Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, przede wszystkim z górnego odcinka przewodu pokarmowego, ale także krwawień poważnych w innych lokalizacjach, w tym wewnątrzczaszkowych. Ryzyko rośnie z dawką i czasem stosowania NLPZ, wiekiem pacjenta, przebytym krwawieniem lub chorobą wrzodową oraz pogorszeniem czynności nerek. Możliwe jest także pogorszenie czynności nerek i wtórny wzrost stężenia leku przeciwkrzepliwego.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich oksykamów oraz wszystkich inhibitorów czynnika Xa. Oksykamy hamują cyklooksygenazę, w tym COX-1 w płytkach krwi, co osłabia syntezę tromboksanu A2 i agregację płytek. Jednocześnie hamują syntezę prostaglandyn ochraniających błonę śluzową żołądka i dwunastnicy, co sprzyja powstawaniu nadżerek i owrzodzeń. Inhibitory czynnika Xa hamują krzepnięcie osocza, więc każde uszkodzenie błony śluzowej krwawi łatwiej i dłużej. Zaburzenie hemostazy płytkowej i osoczowej sumuje się z uszkodzeniem śluzówki przewodu pokarmowego. Dodatkowo NLPZ mogą pogarszać czynność nerek, co u rywaroksabanu, edoksabanu i w mniejszym stopniu apiksabanu może zwiększać ekspozycję na lek przeciwkrzepliwy. Istotna interakcja farmakokinetyczna na poziomie metabolizmu nie jest spodziewana, ponieważ oksykamy są metabolizowane głównie przez CYP2C9, a inhibitory czynnika Xa przez CYP3A4 i transportowane przez glikoproteinę P. Brak danych dla lornoksykamu wynika z luki w bazie, a nie z odmiennej farmakologii, dlatego lornoksykam należy traktować tak samo jak pozostałe oksykamy.

Monitorować

• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, takie jak smoliste stolce, krwawe wymioty i bóle w nadbrzuszu
• stężenie hemoglobiny i morfologia krwi przy dłuższym stosowaniu
• kreatynina i eGFR, zwłaszcza u osób starszych i z chorobą nerek
• ciśnienie tętnicze i obrzęki
• krwawienia z nosa, dziąseł, krwiomocz i łatwe powstawanie siniaków

Skutek kliniczny

Zwiększone stężenie eplerenonu lub finerenonu nasila ich działanie oszczędzające potas i może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii z zaburzeniami rytmu serca, łącznie z zatrzymaniem krążenia. Może też wystąpić niedociśnienie i pogorszenie czynności nerek, które dodatkowo zwiększa retencję potasu. Ryzyko jest największe przy silnych inhibitorach, czyli itrakonazolu, pozakonazolu i worykonazolu. U osób z przewlekłą chorobą nerek, cukrzycą, niewydolnością serca i u osób przyjmujących inne leki podnoszące potas skutki mogą być szczególnie groźne.

Mechanizm

Eplerenon i finerenon są eliminowane głównie przez CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Wszystkie triazole z tej grupy hamują CYP3A4, przez co spowalniają rozkład tych antagonistów aldosteronu i wielokrotnie zwiększają ich stężenie we krwi^[1]. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami CYP3A4. Flukonazol i izawukonazol są inhibitorami umiarkowanymi, przy czym hamowanie przez flukonazol rośnie wraz z dawką^[2]. Spironolakton i kanrenon nie zależą istotnie od CYP3A4, więc tej interakcji farmakokinetycznej nie wykazują. Interakcja nie jest zatem wspólna dla wszystkich leków obu grup – dotyczy wszystkich triazoli, ale tylko eplerenonu i finerenonu z grupy antagonistów aldosteronu.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przed włączeniem triazolu, w pierwszych dniach skojarzenia i po zmianie dawki
• kreatynina i eGFR
• ciśnienie tętnicze
• EKG przy hiperkaliemii lub objawach zaburzeń rytmu
• inne leki podnoszące potas (inhibitory ACE, sartany, suplementy potasu, trimetoprim, heparyna)

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie benzamidu i triazolu wydłużającego QT zwiększa ryzyko nadmiernego wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, który może prowadzić do omdlenia lub nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy amisulprydzie, dużych dawkach, zaburzeniach elektrolitowych, niewydolności nerek, bradykardii i chorobach serca^[1].

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania wydłużającego odstęp QT. Benzamidy (amisulpryd, sulpiryd, tiapryd) blokują kanały potasowe odpowiedzialne za repolaryzację komór i w zależności od stężenia wydłużają odstęp QT. Flukonazol, worykonazol, pozakonazol i itrakonazol również wydłużają odstęp QT^[2]. Benzamidy są wydalane głównie w postaci niezmienionej przez nerki i praktycznie nie są metabolizowane przez CYP3A4, dlatego hamowanie tego enzymu przez triazole nie zwiększa istotnie ich stężenia. Brak par tiaprydu i sulpirydu w bazie oznacza brak danych, a nie brak ryzyka, ponieważ mechanizm jest wspólny dla całej grupy benzamidów.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem połączenia i w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• czynność nerek (eGFR)
• częstość rytmu serca – bradykardia zwiększa ryzyko
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Skutek kliniczny

Połączenie może powodować nasiloną i przedłużoną sedację, senność i zaburzenia sprawności psychoruchowej następnego dnia, zaburzenia równowagi i upadki, a przy dużych dawkach lub podaniu dożylnym także depresję oddechową. Najsilniej narażony jest midazolam podawany doustnie, bo zahamowanie metabolizmu w jelicie i wątrobie sumuje się. U pacjentów leczonych długotrwałym wlewem midazolamu na oddziale intensywnej terapii lek może się kumulować, co wydłuża wybudzanie.

Mechanizm

Triazolowe leki przeciwgrzybicze hamują izoenzym CYP3A4 w wątrobie i ścianie jelita^[1]. Benzodiazepiny nasenne unieczynniane głównie przez ten enzym, czyli midazolam i estazolam, są wtedy wolniej metabolizowane, a ich stężenie we krwi i czas działania wyraźnie rosną. Najsilniejszymi inhibitorami w tej grupie są itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, a flukonazol i izawukonazol hamują CYP3A4 umiarkowanie, przy czym efekt flukonazolu rośnie wraz z dawką^[1]. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy benzodiazepin, bo lormetazepam, temazepam, nitrazepam i remimazolam są metabolizowane innymi szlakami. Po stronie triazoli kierunek interakcji jest wspólny dla wszystkich leków grupy, a różni się jedynie jej siła.

Monitorować

• głębokość sedacji i poziom świadomości
• częstość oddechów i saturacja, zwłaszcza przy midazolamie podawanym dożylnie
• ciśnienie tętnicze
• senność i spowolnienie psychoruchowe następnego dnia
• zaburzenia równowagi i ryzyko upadków u osób starszych
• czas wybudzania po sedacji lub znieczuleniu

Skutek kliniczny

Spadek stężenia worykonazolu może prowadzić do niepowodzenia leczenia inwazyjnej grzybicy, która u pacjentów z obniżoną odpornością zagraża życiu. Efekt indukcji narasta stopniowo i utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po odstawieniu dziurawca. Równoczesne fotouczulenie zwiększa ryzyko oparzeń słonecznych i reakcji fototoksycznych.

Mechanizm

Dziurawiec przyjmowany systematycznie indukuje enzymy cytochromu P450, co osłabia działanie leków przez nie metabolizowanych^[2]. Worykonazol jest metabolizowany przez CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, a induktory tych izoenzymów zmniejszają jego stężenie w osoczu^[1]. Ziele dziurawca należy do induktorów CYP3A4, które znacząco obniżają stężenie worykonazolu^[3]. Dodatkowo oba leki działają fotouczulająco, więc ich działania niepożądane na skórze mogą się sumować^[4].

Monitorować

• stężenie worykonazolu w osoczu (TDM), zwłaszcza gdy dziurawiec odstawiono niedawno
• odpowiedź kliniczna na leczenie przeciwgrzybicze
• zmiany skórne po ekspozycji na słońce

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, przede wszystkim z górnego odcinka przewodu pokarmowego, ale także krwiaków w miejscu wstrzyknięcia, krwawień z dróg moczowych i krwawień wewnątrzczaszkowych. U chorych poddawanych znieczuleniu przewodowemu lub nakłuciu lędźwiowemu podczas stosowania heparyny drobnocząsteczkowej NLPZ zwiększają ryzyko krwiaka nadtwardówkowego lub podpajęczynówkowego, który może prowadzić do trwałego porażenia. Możliwa jest też hiperkaliemia i ostre uszkodzenie nerek, zwłaszcza u osób starszych, z cukrzycą lub przewlekłą chorobą nerek. Ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego jest największe przy piroksykamie, który spośród NLPZ ma jeden z najmniej korzystnych profili bezpieczeństwa żołądkowo-jelitowego^[2].

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Heparyny i leki działające przez antytrombinę hamują krzepnięcie osocza, głównie przez aktywację antytrombiny i hamowanie czynnika Xa oraz trombiny. Oksykamy hamują cyklooksygenazę, więc zmniejszają syntezę tromboksanu w płytkach krwi i osłabiają ich agregację. Uszkadzają też ochronną barierę błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. Połączenie zaburza jednocześnie krzepnięcie osoczowe i hemostazę płytkową, a NLPZ dodatkowo tworzy miejsce krwawienia w przewodzie pokarmowym. Drugi, rzadszy mechanizm dotyczy potasu. Heparyny hamują wydzielanie aldosteronu, a NLPZ zmniejszają wydzielanie reniny i przepływ nerkowy, co sumuje ryzyko hiperkaliemii i pogorszenia czynności nerek. Interakcja nie jest farmakokinetyczna i nie zależy od metabolizmu wątrobowego.

Monitorować

• objawy krwawienia (smoliste stolce, krwiste wymioty, krwiomocz, krwiaki)
• morfologia krwi z hemoglobiną i liczbą płytek
• stężenie potasu w surowicy
• kreatynina i eGFR
• objawy neurologiczne po znieczuleniu przewodowym lub nakłuciu lędźwiowym
• aktywność anty-Xa u pacjentów z niewydolnością nerek lub skrajną masą ciała

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, które mogą zagrażać życiu.^[1] Wyższe stężenie hydroksyzyny może też nasilać senność i działanie przeciwcholinergiczne.

Mechanizm

Hydroksyzyna jest metabolizowana przez CYP3A4/5, a silne inhibitory tych enzymów zwiększają jej stężenie we krwi.^[1] Worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenie leków metabolizowanych przez ten izoenzym.^[4] Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działania na repolaryzację sumują się, a wzrost stężenia hydroksyzyny dodatkowo to ryzyko nasila.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem worykonazolu i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• nadmierna senność i objawy przeciwcholinergiczne

Bezpieczniejsze alternatywy

cetyryzynalewocetyryzynafeksofenadyna

Skutek kliniczny

Ibuprofenu nie stosuje się jednocześnie z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, w tym z meloksykamem, ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych.^[1] Najgroźniejsze skutki to owrzodzenie, krwawienie lub perforacja przewodu pokarmowego, a u osób odwodnionych, starszych lub z chorobami nerek także pogorszenie czynności nerek aż do ostrej niewydolności, zatrzymanie płynów i wzrost ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie meloksykamu z innymi lekami tej grupy nie jest zalecane.^[3]

Mechanizm

Ibuprofen i meloksykam to niesteroidowe leki przeciwzapalne, które hamują cyklooksygenazę i zmniejszają wytwarzanie prostaglandyn. Ich działania niepożądane się sumują – dotyczy to zwłaszcza uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego, zahamowania czynności płytek krwi oraz ograniczenia przepływu nerkowego zależnego od prostaglandyn. Drugi lek z tej grupy nie zwiększa istotnie siły działania przeciwbólowego, a dokłada ryzyko.

Monitorować

• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, wymioty fusowate, ból w nadbrzuszu)
• morfologia krwi przy podejrzeniu utajonego krwawienia
• czynność nerek (kreatynina, eGFR) u osób starszych, odwodnionych lub z chorobami nerek
• ciśnienie tętnicze i obrzęki