
Mechanizm
Główny mechanizm, wspólny dla całej klasy, jest farmakodynamiczny. Leki przeciwarytmiczne klasy IC silnie blokują szybkie kanały sodowe i zwalniają przewodzenie w sercu, co poszerza zespół QRS i wydłuża odstęp PR. Neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin mogą w różnym stopniu wydłużać odstęp QT, przyspieszać rytm serca przez działanie cholinolityczne i powodować hipotensję ortostatyczną. Klozapina dodatkowo działa na kanały sodowe podobnie do chinidyny i może uszkadzać mięsień sercowy. Razem zwiększa to ryzyko zaburzeń przewodzenia i groźnych arytmii komorowych. Interakcję wzmacnia składowa farmakokinetyczna. Flekainid i propafenon są metabolizowane głównie przez CYP2D6, a klozapina i asenapina słabo hamują ten enzym, co może zwiększać stężenie leków przeciwarytmicznych o wąskim indeksie terapeutycznym. Propafenon słabo hamuje CYP1A2, przez co może zwiększać stężenie klozapiny i olanzapiny, które są metabolizowane głównie tą drogą.
Monitorować
- EKG z oceną szerokości QRS, odstępu PR i QTc przed leczeniem skojarzonym i po każdej zmianie dawki
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- tętno i ciśnienie tętnicze, w tym pomiar w pozycji stojącej
- objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
- stężenie klozapiny w surowicy przy skojarzeniu z propafenonem
- stężenie flekainidu w surowicy, jeśli jest dostępne, zwłaszcza przy skojarzeniu z klozapiną lub asenapiną
- czynność nerek przy stosowaniu flekainidu
Kiedy ocena się zmienia
| Proszek do inhalacji (loksapina, dawka jednorazowa)postać · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny | ryzyko maleje | Loksapina wziewna podawana jednorazowo w ostrym pobudzeniu daje krótkotrwałą ekspozycję, dlatego ryzyko sumowania działania na serce jest mniejsze niż przy przewlekłym stosowaniu neuroleptyku. U pacjenta leczonego flekainidem lub propafenonem nadal zaleca się ocenę EKG i obserwację po podaniu. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe, pogorszona czynność nerek i hipotensja ortostatyczna, co zwiększa ryzyko arytmii, omdleń i upadków. Należy częściej kontrolować EKG i ciśnienie tętnicze. |
| eGFR ≤ 35 ml/min/1,73 m²pacjent | ryzyko rośnie | Flekainid jest w znacznej części wydalany przez nerki, dlatego przy upośledzonej czynności nerek jego stężenie rośnie, a ryzyko sumowania działania z neuroleptykiem jest większe. Należy zmniejszyć dawkę flekainidu i częściej kontrolować EKG oraz, jeśli to możliwe, stężenie leku. |
| Włączenie klozapiny u pacjenta leczonego flekainidem lub propafenonemkolejność włączenia · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny | inne zalecenie | Włączenie klozapiny u pacjenta przyjmującego lek klasy IC wymaga wyjściowego EKG, konsultacji kardiologicznej i rozważenia zmiany leczenia przeciwarytmicznego. Podczas powolnego zwiększania dawki klozapiny należy powtarzać EKG i obserwować objawy zapalenia mięśnia sercowego oraz zaburzeń rytmu. |
Alkohol przy tych lekach
Leki przeciwarytmiczne klasy IC a alkohol: brak opisu w bazie.
Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 63
Połączenie przeciwwskazaneMakrolidy+ Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu makrolidu i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin rozważ antybiotyk bez wpływu na odstęp QT, a jeśli połączenie jest konieczne, oceń czynniki ryzyka arytmii i kontroluj EKG.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny i dostajesz antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, zanim zaczniesz go brać, i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z leków.ChPL: przeciwwskazaneszybki (godziny)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny i dostajesz antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, zanim zaczniesz go brać, i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z leków.
Antybiotyki z grupy makrolidów, na przykład azytromycyna lub klarytromycyna, oraz niektóre leki przeciwpsychotyczne, na przykład kwetiapina, klozapina lub olanzapina, mogą zaburzać rytm serca. Przyjmowane razem zwiększają ryzyko groźnej arytmii. Klarytromycyna może też podnieść ilość kwetiapiny lub klozapiny we krwi i nasilić senność oraz spadki ciśnienia.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- zawroty głowy lub uczucie zbliżającego się omdlenia
- omdlenie
- bardzo silna senność lub trudność z obudzeniem się
- zawroty głowy przy wstawaniu
- drgawki
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu makrolidu i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin rozważ antybiotyk bez wpływu na odstęp QT, a jeśli połączenie jest konieczne, oceń czynniki ryzyka arytmii i kontroluj EKG. Unikaj połączenia u osób z wrodzonym zespołem długiego QT, bradykardią, niewyrównaną hipokaliemią lub hipomagnezemią, niewydolnością serca oraz przyjmujących inne leki wydłużające QT. Klarytromycyny nie łącz z kwetiapiną, bo połączenie jest przeciwwskazane w ChPL. Przy klarytromycynie z klozapiną lub loksapiną obserwuj objawy przedawkowania neuroleptyku i rozważ oznaczenie stężenia klozapiny. Azytromycyna i spiramycyna nie zmieniają istotnie stężenia neuroleptyków, ale ryzyko wydłużenia QT pozostaje.
Skutek kliniczny
Główne zagrożenie to wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Przy połączeniu klarytromycyny z kwetiapiną dochodzą objawy przedawkowania neuroleptyku, takie jak nasilona senność, niedociśnienie ortostatyczne, tachykardia i zaburzenia świadomości[1]. Podobne objawy, a także drgawki, mogą wystąpić przy wzroście stężenia klozapiny.
Mechanizm
Wspólnym mechanizmem dla całej klasy jest addycyjne wydłużenie odstępu QT. Makrolidy i neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin blokują kanały potasowe hERG w mięśniu sercowym i opóźniają repolaryzację komór. Siła tego efektu różni się między lekami, ale żaden lek z obu list nie jest od niego wolny. Na ten efekt nakłada się interakcja farmakokinetyczna, która nie dotyczy całej klasy. Klarytromycyna silnie, a roksytromycyna słabo hamuje CYP3A4, przez co rośnie stężenie kwetiapiny, a w mniejszym stopniu klozapiny i loksapiny[1]. Azytromycyna i spiramycyna praktycznie nie hamują CYP3A4. Olanzapina i asenapina są metabolizowane głównie przez CYP1A2 i glukuronidację, więc hamowanie CYP3A4 ma dla nich małe znaczenie.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed włączeniem makrolidu i w trakcie leczenia u osób z czynnikami ryzyka
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- tętno i ciśnienie tętnicze, w tym niedociśnienie ortostatyczne
- nasilenie sedacji i stan świadomości
- stężenie klozapiny we krwi przy leczeniu klarytromycyną
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i wielolekowość, co zwiększa ryzyko torsade de pointes. Zalecana jest ocena EKG przed włączeniem makrolidu. |
| Dożylnadroga podania · makrolidy | ryzyko rośnie | Dożylne podanie makrolidu szybciej osiąga wysokie stężenie i silniej wydłuża QT. Wymaga monitorowania EKG, zwłaszcza u pacjentów leczonych klozapiną lub kwetiapiną. |
| Makrolid dołączany do stałego leczenia neuroleptykiemkolejność włączenia · makrolidy | inne zalecenie | Gdy klarytromycynę dołącza się do stałej dawki klozapiny lub loksapiny, stężenie neuroleptyku narasta w ciągu kilku dni, a po odstawieniu antybiotyku spada stopniowo. Obserwuj objawy przedawkowania w trakcie leczenia i przez kilka dni po jego zakończeniu. |
Źródła
- Christodoulou C, Margaritis D, Makris G, Kavatha D, Efstathiou V, Papageorgiou C, et al. Quetiapine and clarithromycin-induced neuroleptic malignant syndrome. Clin Neuropharmacol. 2015;38(1):36-7. doi: 10.1097/WNF.0000000000000060. PMID: 25580921.
Połączenie przeciwwskazaneNeuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny+ Triazole klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu neuroleptyku z tej grupy i leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli należy rozważyć inne leczenie przeciwgrzybicze, a jeśli połączenie jest konieczne, zmniejszyć dawkę neuroleptyku i monitorować EKG oraz objawy jego nadmiernego działania.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny i dostajesz lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie przed rozpoczęciem leczenia i nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z leków.ChPL: przeciwwskazaneopóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny i dostajesz lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie przed rozpoczęciem leczenia i nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z leków.
Niektóre leki przeciwgrzybicze, takie jak flukonazol, itrakonazol, worykonazol czy pozakonazol, spowalniają usuwanie z organizmu niektórych leków przeciwpsychotycznych, zwłaszcza kwetiapiny i klozapiny. Lek przeciwpsychotyczny może wtedy działać za mocno, przez co możesz być bardzo senny, mieć zawroty głowy lub słabnąć przy wstawaniu. Oba rodzaje leków mogą też wpływać na pracę serca i razem zwiększać ryzyko zaburzeń jego rytmu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- silna senność lub trudność z obudzeniem się
- zawroty głowy lub omdlenie, zwłaszcza przy wstawaniu
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- drgawki
- nawrót objawów choroby po zakończeniu leczenia przeciwgrzybiczego
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu neuroleptyku z tej grupy i leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli należy rozważyć inne leczenie przeciwgrzybicze, a jeśli połączenie jest konieczne, zmniejszyć dawkę neuroleptyku i monitorować EKG oraz objawy jego nadmiernego działania. ChPL kwetiapiny przeciwwskazuje jej łączenie z silnymi inhibitorami CYP3A4, czyli z itrakonazolem, worykonazolem i pozakonazolem. W takiej sytuacji należy wybrać inny lek przeciwgrzybiczy albo czasowo zmienić neuroleptyk. Przy flukonazolu lub izawukonazolu stosowanych z kwetiapiną zwykle wystarcza zmniejszenie dawki kwetiapiny i obserwacja pacjenta. U pacjentów leczonych klozapiną warto oznaczyć jej stężenie przed włączeniem triazolu i po kilku dniach leczenia skojarzonego. Przed rozpoczęciem leczenia należy wyrównać stężenie potasu i magnezu. Po odstawieniu triazolu dawkę neuroleptyku trzeba stopniowo przywrócić do wcześniejszej, pamiętając, że działanie itrakonazolu i pozakonazolu może utrzymywać się przez kilka dni.
Skutek kliniczny
Wzrost stężenia kwetiapiny, klozapiny lub loksapiny może nasilić sedację, zawroty głowy, niedociśnienie ortostatyczne i działanie antycholinergiczne, a przy klozapinie także ryzyko drgawek. Jednoczesne wydłużenie odstępu QT przez oba leki zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub chorobie serca. Po odstawieniu triazolu stężenie neuroleptyku spada, co może prowadzić do nawrotu objawów psychotycznych, jeśli wcześniej zmniejszono jego dawkę.
Mechanizm
Triazole hamują CYP3A4. Itrakonazol, worykonazol i pozakonazol robią to silnie, a flukonazol i izawukonazol umiarkowanie. Flukonazol i worykonazol hamują dodatkowo CYP2C19 i CYP2C9. Kwetiapina jest metabolizowana prawie wyłącznie przez CYP3A4, dlatego jej stężenie rośnie po dodaniu triazolu najsilniej[1]. Klozapina jest metabolizowana głównie przez CYP1A2 z udziałem CYP3A4 i CYP2C19, więc jej stężenie może wzrosnąć w mniejszym i trudniejszym do przewidzenia stopniu. Loksapina jest częściowo metabolizowana przez CYP3A4. Niezależnie od wpływu na metabolizm większość triazoli wydłuża odstęp QT, podobnie jak neuroleptyki z tej grupy, co daje addycyjne ryzyko zaburzeń rytmu serca.
Monitorować
- EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem triazolu i w trakcie leczenia skojarzonego
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- stężenie klozapiny we krwi u pacjentów leczonych klozapiną
- nasilenie sedacji, zawroty głowy i ciśnienie tętnicze w pozycji stojącej
- objawy psychotyczne po odstawieniu triazolu, jeśli wcześniej zmniejszono dawkę neuroleptyku
Kiedy ocena się zmienia
| Proszek do inhalacji (loksapina, dawka jednorazowa)postać · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny | ryzyko maleje | Loksapina wziewna podawana jednorazowo w ostrym pobudzeniu nie kumuluje się, dlatego interakcja metaboliczna ma mniejsze znaczenie. Pozostaje potrzeba oceny odstępu QT i obserwacji sedacji. |
| Włączenie triazolu u pacjenta na stałej dawce neuroleptykukolejność włączenia · triazole | inne zalecenie | Gdy triazol dołączany jest do ustalonej dawki kwetiapiny lub klozapiny, stężenie neuroleptyku narasta przez kilka dni, dlatego dawkę należy zmniejszyć z wyprzedzeniem i kontrolować EKG oraz objawy przedawkowania. |
| Okres po odstawieniu triazoluodstep · triazole | inne zalecenie | Hamowanie CYP3A4 ustępuje stopniowo, najwolniej po itrakonazolu i pozakonazolu. Po zakończeniu leczenia przeciwgrzybiczego dawkę neuroleptyku należy przywracać stopniowo i obserwować pacjenta pod kątem nawrotu objawów psychotycznych. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych ryzyko niedociśnienia ortostatycznego, upadków i zaburzeń rytmu przy wzroście stężenia neuroleptyku jest większe, dlatego wymagają ostrożniejszego dawkowania i częstszej kontroli EKG. |
Źródła
- Hasselstrøm J, Linnet K. In vitro studies on quetiapine metabolism using the substrate depletion approach with focus on drug-drug interactions. Drug Metabol Drug Interact. 2006;21(3-4):187-211. doi: 10.1515/dmdi.2006.21.3-4.187. PMID: 16841513.
Połączenie przeciwwskazaneLeki przeciwarytmiczne klasy IC+ Inhibitory proteazy klasaNie należy łączyć leku przeciwarytmicznego klasy IC z inhibitorem proteazy, zwłaszcza wzmacnianym rytonawirem.Nie przyjmuj leku na zaburzenia rytmu serca, takiego jak propafenon lub flekainid, razem z lekiem na HIV z grupy inhibitorów proteazy i jak najszybciej powiedz o obu lekach lekarzowi, który ustali bezpieczne leczenie.ChPL: nie sprawdzonoszybki (godziny)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie przyjmuj leku na zaburzenia rytmu serca, takiego jak propafenon lub flekainid, razem z lekiem na HIV z grupy inhibitorów proteazy i jak najszybciej powiedz o obu lekach lekarzowi, który ustali bezpieczne leczenie.
Niektóre leki stosowane w zakażeniu HIV, na przykład rytonawir, darunawir czy atazanawir, spowalniają usuwanie z organizmu leków na zaburzenia rytmu serca, takich jak propafenon i flekainid. Lek na serce gromadzi się wtedy we krwi i może zamiast pomagać wywołać groźne, a nawet zagrażające życiu zaburzenia rytmu. Dotyczy to wszystkich leków z obu tych grup. Tych leków zwykle nie wolno przyjmować razem.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
- bardzo wolne albo bardzo szybkie tętno
- zawroty głowy lub uczucie zbliżającego się omdlenia
- omdlenie
- duszność lub ból w klatce piersiowej
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PD – sumowanie
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Nie należy łączyć leku przeciwarytmicznego klasy IC z inhibitorem proteazy, zwłaszcza wzmacnianym rytonawirem. Połączenie flekainidu lub propafenonu z rytonawirem, sakwinawirem, typranawirem i fosamprenawirem jest ujęte w przeciwwskazaniach ChPL. Atazanawir i darunawir podaje się zwykle z rytonawirem lub kobicystatem, więc obowiązuje to samo ograniczenie. U pacjenta z HIV wymagającego leczenia przeciwarytmicznego trzeba rozważyć zmianę leczenia przeciwwirusowego na schemat bez wzmacniacza farmakokinetycznego. Inną możliwością jest wybór innej strategii kontroli rytmu lub częstości rytmu serca we współpracy z kardiologiem i lekarzem prowadzącym leczenie HIV. Jeśli połączenia nie da się uniknąć, potrzebne są ścisły nadzór kardiologiczny, kontrola EKG oraz oznaczanie stężenia flekainidu, o ile jest dostępne. Hamujące działanie rytonawiru utrzymuje się przez kilka dni po jego odstawieniu, więc leku klasy IC nie należy włączać bezpośrednio po przerwaniu terapii inhibitorem proteazy.
Skutek kliniczny
Wzrost stężenia propafenonu lub flekainidu zwiększa ryzyko działania proarytmicznego. Mogą wystąpić bloki przewodzenia, poszerzenie zespołu QRS, bradykardia, częstoskurcz komorowy, migotanie komór i nagły zgon sercowy. Ryzyko rośnie u osób ze strukturalną chorobą serca, niewydolnością serca, zaburzeniami elektrolitowymi i upośledzoną czynnością nerek. Przy propafenonie nasila się też działanie beta-adrenolityczne, co może prowadzić do bradykardii i spadku ciśnienia.
Mechanizm
Inhibitory proteazy, zwłaszcza w schematach wzmacnianych rytonawirem, silnie hamują enzymy wątrobowe CYP3A4 i CYP2D6. Te enzymy odpowiadają za rozkład propafenonu i flekainidu. Zahamowanie metabolizmu powoduje wzrost stężenia leku przeciwarytmicznego klasy IC we krwi. Leki te mają wąski indeks terapeutyczny, więc nawet umiarkowany wzrost stężenia może być niebezpieczny. Rytonawir jest najsilniejszym inhibitorem w tej grupie. Ponieważ pozostałe inhibitory proteazy (darunawir, atazanawir, fosamprenawir, sakwinawir, typranawir) stosuje się w praktyce razem z rytonawirem lub kobicystatem, interakcja dotyczy całej klasy. Mechanizm farmakokinetyczny nakłada się na działanie farmakodynamiczne. Sakwinawir wydłuża odstępy PR i QT, a atazanawir wydłuża odstęp PR. Leki klasy IC wydłużają PR i poszerzają zespół QRS, przez co zaburzenia przewodzenia się sumują.
Monitorować
- EKG z oceną odstępu PR, szerokości zespołu QRS i odstępu QT
- częstość rytmu serca i ciśnienie tętnicze
- stężenie flekainidu we krwi, jeśli oznaczenie jest dostępne
- stężenie potasu i magnezu
- czynność nerek przy stosowaniu flekainidu
- objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie inhibitora proteazy z rytonawiremodstep · inhibitory proteazy | inne zalecenie | Hamowanie enzymów przez rytonawir ustępuje stopniowo przez kilka dni po odstawieniu, więc lek klasy IC należy włączać z opóźnieniem i pod kontrolą EKG. |
| eGFR ≤ 35pacjent | ryzyko rośnie | Flekainid jest w znacznej części wydalany przez nerki, dlatego upośledzona czynność nerek dodatkowo zwiększa jego stężenie i nasila ryzyko działania proarytmicznego przy zahamowanym metabolizmie wątrobowym. |
Połączenie przeciwwskazaneLeki przeciwarytmiczne klasy III+ Leki przeciwarytmiczne klasy IC klasaNie należy łączyć leku przeciwarytmicznego klasy III z lekiem przeciwarytmicznym klasy IC poza wyjątkowymi sytuacjami, w których kardiolog świadomie zaplanuje takie leczenie i zapewni ścisłe monitorowanie EKG.Nie łącz leku na arytmię z grupy amiodaronu z lekiem z grupy propafenonu bez wyraźnego zalecenia kardiologa, a jeśli dostałeś oba leki, zapytaj lekarza lub farmaceutę, czy na pewno możesz je przyjmować razem.ChPL: nie sprawdzonoopóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie łącz leku na arytmię z grupy amiodaronu z lekiem z grupy propafenonu bez wyraźnego zalecenia kardiologa, a jeśli dostałeś oba leki, zapytaj lekarza lub farmaceutę, czy na pewno możesz je przyjmować razem.
Leki na zaburzenia rytmu serca, takie jak amiodaron i dronedaron, przyjmowane razem z propafenonem albo flekainidem mogą zbyt silnie działać na serce. Pierwsze leki spowalniają usuwanie drugich z organizmu, przez co ich ilość we krwi rośnie. Oba rodzaje leków dodatkowo wzmacniają nawzajem swoje działanie, co może wywołać groźne zaburzenia rytmu, bardzo wolne tętno albo omdlenie. Po odstawieniu amiodaronu jego działanie utrzymuje się jeszcze przez wiele tygodni.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- omdlenie albo uczucie, że zaraz zemdlejesz
- kołatanie serca, bardzo szybkie albo nierówne bicie serca
- bardzo wolne tętno
- silne zawroty głowy
- ból w klatce piersiowej
- nasilona duszność albo obrzęki nóg
- zaburzenia widzenia
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Nie należy łączyć leku przeciwarytmicznego klasy III z lekiem przeciwarytmicznym klasy IC poza wyjątkowymi sytuacjami, w których kardiolog świadomie zaplanuje takie leczenie i zapewni ścisłe monitorowanie EKG. Dronedaron jest w ChPL przeciwwskazany z lekami przeciwarytmicznymi klasy I, a więc także z propafenonem i flekainidem. Jeśli zmienia się dronedaron na lek klasy IC, nie wolno podawać obu leków jednocześnie. Amiodaron z flekainidem lub propafenonem dopuszcza się wyłącznie pod nadzorem specjalisty. W takim przypadku dawkę leku klasy IC trzeba wyraźnie zmniejszyć, a stężenie flekainidu oznaczać, jeśli jest to możliwe. Przy zamianie amiodaronu na lek klasy IC trzeba pamiętać, że interakcja utrzymuje się przez długi czas po odstawieniu amiodaronu. Przed włączeniem i w trakcie leczenia należy wyrównać stężenia potasu i magnezu.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu komorowego, migotania komór i torsades de pointes. Może też wywołać ciężką bradykardię, bloki przedsionkowo-komorowe i śródkomorowe oraz zaostrzenie niewydolności serca. Objawy toksyczności flekainidu lub propafenonu mogą obejmować także zawroty głowy, zaburzenia widzenia i omdlenia.
Mechanizm
Leku przeciwarytmicznego klasy III nie należy łączyć z lekiem klasy IC, ponieważ interakcja dotyczy całej klasy i wynika z dwóch mechanizmów działających jednocześnie. Amiodaron i dronedaron hamują CYP2D6 i CYP3A4, czyli enzymy, które metabolizują propafenon i flekainid. Prowadzi to do wzrostu stężenia leku klasy IC we krwi. Mechanizm farmakokinetyczny jest najsilniej udokumentowany dla amiodaronu z flekainidem. Do tego dochodzi addycja farmakodynamiczna. Oba rodzaje leków zwalniają przewodzenie w sercu, wydłużają odstępy PR i QRS, osłabiają kurczliwość mięśnia sercowego i mają działanie proarytmiczne. Leki klasy III dodatkowo wydłużają odstęp QT. Amiodaron ma bardzo długi okres półtrwania, dlatego jego działanie hamujące enzymy utrzymuje się przez wiele tygodni po odstawieniu.
Monitorować
- EKG z oceną odstępów PR, QRS i QT przed włączeniem i po każdej zmianie dawki
- częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze
- stężenie flekainidu w surowicy, jeśli oznaczenie jest dostępne
- stężenie potasu i magnezu
- objawy niewydolności serca, takie jak duszność i obrzęki
- czynność nerek przy stosowaniu flekainidu
Kiedy ocena się zmienia
| Kilka miesięcy od odstawienia amiodaronuodstep · leki przeciwarytmiczne klasy III | inne zalecenie | Amiodaron ma bardzo długi okres półtrwania, dlatego hamowanie metabolizmu i działanie elektrofizjologiczne utrzymują się przez wiele tygodni po jego odstawieniu. Przy zamianie amiodaronu na propafenon lub flekainid należy zaczynać od małej dawki leku klasy IC i kontrolować EKG. |
| ObniżonyeGFR · leki przeciwarytmiczne klasy IC | ryzyko rośnie | Flekainid jest w dużej części wydalany przez nerki, dlatego przy niewydolności nerek jego stężenie wzrasta dodatkowo. W połączeniu z lekiem klasy III ryzyko toksyczności jest wtedy jeszcze większe. |
Niekorzystna interakcjaAminochinoliny+ Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu aminochinoliny i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy przed włączeniem i w trakcie leczenia wykonać EKG z oceną odstępu QTc oraz wyrównać stężenie potasu i magnezu.Jeśli przyjmujesz lek z grupy aminochinolin razem z lekiem przeciwpsychotycznym z tej grupy, nie odstawiaj żadnego z nich samodzielnie, ale upewnij się, że lekarz wie o obu lekach, bo przed leczeniem i w jego trakcie może być potrzebne badanie EKG.ChPL: nie sprawdzonoopóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek z grupy aminochinolin razem z lekiem przeciwpsychotycznym z tej grupy, nie odstawiaj żadnego z nich samodzielnie, ale upewnij się, że lekarz wie o obu lekach, bo przed leczeniem i w jego trakcie może być potrzebne badanie EKG.
Leki z grupy aminochinolin, takie jak hydroksychlorochina i chlorochina, oraz niektóre leki przeciwpsychotyczne, takie jak kwetiapina, klozapina, asenapina i olanzapina, mogą wpływać na rytm serca. Przyjmowane razem nasilają to działanie i mogą wywołać groźne zaburzenia rytmu serca. Ryzyko jest większe u osób starszych, z chorobą serca, z niskim poziomem potasu lub przyjmujących inne leki działające na serce. Przy klozapinie łączenie z tymi lekami może dodatkowo zwiększać ryzyko drgawek i zmian w wynikach krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- zawroty głowy, zasłabnięcie lub omdlenie
- duszność lub ból w klatce piersiowej
- drgawki
- gorączka, ból gardła lub częste infekcje przy przyjmowaniu klozapiny
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu aminochinoliny i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy przed włączeniem i w trakcie leczenia wykonać EKG z oceną odstępu QTc oraz wyrównać stężenie potasu i magnezu. Połączenia należy unikać u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT, wyjściowo wydłużonym QTc, istotną chorobą serca lub przyjmujących inne leki wydłużające QT. Gdy połączenie jest konieczne, warto wybrać hydroksychlorochinę zamiast chlorochiny i stosować najmniejsze skuteczne dawki obu leków. Wydłużenie QTc powyżej wartości granicznych lub przyrost względem wartości wyjściowej jest wskazaniem do odstawienia jednego z leków. Przy kwetiapinie, klozapinie i asenapinie ryzyko jest większe niż przy olanzapinie i loksapinie. Przy klozapinie należy dodatkowo kontynuować obowiązkowe kontrole morfologii z rozmazem i zachować ostrożność u pacjentów z padaczką lub drgawkami w wywiadzie.
Skutek kliniczny
Główne zagrożenie to wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy chlorochinie, dużych dawkach aminochinolin, hipokaliemii lub hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca, u osób starszych i przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. Przy klozapinie dodatkowo rośnie ryzyko napadów drgawkowych i zaburzeń hematologicznych, w tym neutropenii.
Mechanizm
Hydroksychlorochina i chlorochina blokują kanały potasowe hERG w mięśniu sercowym i wydłużają repolaryzację komór, czyli odstęp QT. Neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin również hamują prąd potasowy IKr, a ich wpływ na QT jest addycyjny względem aminochinolin. Interakcja dotyczy całej klasy, ale jej siła zależy od konkretnego leku. Kwetiapina, klozapina i asenapina wydłużają QT wyraźniej, a olanzapina i loksapina słabiej. Przy klozapinie dochodzą dwa dodatkowe addycyjne działania. Aminochinoliny obniżają próg drgawkowy, podobnie jak klozapina w sposób zależny od dawki, a chlorochina i hydroksychlorochina rzadko uszkadzają szpik, co nakłada się na ryzyko agranulocytozy związane z klozapiną. Interakcja farmakokinetyczna przez słabe hamowanie CYP2D6 przez aminochinoliny nie ma istotnego znaczenia klinicznego dla leków tej grupy.
Monitorować
- EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem, po osiągnięciu stanu stacjonarnego i po zmianie dawki
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- morfologia krwi z rozmazem przy klozapinie
- objawy omdleń, kołatania serca i zawrotów głowy
- napady drgawkowe, szczególnie przy klozapinie
Kiedy ocena się zmienia
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i wielolekowość, co zwiększa ryzyko klinicznie istotnego wydłużenia QT. Neuroleptyki u pacjentów starszych z otępieniem wiążą się ponadto ze zwiększoną śmiertelnością. |
| Duża dawkadawka · aminochinoliny | ryzyko rośnie | Wpływ aminochinolin na QT zależy od dawki i stężenia. Duże dawki, zwłaszcza chlorochiny, oraz kumulacja leku przy upośledzonej czynności nerek lub wątroby istotnie zwiększają ryzyko arytmii. |
| Wziewnadroga podania · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny | ryzyko maleje | Loksapina dostępna jest w postaci wziewnej do jednorazowego podania w ostrym pobudzeniu, a jej wpływ na QT jest niewielki. Krótka ekspozycja zmniejsza znaczenie interakcji, ale u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zalecana jest ostrożność. |
| Leczenie wieloletnieczas leczenia · aminochinoliny | ryzyko rośnie | Długotrwałe stosowanie hydroksychlorochiny lub chlorochiny może prowadzić do kardiomiopatii i zaburzeń przewodzenia, które zwiększają podatność na arytmie przy dołączeniu kolejnego leku wydłużającego QT. |
Niekorzystna interakcjaAnalogi gonadoliberyny+ Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu analogu gonadoliberyny i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy przed leczeniem i okresowo w jego trakcie oceniać EKG z odstępem QTc oraz stężenie potasu i magnezu, a także kontrolować parametry metaboliczne.Jeśli dostajesz lek hormonalny w zastrzyku lub implancie i jednocześnie bierzesz lek przeciwpsychotyczny z tej grupy, nie odstawiaj żadnego z nich sam, ale powiedz o tym obu lekarzom i rób regularnie EKG oraz badania krwi, które zlecą.ChPL: nie sprawdzonoopóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli dostajesz lek hormonalny w zastrzyku lub implancie i jednocześnie bierzesz lek przeciwpsychotyczny z tej grupy, nie odstawiaj żadnego z nich sam, ale powiedz o tym obu lekarzom i rób regularnie EKG oraz badania krwi, które zlecą.
Leki hormonalne podawane w zastrzykach lub implantach, takie jak tryptorelina, leuprorelina czy goserelina, oraz leki przeciwpsychotyczne, takie jak olanzapina, kwetiapina czy klozapina, mogą każdy z osobna wpływać na pracę serca. Gdy bierzesz je razem, rośnie ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca. Oba rodzaje leków mogą też sprzyjać tyciu, podwyższonemu cukrowi we krwi i wysokiemu cholesterolowi. Lekarz może zlecić EKG i badania krwi, żeby bezpiecznie prowadzić leczenie.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
- zawroty głowy, nagłe osłabienie lub omdlenie
- ból w klatce piersiowej lub duszność
- nasilone pragnienie i częste oddawanie moczu
- szybki przyrost masy ciała
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu analogu gonadoliberyny i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy przed leczeniem i okresowo w jego trakcie oceniać EKG z odstępem QTc oraz stężenie potasu i magnezu, a także kontrolować parametry metaboliczne. Przed włączeniem drugiego leku warto ocenić czynniki ryzyka arytmii, takie jak choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca, bradykardia, wrodzony zespół długiego QT, zaburzenia elektrolitowe i inne leki wydłużające QT, oraz wyrównać niedobory elektrolitów. Gdy QTc jest wyraźnie wydłużony lub wydłuża się w trakcie leczenia, należy rozważyć zmianę neuroleptyku na lek o mniejszym wpływie na QT i metabolizm. Najostrożniej trzeba postępować z klozapiną, u której oprócz QT należy pamiętać o ryzyku zapalenia mięśnia sercowego i kardiomiopatii oraz o silnym działaniu metabolicznym. U pacjentów otrzymujących olanzapinę lub klozapinę szczególnie ważna jest kontrola glikemii, lipidów i masy ciała, bo deprywacja androgenowa nasila te zaburzenia. Należy unikać dokładania kolejnych leków wydłużających QT, na przykład niektórych makrolidów, fluorochinolonów, leków przeciwarytmicznych czy cytalopramu.
Skutek kliniczny
Głównym zagrożeniem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca lub dołączeniu kolejnych leków wydłużających QT. Przy dłuższym leczeniu nasilają się zaburzenia metaboliczne – przyrost masy ciała, hiperglikemia lub ujawnienie cukrzycy oraz dyslipidemia, co zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe. Ryzyko jest największe u mężczyzn leczonych z powodu raka gruczołu krokowego, którzy często są starsi i obciążeni chorobami serca.
Mechanizm
Analogi gonadoliberyny przy dłuższym stosowaniu silnie obniżają stężenie testosteronu (a u kobiet estrogenów), co wydłuża repolaryzację komór i odstęp QT w EKG. Neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin blokują kanały potasowe hERG w sercu i również wydłużają odstęp QT. Oba efekty sumują się, więc rośnie ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Druga, wolniej narastająca addycja dotyczy metabolizmu, bo deprywacja androgenowa sprzyja insulinooporności, cukrzycy, przyrostowi tkanki tłuszczowej i dyslipidemii, a leki tej grupy (najsilniej klozapina i olanzapina) wywołują te same zaburzenia. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie wynika ze zmiany stężeń leków, dlatego jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Siła efektu różni się jednak w obrębie neuroleptyków. Klozapina łączy wyraźne działanie na QT z ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego i kardiomiopatii oraz najsilniejszym działaniem metabolicznym, dlatego jej połączenia są najbardziej ryzykowne. Dla loksapiny brak oceny połączeń, ale nie ma podstaw, by uznać ją za wolną od tego ryzyka.
Monitorować
- EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
- stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
- glikemia na czczo i HbA1c
- profil lipidowy
- masa ciała i obwód talii
- ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca
- objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
Kiedy ocena się zmienia
| Duża dawka lub szybkie zwiększanie dawki neuroleptykudawka · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny | ryzyko rośnie | Wpływ neuroleptyków na odstęp QT zależy od dawki, dlatego przy dużych dawkach i szybkim ich zwiększaniu ryzyko arytmii rośnie i EKG należy kontrolować częściej. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i wielolekowość, co zwiększa ryzyko wydłużenia QT i zaburzeń rytmu, a u osób starszych z otępieniem neuroleptyki dodatkowo zwiększają śmiertelność. |
| Kilka tygodni leczeniaczas leczenia · analogi gonadoliberyny | ryzyko rośnie | Wydłużenie QT i zaburzenia metaboliczne narastają wraz ze spadkiem stężenia hormonów płciowych, dlatego ryzyko rośnie w kolejnych tygodniach i miesiącach leczenia, a kontrole należy kontynuować przez cały czas terapii. |
Niekorzystna interakcjaAnalogi iperytu azotowego+ Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu analogu iperytu azotowego i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy uwzględnić sumowanie się działania hamującego szpik i kontrolować morfologię krwi z rozmazem częściej niż przy samej chemioterapii, zwłaszcza w okresie spodziewanego spadku liczby krwinek.Jeśli bierzesz lek przeciwnowotworowy z tej grupy razem z lekiem psychiatrycznym takim jak klozapina, olanzapina czy kwetiapina, powiedz o tym zarówno onkologowi, jak i psychiatrze, rób zlecone badania krwi i nie zmieniaj dawek samodzielnie.ChPL: nie sprawdzonoopóźniony (dni)opisy przypadków
Niekorzystna interakcja
Jeśli bierzesz lek przeciwnowotworowy z tej grupy razem z lekiem psychiatrycznym takim jak klozapina, olanzapina czy kwetiapina, powiedz o tym zarówno onkologowi, jak i psychiatrze, rób zlecone badania krwi i nie zmieniaj dawek samodzielnie.
Leki przeciwnowotworowe takie jak cyklofosfamid, bendamustyna czy melfalan osłabiają szpik kostny, który wytwarza krwinki białe chroniące przed zakażeniami. Niektóre leki stosowane w psychiatrii, na przykład klozapina, olanzapina czy kwetiapina, również mogą rzadko obniżać liczbę tych krwinek. Gdy bierzesz oba rodzaje leków naraz, ryzyko groźnych zakażeń rośnie, a przy klozapinie jest szczególnie duże. Olanzapina bywa celowo dodawana do chemioterapii jako lek przeciw wymiotom i wtedy wystarczy regularnie badać krew.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze
- ból gardła, owrzodzenia w jamie ustnej
- nagłe osłabienie lub złe samopoczucie
- łatwe siniaczenie lub krwawienia
- silna senność, splątanie lub dezorientacja
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu analogu iperytu azotowego i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy uwzględnić sumowanie się działania hamującego szpik i kontrolować morfologię krwi z rozmazem częściej niż przy samej chemioterapii, zwłaszcza w okresie spodziewanego spadku liczby krwinek. Klozapiny nie należy łączyć z cytostatykami o działaniu mielosupresyjnym, a u pacjenta leczonego klozapiną, który wymaga chemioterapii, decyzję o zmianie neuroleptyku powinni wspólnie podjąć onkolog i psychiatra. Olanzapina bywa celowo stosowana w małych dawkach jako lek przeciwwymiotny w schematach z cyklofosfamidem i jest wtedy akceptowana pod warunkiem rutynowej kontroli morfologii. Przy ifosfamidzie należy obserwować stan świadomości i rozważyć zmniejszenie dawki lub wstrzymanie neuroleptyku działającego silnie uspokajająco przy pierwszych objawach encefalopatii. Pacjenta trzeba poinformować o objawach zakażenia, które wymagają pilnego kontaktu z lekarzem.
Skutek kliniczny
Głównym zagrożeniem jest pogłębienie i wydłużenie neutropenii, a w skrajnych przypadkach agranulocytoza z ciężkim zakażeniem lub posocznicą. Ryzyko jest największe przy klozapinie oraz przy wysokich dawkach leków alkilujących. Przy ifosfamidzie dochodzi ryzyko nasilonego zaburzenia świadomości i nadmiernej sedacji.
Mechanizm
Analogi iperytu azotowego to leki alkilujące, które uszkadzają dzielące się komórki szpiku i w zależności od dawki powodują leukopenię, neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość. Neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin mogą niezależnie, zwykle na podłożu idiosynkratycznym lub immunologicznym, obniżać liczbę neutrofili, a przy klozapinie ryzyko agranulocytozy jest wyraźnie większe niż przy pozostałych lekach grupy. Działania te sumują się i dotyczą wszystkich leków obu grup poza wyjątkami. Neutropenia wywołana chemioterapią może ponadto maskować lub utrudniać ocenę neutropenii polekowej związanej z neuroleptykiem. Ifosfamid może dodatkowo wywoływać encefalopatię, a jej objawy, takie jak senność, splątanie czy zaburzenia świadomości, mogą nasilać się przy działaniu uspokajającym neuroleptyków. Nie stwierdza się istotnej interakcji farmakokinetycznej typowej dla całej klasy.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofili
- liczba płytek krwi
- temperatura ciała i objawy zakażenia
- stan świadomości i nasilenie senności przy ifosfamidzie
Kiedy ocena się zmienia
| Klozapinapostać · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny | ryzyko rośnie | Klozapina niesie istotne ryzyko agranulocytozy, a jej ChPL przeciwwskazuje łączenie z lekami hamującymi szpik, w tym z cytostatykami. |
| Na skórędroga podania · analogi iperytu azotowego | interakcja nie dotyczy | Chlormetyna stosowana miejscowo w postaci żelu praktycznie nie przenika do krążenia i nie wywołuje mielosupresji, więc interakcja nie ma znaczenia klinicznego. |
| Dawki mieloablacyjne lub kondycjonujące przed przeszczepieniemdawka · analogi iperytu azotowego | ryzyko rośnie | Przy wysokich dawkach cyklofosfamidu, melfalanu lub ifosfamidu mielosupresja jest głęboka i długotrwała, dlatego należy szczególnie ostrożnie oceniać potrzebę neuroleptyku i częściej kontrolować morfologię. |
| Ifosfamidpostać · analogi iperytu azotowego | inne zalecenie | Ifosfamid może wywołać encefalopatię, której objawy nakładają się na sedację neuroleptyków, dlatego oprócz morfologii należy monitorować stan świadomości. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych rezerwa szpikowa jest mniejsza, a wrażliwość na sedację i zaburzenia świadomości większa, co zwiększa ryzyko powikłań połączenia. |
Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny+ Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy przed włączeniem drugiego leku ocenić czynniki ryzyka wydłużenia QT, wykonać EKG i wyrównać stężenie potasu i magnezu.Jeśli przyjmujesz lek na raka prostaty blokujący męskie hormony razem z lekiem psychiatrycznym z tej grupy, powiedz o tym obu lekarzom, zrób EKG i nie zmieniaj dawek na własną rękę.ChPL: nie sprawdzonoopóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na raka prostaty blokujący męskie hormony razem z lekiem psychiatrycznym z tej grupy, powiedz o tym obu lekarzom, zrób EKG i nie zmieniaj dawek na własną rękę.
Leki na raka prostaty blokujące męskie hormony, takie jak bikalutamid, enzalutamid czy apalutamid, oraz niektóre leki psychiatryczne, takie jak kwetiapina, klozapina czy olanzapina, mogą razem zaburzać rytm serca. Enzalutamid i apalutamid mogą też sprawić, że kwetiapina i klozapina będą działać dużo słabiej, a po ich odstawieniu – silniej niż wcześniej. Enzalutamid lub apalutamid razem z klozapiną zwiększają też ryzyko drgawek.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- zawroty głowy, zasłabnięcie lub omdlenie
- powrót objawów choroby psychicznej, np. niepokoju, bezsenności, omamów
- nadmierna senność lub spadki ciśnienia po odstawieniu leku na prostatę
- drgawki lub utrata przytomności
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz, ból pod prawym łukiem żebrowym
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy przed włączeniem drugiego leku ocenić czynniki ryzyka wydłużenia QT, wykonać EKG i wyrównać stężenie potasu i magnezu. U chorych z wydłużonym QT, chorobą serca lub przyjmujących inne leki wydłużające QT warto rozważyć neuroleptyk o mniejszym wpływie na QT i powtarzać EKG w trakcie leczenia. Enzalutamidu i apalutamidu najlepiej nie łączyć z kwetiapiną, a jeśli to konieczne, trzeba ocenić skuteczność leczenia psychiatrycznego i liczyć się z koniecznością zwiększenia dawki kwetiapiny oraz jej zmniejszenia po odstawieniu induktora. Przy klozapinie w skojarzeniu z enzalutamidem lub apalutamidem należy monitorować stężenie klozapiny i jej skuteczność, a u chorych z napadami drgawkowymi w wywiadzie rozważyć darolutamid lub inny antyandrogen niebędący induktorem. Przy flutamidzie z klozapiną należy kontrolować próby wątrobowe.
Skutek kliniczny
U wszystkich par rośnie ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii lub chorobie serca, które są częste u starszych mężczyzn leczonych z powodu raka prostaty. Przy enzalutamidzie lub apalutamidzie stężenie kwetiapiny może spaść tak bardzo, że lek przestaje kontrolować objawy psychotyczne, maniakalne lub depresyjne, a stężenie klozapiny może obniżyć się w stopniu klinicznie istotnym. Po odstawieniu induktora stężenie neuroleptyku stopniowo rośnie i przy zwiększonej wcześniej dawce może dojść do nadmiernej sedacji, niedociśnienia ortostatycznego lub toksyczności. Skojarzenie enzalutamidu lub apalutamidu z klozapiną zwiększa ryzyko napadów drgawkowych. Skojarzenie flutamidu z klozapiną zwiększa ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby.
Mechanizm
Mechanizmem wspólnym dla całej klasy jest addycyjne wydłużenie odstępu QT. Terapia deprywacji androgenowej, w tym antyandrogeny, wydłuża QT, a neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin blokują kanały potasowe hERG w różnym stopniu – najsilniej kwetiapina i klozapina, słabiej olanzapina, asenapina i loksapina. Enzalutamid i apalutamid dodatkowo silnie indukują CYP3A4, co przyspiesza metabolizm kwetiapiny (głównie CYP3A4) i częściowo klozapiny (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19). Olanzapina i asenapina są metabolizowane głównie przez CYP1A2 i UGT1A4, dlatego indukcja CYP3A4 wpływa na nie słabo, choć apalutamid może nieco nasilać ich glukuronidację. Enzalutamid i apalutamid obniżają też próg drgawkowy, co sumuje się z działaniem prodrgawkowym klozapiny i w mniejszym stopniu pozostałych neuroleptyków. Flutamid i klozapina mogą ponadto addycyjnie uszkadzać wątrobę. Bikalutamid, flutamid i darolutamid nie są istotnymi induktorami enzymów, więc w ich przypadku dominuje ryzyko farmakodynamiczne.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed leczeniem i po zmianie dawki
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- skuteczność leczenia psychiatrycznego (nawrót objawów) przy enzalutamidzie lub apalutamidzie
- stężenie klozapiny w surowicy przy włączaniu i odstawianiu enzalutamidu lub apalutamidu
- objawy nadmiernej sedacji i niedociśnienia po odstawieniu induktora
- próby wątrobowe przy flutamidzie z klozapiną
- napady drgawkowe przy klozapinie z enzalutamidem lub apalutamidem
Kiedy ocena się zmienia
| Odstawienie enzalutamidu lub apalutamidu u pacjenta na kwetiapinie lub klozapiniekolejność włączenia · antyandrogeny | inne zalecenie | Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu indukcja ustępuje stopniowo przez kilka tygodni, a stężenie kwetiapiny lub klozapiny rośnie. Jeśli dawkę neuroleptyku wcześniej zwiększono, należy ją stopniowo zmniejszać i monitorować sedację, ciśnienie tętnicze oraz stężenie klozapiny. |
| Wziewna (loksapina)droga podania · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny | ryzyko maleje | Loksapina podana jednorazowo wziewnie w ostrym pobudzeniu ma krótkotrwałe działanie i mniejsze znaczenie dla interakcji zależnych od indukcji enzymów. Ryzyko wydłużenia QT należy jednak ocenić jak przy każdym neuroleptyku. |
| Podeszły wiek z chorobą serca lub zaburzeniami elektrolitowymiwiek · pacjent | ryzyko rośnie | U starszych pacjentów z niewydolnością serca, bradykardią, hipokaliemią, hipomagnezemią lub przyjmujących leki moczopędne i inne leki wydłużające QT ryzyko arytmii jest największe. Wymagane jest EKG przed leczeniem i w jego trakcie oraz wybór neuroleptyku o najmniejszym wpływie na QT. |
| Duża dawka kwetiapiny lub klozapinydawka · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny | ryzyko rośnie | Wpływ kwetiapiny i klozapiny na QT oraz działanie prodrgawkowe klozapiny zależą od dawki. Przy dużych dawkach skojarzenie z antyandrogenem wymaga ściślejszego monitorowania EKG, a przy enzalutamidzie lub apalutamidzie także oceny ryzyka drgawek. |
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.