Interakcje / Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny / Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny i opioidy anestetyczne

Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny i opioidy anestetyczne

Wyślij e-mailem

Jaki opis pokazać?

Niekorzystna interakcja

Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny z tej grupy i czeka cię zabieg w znieczuleniu, powiedz o tym anestezjologowi i nie odstawiaj leku na własną rękę.

Interakcja klasy Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny + opioidy anestetyczne

Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup.

Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny: olanzapina, kwetiapina, klozapina, asenapina, loksapina
Opioidy anestetyczne: sufentanyl, remifentanyl

Niekorzystna interakcjaNeuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny+ Opioidy anestetyczne klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin i opioidu anestetycznego należy ostrożnie dobierać i miareczkować dawkę opioidu oraz zapewnić ciągłe monitorowanie oddechu, utlenowania i ciśnienia tętniczego aż do pełnego ustąpienia działania opioidu.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny z tej grupy i czeka cię zabieg w znieczuleniu, powiedz o tym anestezjologowi i nie odstawiaj leku na własną rękę.ChPL: nie sprawdzonoszybki (godziny)opisy przypadków

Niekorzystna interakcja

Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny z tej grupy i czeka cię zabieg w znieczuleniu, powiedz o tym anestezjologowi i nie odstawiaj leku na własną rękę.

Leki przeciwpsychotyczne, takie jak olanzapina, kwetiapina, klozapina, asenapina czy loksapina, oraz silne leki przeciwbólowe stosowane przy znieczuleniu, takie jak sufentanyl i remifentanyl, działają uspokajająco i nasennie. Podane razem mogą mocniej spowolnić oddychanie, obniżyć ciśnienie krwi i wydłużyć wybudzanie po zabiegu. Lekarze w szpitalu mogą bezpiecznie stosować te leki razem, jeśli wiedzą o twoim leczeniu i dokładnie cię obserwują.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

bardzo silna senność lub trudność z obudzeniem się po zabiegu
wolny, płytki albo nieregularny oddech
zawroty głowy lub omdlenie przy wstawaniu
splątanie lub dezorientacja po zabiegu
brak stolca, wzdęcie i ból brzucha po zabiegu

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PD – sumowanie
Początek: szybki (godziny)
Dowody: opisy przypadków

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin i opioidu anestetycznego należy ostrożnie dobierać i miareczkować dawkę opioidu oraz zapewnić ciągłe monitorowanie oddechu, utlenowania i ciśnienia tętniczego aż do pełnego ustąpienia działania opioidu. Anestezjolog powinien wiedzieć o przewlekłym leczeniu przeciwpsychotycznym przed zabiegiem. Neuroleptyku zwykle nie należy odstawiać przed zabiegiem, ponieważ nagłe przerwanie leczenia, zwłaszcza klozapiną, grozi nawrotem psychozy i objawami odstawiennymi. Warto ograniczać łączne obciążenie lekami sedacyjnymi, w tym benzodiazepinami, oraz preferować techniki oszczędzające opioidy. U pacjentów przyjmujących klozapinę lub olanzapinę po zabiegu trzeba kontrolować perystaltykę jelit i stosować profilaktykę zaparć.

Skutek kliniczny

Połączenie może nasilać i wydłużać sedację, depresję oddechową i niedotlenienie, a także powodować niedociśnienie, zwłaszcza przy indukcji znieczulenia i w okresie pooperacyjnym. Możliwe jest opóźnione wybudzenie, przedłużona potrzeba wspomagania oddechu oraz nasilenie majaczenia pooperacyjnego. U pacjentów leczonych klozapiną lub olanzapiną opioidy podawane po zabiegu mogą nasilać zaparcia aż do niedrożności porażennej jelit.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Opioidy anestetyczne silnie hamują ośrodkowy układ nerwowy i ośrodek oddechowy, a neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin działają sedacyjnie przez blokadę receptorów histaminowych H1, cholinergicznych i dopaminowych. Ich działania depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy sumują się. Blokada receptorów alfa-1-adrenergicznych przez te neuroleptyki, najsilniejsza przy klozapinie, kwetiapinie i olanzapinie, nasila spadek ciśnienia tętniczego i bradykardię wywoływane przez opioidy i leki stosowane w znieczuleniu. Działanie cholinolityczne klozapiny i olanzapiny dodatkowo sumuje się z hamującym wpływem opioidów na perystaltykę jelit. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana, ponieważ remifentanyl jest rozkładany przez niespecyficzne esterazy osocza i tkanek, a neuroleptyki z tej grupy nie hamują w istotnym stopniu metabolizmu sufentanylu.

Monitorować

częstość i głębokość oddechów
saturacja krwi tętniczej (pulsoksymetria) i w razie potrzeby kapnografia
ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca
poziom sedacji i świadomości w okresie pooperacyjnym
objawy majaczenia pooperacyjnego
perystaltyka jelit i oddawanie stolca u pacjentów leczonych klozapiną lub olanzapiną

Kiedy ocena się zmienia

wiek ≥ 65 latpacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych wrażliwość na depresyjne działanie opioidów i neuroleptyków na ośrodkowy układ nerwowy jest większa, a ryzyko niedociśnienia ortostatycznego, upadków i majaczenia pooperacyjnego wyraźnie rośnie. Wskazane jest rozpoczynanie od mniejszych dawek opioidu i dłuższe monitorowanie po zabiegu.
Wziewna (loksapina)droga podania · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny	ryzyko rośnie	Loksapina podawana wziewnie może wywołać skurcz oskrzeli. W połączeniu z opioidem anestetycznym zwiększa to ryzyko niewydolności oddechowej, szczególnie u pacjentów z astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Konieczne jest zapewnienie możliwości szybkiego leczenia skurczu oskrzeli i wspomagania oddechu.
Kontynuacja opioidu po zabiegu (wlew lub dawki pooperacyjne)czas leczenia · pacjent	ryzyko rośnie	Przedłużone podawanie sufentanylu w okresie pooperacyjnym, także w postaci podjęzykowej kontrolowanej przez pacjenta, wydłuża okres narażenia na depresję oddechową i zaparcia u pacjentów przyjmujących neuroleptyk. Remifentanyl działa bardzo krótko po zakończeniu wlewu, ale jego odstawienie wymaga wcześniejszego zapewnienia innego leczenia przeciwbólowego, które również może sumować się z neuroleptykiem.

Alkohol przy tych lekach

Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny a alkohol: brak opisu w bazie.

Opioidy anestetyczne a alkohol: brak opisu w bazie.

Inne interakcje tych leków 57

Połączenie przeciwwskazaneMakrolidy+ Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu makrolidu i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin rozważ antybiotyk bez wpływu na odstęp QT, a jeśli połączenie jest konieczne, oceń czynniki ryzyka arytmii i kontroluj EKG.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny i dostajesz antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, zanim zaczniesz go brać, i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z leków.ChPL: przeciwwskazaneszybki (godziny)opisy przypadków

Połączenie przeciwwskazane

Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny i dostajesz antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie, zanim zaczniesz go brać, i nie odstawiaj samodzielnie żadnego z leków.

Antybiotyki z grupy makrolidów, na przykład azytromycyna lub klarytromycyna, oraz niektóre leki przeciwpsychotyczne, na przykład kwetiapina, klozapina lub olanzapina, mogą zaburzać rytm serca. Przyjmowane razem zwiększają ryzyko groźnej arytmii. Klarytromycyna może też podnieść ilość kwetiapiny lub klozapiny we krwi i nasilić senność oraz spadki ciśnienia.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

kołatanie serca lub nierówne bicie serca
zawroty głowy lub uczucie zbliżającego się omdlenia
omdlenie
bardzo silna senność lub trudność z obudzeniem się
zawroty głowy przy wstawaniu
drgawki

ChPL: przeciwwskazane
Mechanizm: PD – sumowanie, PK – metabolizm
Początek: szybki (godziny)
Dowody: opisy przypadków

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu makrolidu i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin rozważ antybiotyk bez wpływu na odstęp QT, a jeśli połączenie jest konieczne, oceń czynniki ryzyka arytmii i kontroluj EKG. Unikaj połączenia u osób z wrodzonym zespołem długiego QT, bradykardią, niewyrównaną hipokaliemią lub hipomagnezemią, niewydolnością serca oraz przyjmujących inne leki wydłużające QT. Klarytromycyny nie łącz z kwetiapiną, bo połączenie jest przeciwwskazane w ChPL. Przy klarytromycynie z klozapiną lub loksapiną obserwuj objawy przedawkowania neuroleptyku i rozważ oznaczenie stężenia klozapiny. Azytromycyna i spiramycyna nie zmieniają istotnie stężenia neuroleptyków, ale ryzyko wydłużenia QT pozostaje.

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Przy połączeniu klarytromycyny z kwetiapiną dochodzą objawy przedawkowania neuroleptyku, takie jak nasilona senność, niedociśnienie ortostatyczne, tachykardia i zaburzenia świadomości^[1]. Podobne objawy, a także drgawki, mogą wystąpić przy wzroście stężenia klozapiny.

Mechanizm

Wspólnym mechanizmem dla całej klasy jest addycyjne wydłużenie odstępu QT. Makrolidy i neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin blokują kanały potasowe hERG w mięśniu sercowym i opóźniają repolaryzację komór. Siła tego efektu różni się między lekami, ale żaden lek z obu list nie jest od niego wolny. Na ten efekt nakłada się interakcja farmakokinetyczna, która nie dotyczy całej klasy. Klarytromycyna silnie, a roksytromycyna słabo hamuje CYP3A4, przez co rośnie stężenie kwetiapiny, a w mniejszym stopniu klozapiny i loksapiny^[1]. Azytromycyna i spiramycyna praktycznie nie hamują CYP3A4. Olanzapina i asenapina są metabolizowane głównie przez CYP1A2 i glukuronidację, więc hamowanie CYP3A4 ma dla nich małe znaczenie.

Monitorować

EKG z oceną QTc przed włączeniem makrolidu i w trakcie leczenia u osób z czynnikami ryzyka
stężenie potasu i magnezu w surowicy
tętno i ciśnienie tętnicze, w tym niedociśnienie ortostatyczne
nasilenie sedacji i stan świadomości
stężenie klozapiny we krwi przy leczeniu klarytromycyną

Kiedy ocena się zmienia

wiek ≥ 65 latpacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i wielolekowość, co zwiększa ryzyko torsade de pointes. Zalecana jest ocena EKG przed włączeniem makrolidu.
Dożylnadroga podania · makrolidy	ryzyko rośnie	Dożylne podanie makrolidu szybciej osiąga wysokie stężenie i silniej wydłuża QT. Wymaga monitorowania EKG, zwłaszcza u pacjentów leczonych klozapiną lub kwetiapiną.
Makrolid dołączany do stałego leczenia neuroleptykiemkolejność włączenia · makrolidy	inne zalecenie	Gdy klarytromycynę dołącza się do stałej dawki klozapiny lub loksapiny, stężenie neuroleptyku narasta w ciągu kilku dni, a po odstawieniu antybiotyku spada stopniowo. Obserwuj objawy przedawkowania w trakcie leczenia i przez kilka dni po jego zakończeniu.

Źródła

Christodoulou C, Margaritis D, Makris G, Kavatha D, Efstathiou V, Papageorgiou C, et al. Quetiapine and clarithromycin-induced neuroleptic malignant syndrome. Clin Neuropharmacol. 2015;38(1):36-7. doi: 10.1097/WNF.0000000000000060. PMID: 25580921.

Pełny opis tej pary

Połączenie przeciwwskazaneNeuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny+ Triazole klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu neuroleptyku z tej grupy i leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli należy rozważyć inne leczenie przeciwgrzybicze, a jeśli połączenie jest konieczne, zmniejszyć dawkę neuroleptyku i monitorować EKG oraz objawy jego nadmiernego działania.Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny i dostajesz lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie przed rozpoczęciem leczenia i nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z leków.ChPL: przeciwwskazaneopóźniony (dni)badania kliniczne

Połączenie przeciwwskazane

Jeśli przyjmujesz lek przeciwpsychotyczny i dostajesz lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie przed rozpoczęciem leczenia i nie zmieniaj samodzielnie dawek żadnego z leków.

Niektóre leki przeciwgrzybicze, takie jak flukonazol, itrakonazol, worykonazol czy pozakonazol, spowalniają usuwanie z organizmu niektórych leków przeciwpsychotycznych, zwłaszcza kwetiapiny i klozapiny. Lek przeciwpsychotyczny może wtedy działać za mocno, przez co możesz być bardzo senny, mieć zawroty głowy lub słabnąć przy wstawaniu. Oba rodzaje leków mogą też wpływać na pracę serca i razem zwiększać ryzyko zaburzeń jego rytmu.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

silna senność lub trudność z obudzeniem się
zawroty głowy lub omdlenie, zwłaszcza przy wstawaniu
kołatanie serca lub nierówne bicie serca
drgawki
nawrót objawów choroby po zakończeniu leczenia przeciwgrzybiczego

ChPL: przeciwwskazane
Mechanizm: PK – metabolizm, PD – sumowanie
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: badania kliniczne

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu neuroleptyku z tej grupy i leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli należy rozważyć inne leczenie przeciwgrzybicze, a jeśli połączenie jest konieczne, zmniejszyć dawkę neuroleptyku i monitorować EKG oraz objawy jego nadmiernego działania. ChPL kwetiapiny przeciwwskazuje jej łączenie z silnymi inhibitorami CYP3A4, czyli z itrakonazolem, worykonazolem i pozakonazolem. W takiej sytuacji należy wybrać inny lek przeciwgrzybiczy albo czasowo zmienić neuroleptyk. Przy flukonazolu lub izawukonazolu stosowanych z kwetiapiną zwykle wystarcza zmniejszenie dawki kwetiapiny i obserwacja pacjenta. U pacjentów leczonych klozapiną warto oznaczyć jej stężenie przed włączeniem triazolu i po kilku dniach leczenia skojarzonego. Przed rozpoczęciem leczenia należy wyrównać stężenie potasu i magnezu. Po odstawieniu triazolu dawkę neuroleptyku trzeba stopniowo przywrócić do wcześniejszej, pamiętając, że działanie itrakonazolu i pozakonazolu może utrzymywać się przez kilka dni.

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia kwetiapiny, klozapiny lub loksapiny może nasilić sedację, zawroty głowy, niedociśnienie ortostatyczne i działanie antycholinergiczne, a przy klozapinie także ryzyko drgawek. Jednoczesne wydłużenie odstępu QT przez oba leki zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub chorobie serca. Po odstawieniu triazolu stężenie neuroleptyku spada, co może prowadzić do nawrotu objawów psychotycznych, jeśli wcześniej zmniejszono jego dawkę.

Mechanizm

Triazole hamują CYP3A4. Itrakonazol, worykonazol i pozakonazol robią to silnie, a flukonazol i izawukonazol umiarkowanie. Flukonazol i worykonazol hamują dodatkowo CYP2C19 i CYP2C9. Kwetiapina jest metabolizowana prawie wyłącznie przez CYP3A4, dlatego jej stężenie rośnie po dodaniu triazolu najsilniej^[1]. Klozapina jest metabolizowana głównie przez CYP1A2 z udziałem CYP3A4 i CYP2C19, więc jej stężenie może wzrosnąć w mniejszym i trudniejszym do przewidzenia stopniu. Loksapina jest częściowo metabolizowana przez CYP3A4. Niezależnie od wpływu na metabolizm większość triazoli wydłuża odstęp QT, podobnie jak neuroleptyki z tej grupy, co daje addycyjne ryzyko zaburzeń rytmu serca.

Monitorować

EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem triazolu i w trakcie leczenia skojarzonego
stężenie potasu i magnezu w surowicy
stężenie klozapiny we krwi u pacjentów leczonych klozapiną
nasilenie sedacji, zawroty głowy i ciśnienie tętnicze w pozycji stojącej
objawy psychotyczne po odstawieniu triazolu, jeśli wcześniej zmniejszono dawkę neuroleptyku

Kiedy ocena się zmienia

Proszek do inhalacji (loksapina, dawka jednorazowa)postać · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny	ryzyko maleje	Loksapina wziewna podawana jednorazowo w ostrym pobudzeniu nie kumuluje się, dlatego interakcja metaboliczna ma mniejsze znaczenie. Pozostaje potrzeba oceny odstępu QT i obserwacji sedacji.
Włączenie triazolu u pacjenta na stałej dawce neuroleptykukolejność włączenia · triazole	inne zalecenie	Gdy triazol dołączany jest do ustalonej dawki kwetiapiny lub klozapiny, stężenie neuroleptyku narasta przez kilka dni, dlatego dawkę należy zmniejszyć z wyprzedzeniem i kontrolować EKG oraz objawy przedawkowania.
Okres po odstawieniu triazoluodstep · triazole	inne zalecenie	Hamowanie CYP3A4 ustępuje stopniowo, najwolniej po itrakonazolu i pozakonazolu. Po zakończeniu leczenia przeciwgrzybiczego dawkę neuroleptyku należy przywracać stopniowo i obserwować pacjenta pod kątem nawrotu objawów psychotycznych.
wiek ≥ 65 latpacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych ryzyko niedociśnienia ortostatycznego, upadków i zaburzeń rytmu przy wzroście stężenia neuroleptyku jest większe, dlatego wymagają ostrożniejszego dawkowania i częstszej kontroli EKG.

Źródła

Hasselstrøm J, Linnet K. In vitro studies on quetiapine metabolism using the substrate depletion approach with focus on drug-drug interactions. Drug Metabol Drug Interact. 2006;21(3-4):187-211. doi: 10.1515/dmdi.2006.21.3-4.187. PMID: 16841513.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaAminochinoliny+ Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu aminochinoliny i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy przed włączeniem i w trakcie leczenia wykonać EKG z oceną odstępu QTc oraz wyrównać stężenie potasu i magnezu.Jeśli przyjmujesz lek z grupy aminochinolin razem z lekiem przeciwpsychotycznym z tej grupy, nie odstawiaj żadnego z nich samodzielnie, ale upewnij się, że lekarz wie o obu lekach, bo przed leczeniem i w jego trakcie może być potrzebne badanie EKG.ChPL: nie sprawdzonoopóźniony (dni)teoretyczne

Niekorzystna interakcja

Jeśli przyjmujesz lek z grupy aminochinolin razem z lekiem przeciwpsychotycznym z tej grupy, nie odstawiaj żadnego z nich samodzielnie, ale upewnij się, że lekarz wie o obu lekach, bo przed leczeniem i w jego trakcie może być potrzebne badanie EKG.

Leki z grupy aminochinolin, takie jak hydroksychlorochina i chlorochina, oraz niektóre leki przeciwpsychotyczne, takie jak kwetiapina, klozapina, asenapina i olanzapina, mogą wpływać na rytm serca. Przyjmowane razem nasilają to działanie i mogą wywołać groźne zaburzenia rytmu serca. Ryzyko jest większe u osób starszych, z chorobą serca, z niskim poziomem potasu lub przyjmujących inne leki działające na serce. Przy klozapinie łączenie z tymi lekami może dodatkowo zwiększać ryzyko drgawek i zmian w wynikach krwi.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

kołatanie serca lub nierówne bicie serca
zawroty głowy, zasłabnięcie lub omdlenie
duszność lub ból w klatce piersiowej
drgawki
gorączka, ból gardła lub częste infekcje przy przyjmowaniu klozapiny

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PD – sumowanie
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: teoretyczne

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu aminochinoliny i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy przed włączeniem i w trakcie leczenia wykonać EKG z oceną odstępu QTc oraz wyrównać stężenie potasu i magnezu. Połączenia należy unikać u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT, wyjściowo wydłużonym QTc, istotną chorobą serca lub przyjmujących inne leki wydłużające QT. Gdy połączenie jest konieczne, warto wybrać hydroksychlorochinę zamiast chlorochiny i stosować najmniejsze skuteczne dawki obu leków. Wydłużenie QTc powyżej wartości granicznych lub przyrost względem wartości wyjściowej jest wskazaniem do odstawienia jednego z leków. Przy kwetiapinie, klozapinie i asenapinie ryzyko jest większe niż przy olanzapinie i loksapinie. Przy klozapinie należy dodatkowo kontynuować obowiązkowe kontrole morfologii z rozmazem i zachować ostrożność u pacjentów z padaczką lub drgawkami w wywiadzie.

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy chlorochinie, dużych dawkach aminochinolin, hipokaliemii lub hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca, u osób starszych i przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. Przy klozapinie dodatkowo rośnie ryzyko napadów drgawkowych i zaburzeń hematologicznych, w tym neutropenii.

Mechanizm

Hydroksychlorochina i chlorochina blokują kanały potasowe hERG w mięśniu sercowym i wydłużają repolaryzację komór, czyli odstęp QT. Neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin również hamują prąd potasowy IKr, a ich wpływ na QT jest addycyjny względem aminochinolin. Interakcja dotyczy całej klasy, ale jej siła zależy od konkretnego leku. Kwetiapina, klozapina i asenapina wydłużają QT wyraźniej, a olanzapina i loksapina słabiej. Przy klozapinie dochodzą dwa dodatkowe addycyjne działania. Aminochinoliny obniżają próg drgawkowy, podobnie jak klozapina w sposób zależny od dawki, a chlorochina i hydroksychlorochina rzadko uszkadzają szpik, co nakłada się na ryzyko agranulocytozy związane z klozapiną. Interakcja farmakokinetyczna przez słabe hamowanie CYP2D6 przez aminochinoliny nie ma istotnego znaczenia klinicznego dla leków tej grupy.

Monitorować

EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem, po osiągnięciu stanu stacjonarnego i po zmianie dawki
stężenie potasu i magnezu w surowicy
morfologia krwi z rozmazem przy klozapinie
objawy omdleń, kołatania serca i zawrotów głowy
napady drgawkowe, szczególnie przy klozapinie

Kiedy ocena się zmienia

wiek ≥ 65 latpacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i wielolekowość, co zwiększa ryzyko klinicznie istotnego wydłużenia QT. Neuroleptyki u pacjentów starszych z otępieniem wiążą się ponadto ze zwiększoną śmiertelnością.
Duża dawkadawka · aminochinoliny	ryzyko rośnie	Wpływ aminochinolin na QT zależy od dawki i stężenia. Duże dawki, zwłaszcza chlorochiny, oraz kumulacja leku przy upośledzonej czynności nerek lub wątroby istotnie zwiększają ryzyko arytmii.
Wziewnadroga podania · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny	ryzyko maleje	Loksapina dostępna jest w postaci wziewnej do jednorazowego podania w ostrym pobudzeniu, a jej wpływ na QT jest niewielki. Krótka ekspozycja zmniejsza znaczenie interakcji, ale u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zalecana jest ostrożność.
Leczenie wieloletnieczas leczenia · aminochinoliny	ryzyko rośnie	Długotrwałe stosowanie hydroksychlorochiny lub chlorochiny może prowadzić do kardiomiopatii i zaburzeń przewodzenia, które zwiększają podatność na arytmie przy dołączeniu kolejnego leku wydłużającego QT.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaAnalogi gonadoliberyny+ Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu analogu gonadoliberyny i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy przed leczeniem i okresowo w jego trakcie oceniać EKG z odstępem QTc oraz stężenie potasu i magnezu, a także kontrolować parametry metaboliczne.Jeśli dostajesz lek hormonalny w zastrzyku lub implancie i jednocześnie bierzesz lek przeciwpsychotyczny z tej grupy, nie odstawiaj żadnego z nich sam, ale powiedz o tym obu lekarzom i rób regularnie EKG oraz badania krwi, które zlecą.ChPL: nie sprawdzonoopóźniony (dni)teoretyczne

Niekorzystna interakcja

Jeśli dostajesz lek hormonalny w zastrzyku lub implancie i jednocześnie bierzesz lek przeciwpsychotyczny z tej grupy, nie odstawiaj żadnego z nich sam, ale powiedz o tym obu lekarzom i rób regularnie EKG oraz badania krwi, które zlecą.

Leki hormonalne podawane w zastrzykach lub implantach, takie jak tryptorelina, leuprorelina czy goserelina, oraz leki przeciwpsychotyczne, takie jak olanzapina, kwetiapina czy klozapina, mogą każdy z osobna wpływać na pracę serca. Gdy bierzesz je razem, rośnie ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca. Oba rodzaje leków mogą też sprzyjać tyciu, podwyższonemu cukrowi we krwi i wysokiemu cholesterolowi. Lekarz może zlecić EKG i badania krwi, żeby bezpiecznie prowadzić leczenie.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
zawroty głowy, nagłe osłabienie lub omdlenie
ból w klatce piersiowej lub duszność
nasilone pragnienie i częste oddawanie moczu
szybki przyrost masy ciała

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PD – sumowanie
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: teoretyczne

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu analogu gonadoliberyny i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy przed leczeniem i okresowo w jego trakcie oceniać EKG z odstępem QTc oraz stężenie potasu i magnezu, a także kontrolować parametry metaboliczne. Przed włączeniem drugiego leku warto ocenić czynniki ryzyka arytmii, takie jak choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca, bradykardia, wrodzony zespół długiego QT, zaburzenia elektrolitowe i inne leki wydłużające QT, oraz wyrównać niedobory elektrolitów. Gdy QTc jest wyraźnie wydłużony lub wydłuża się w trakcie leczenia, należy rozważyć zmianę neuroleptyku na lek o mniejszym wpływie na QT i metabolizm. Najostrożniej trzeba postępować z klozapiną, u której oprócz QT należy pamiętać o ryzyku zapalenia mięśnia sercowego i kardiomiopatii oraz o silnym działaniu metabolicznym. U pacjentów otrzymujących olanzapinę lub klozapinę szczególnie ważna jest kontrola glikemii, lipidów i masy ciała, bo deprywacja androgenowa nasila te zaburzenia. Należy unikać dokładania kolejnych leków wydłużających QT, na przykład niektórych makrolidów, fluorochinolonów, leków przeciwarytmicznych czy cytalopramu.

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca lub dołączeniu kolejnych leków wydłużających QT. Przy dłuższym leczeniu nasilają się zaburzenia metaboliczne – przyrost masy ciała, hiperglikemia lub ujawnienie cukrzycy oraz dyslipidemia, co zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe. Ryzyko jest największe u mężczyzn leczonych z powodu raka gruczołu krokowego, którzy często są starsi i obciążeni chorobami serca.

Mechanizm

Analogi gonadoliberyny przy dłuższym stosowaniu silnie obniżają stężenie testosteronu (a u kobiet estrogenów), co wydłuża repolaryzację komór i odstęp QT w EKG. Neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin blokują kanały potasowe hERG w sercu i również wydłużają odstęp QT. Oba efekty sumują się, więc rośnie ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Druga, wolniej narastająca addycja dotyczy metabolizmu, bo deprywacja androgenowa sprzyja insulinooporności, cukrzycy, przyrostowi tkanki tłuszczowej i dyslipidemii, a leki tej grupy (najsilniej klozapina i olanzapina) wywołują te same zaburzenia. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie wynika ze zmiany stężeń leków, dlatego jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Siła efektu różni się jednak w obrębie neuroleptyków. Klozapina łączy wyraźne działanie na QT z ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego i kardiomiopatii oraz najsilniejszym działaniem metabolicznym, dlatego jej połączenia są najbardziej ryzykowne. Dla loksapiny brak oceny połączeń, ale nie ma podstaw, by uznać ją za wolną od tego ryzyka.

Monitorować

EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
glikemia na czczo i HbA1c
profil lipidowy
masa ciała i obwód talii
ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca
objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Kiedy ocena się zmienia

Duża dawka lub szybkie zwiększanie dawki neuroleptykudawka · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny	ryzyko rośnie	Wpływ neuroleptyków na odstęp QT zależy od dawki, dlatego przy dużych dawkach i szybkim ich zwiększaniu ryzyko arytmii rośnie i EKG należy kontrolować częściej.
wiek ≥ 65 latpacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i wielolekowość, co zwiększa ryzyko wydłużenia QT i zaburzeń rytmu, a u osób starszych z otępieniem neuroleptyki dodatkowo zwiększają śmiertelność.
Kilka tygodni leczeniaczas leczenia · analogi gonadoliberyny	ryzyko rośnie	Wydłużenie QT i zaburzenia metaboliczne narastają wraz ze spadkiem stężenia hormonów płciowych, dlatego ryzyko rośnie w kolejnych tygodniach i miesiącach leczenia, a kontrole należy kontynuować przez cały czas terapii.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaAnalogi iperytu azotowego+ Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu analogu iperytu azotowego i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy uwzględnić sumowanie się działania hamującego szpik i kontrolować morfologię krwi z rozmazem częściej niż przy samej chemioterapii, zwłaszcza w okresie spodziewanego spadku liczby krwinek.Jeśli bierzesz lek przeciwnowotworowy z tej grupy razem z lekiem psychiatrycznym takim jak klozapina, olanzapina czy kwetiapina, powiedz o tym zarówno onkologowi, jak i psychiatrze, rób zlecone badania krwi i nie zmieniaj dawek samodzielnie.ChPL: nie sprawdzonoopóźniony (dni)opisy przypadków

Niekorzystna interakcja

Jeśli bierzesz lek przeciwnowotworowy z tej grupy razem z lekiem psychiatrycznym takim jak klozapina, olanzapina czy kwetiapina, powiedz o tym zarówno onkologowi, jak i psychiatrze, rób zlecone badania krwi i nie zmieniaj dawek samodzielnie.

Leki przeciwnowotworowe takie jak cyklofosfamid, bendamustyna czy melfalan osłabiają szpik kostny, który wytwarza krwinki białe chroniące przed zakażeniami. Niektóre leki stosowane w psychiatrii, na przykład klozapina, olanzapina czy kwetiapina, również mogą rzadko obniżać liczbę tych krwinek. Gdy bierzesz oba rodzaje leków naraz, ryzyko groźnych zakażeń rośnie, a przy klozapinie jest szczególnie duże. Olanzapina bywa celowo dodawana do chemioterapii jako lek przeciw wymiotom i wtedy wystarczy regularnie badać krew.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

gorączka lub dreszcze
ból gardła, owrzodzenia w jamie ustnej
nagłe osłabienie lub złe samopoczucie
łatwe siniaczenie lub krwawienia
silna senność, splątanie lub dezorientacja

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PD – sumowanie
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: opisy przypadków

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu analogu iperytu azotowego i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy uwzględnić sumowanie się działania hamującego szpik i kontrolować morfologię krwi z rozmazem częściej niż przy samej chemioterapii, zwłaszcza w okresie spodziewanego spadku liczby krwinek. Klozapiny nie należy łączyć z cytostatykami o działaniu mielosupresyjnym, a u pacjenta leczonego klozapiną, który wymaga chemioterapii, decyzję o zmianie neuroleptyku powinni wspólnie podjąć onkolog i psychiatra. Olanzapina bywa celowo stosowana w małych dawkach jako lek przeciwwymiotny w schematach z cyklofosfamidem i jest wtedy akceptowana pod warunkiem rutynowej kontroli morfologii. Przy ifosfamidzie należy obserwować stan świadomości i rozważyć zmniejszenie dawki lub wstrzymanie neuroleptyku działającego silnie uspokajająco przy pierwszych objawach encefalopatii. Pacjenta trzeba poinformować o objawach zakażenia, które wymagają pilnego kontaktu z lekarzem.

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest pogłębienie i wydłużenie neutropenii, a w skrajnych przypadkach agranulocytoza z ciężkim zakażeniem lub posocznicą. Ryzyko jest największe przy klozapinie oraz przy wysokich dawkach leków alkilujących. Przy ifosfamidzie dochodzi ryzyko nasilonego zaburzenia świadomości i nadmiernej sedacji.

Mechanizm

Analogi iperytu azotowego to leki alkilujące, które uszkadzają dzielące się komórki szpiku i w zależności od dawki powodują leukopenię, neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość. Neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin mogą niezależnie, zwykle na podłożu idiosynkratycznym lub immunologicznym, obniżać liczbę neutrofili, a przy klozapinie ryzyko agranulocytozy jest wyraźnie większe niż przy pozostałych lekach grupy. Działania te sumują się i dotyczą wszystkich leków obu grup poza wyjątkami. Neutropenia wywołana chemioterapią może ponadto maskować lub utrudniać ocenę neutropenii polekowej związanej z neuroleptykiem. Ifosfamid może dodatkowo wywoływać encefalopatię, a jej objawy, takie jak senność, splątanie czy zaburzenia świadomości, mogą nasilać się przy działaniu uspokajającym neuroleptyków. Nie stwierdza się istotnej interakcji farmakokinetycznej typowej dla całej klasy.

Monitorować

morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofili
liczba płytek krwi
temperatura ciała i objawy zakażenia
stan świadomości i nasilenie senności przy ifosfamidzie

Kiedy ocena się zmienia

Klozapinapostać · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny	ryzyko rośnie	Klozapina niesie istotne ryzyko agranulocytozy, a jej ChPL przeciwwskazuje łączenie z lekami hamującymi szpik, w tym z cytostatykami.
Na skórędroga podania · analogi iperytu azotowego	interakcja nie dotyczy	Chlormetyna stosowana miejscowo w postaci żelu praktycznie nie przenika do krążenia i nie wywołuje mielosupresji, więc interakcja nie ma znaczenia klinicznego.
Dawki mieloablacyjne lub kondycjonujące przed przeszczepieniemdawka · analogi iperytu azotowego	ryzyko rośnie	Przy wysokich dawkach cyklofosfamidu, melfalanu lub ifosfamidu mielosupresja jest głęboka i długotrwała, dlatego należy szczególnie ostrożnie oceniać potrzebę neuroleptyku i częściej kontrolować morfologię.
Ifosfamidpostać · analogi iperytu azotowego	inne zalecenie	Ifosfamid może wywołać encefalopatię, której objawy nakładają się na sedację neuroleptyków, dlatego oprócz morfologii należy monitorować stan świadomości.
wiek ≥ 65 latpacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych rezerwa szpikowa jest mniejsza, a wrażliwość na sedację i zaburzenia świadomości większa, co zwiększa ryzyko powikłań połączenia.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny+ Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy przed włączeniem drugiego leku ocenić czynniki ryzyka wydłużenia QT, wykonać EKG i wyrównać stężenie potasu i magnezu.Jeśli przyjmujesz lek na raka prostaty blokujący męskie hormony razem z lekiem psychiatrycznym z tej grupy, powiedz o tym obu lekarzom, zrób EKG i nie zmieniaj dawek na własną rękę.ChPL: nie sprawdzonoopóźniony (dni)teoretyczne

Niekorzystna interakcja

Jeśli przyjmujesz lek na raka prostaty blokujący męskie hormony razem z lekiem psychiatrycznym z tej grupy, powiedz o tym obu lekarzom, zrób EKG i nie zmieniaj dawek na własną rękę.

Leki na raka prostaty blokujące męskie hormony, takie jak bikalutamid, enzalutamid czy apalutamid, oraz niektóre leki psychiatryczne, takie jak kwetiapina, klozapina czy olanzapina, mogą razem zaburzać rytm serca. Enzalutamid i apalutamid mogą też sprawić, że kwetiapina i klozapina będą działać dużo słabiej, a po ich odstawieniu – silniej niż wcześniej. Enzalutamid lub apalutamid razem z klozapiną zwiększają też ryzyko drgawek.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

kołatanie serca lub nierówne bicie serca
zawroty głowy, zasłabnięcie lub omdlenie
powrót objawów choroby psychicznej, np. niepokoju, bezsenności, omamów
nadmierna senność lub spadki ciśnienia po odstawieniu leku na prostatę
drgawki lub utrata przytomności
zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz, ból pod prawym łukiem żebrowym

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PD – sumowanie, PK – metabolizm
Początek: opóźniony (dni)
Dowody: teoretyczne

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu antyandrogenu i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy przed włączeniem drugiego leku ocenić czynniki ryzyka wydłużenia QT, wykonać EKG i wyrównać stężenie potasu i magnezu. U chorych z wydłużonym QT, chorobą serca lub przyjmujących inne leki wydłużające QT warto rozważyć neuroleptyk o mniejszym wpływie na QT i powtarzać EKG w trakcie leczenia. Enzalutamidu i apalutamidu najlepiej nie łączyć z kwetiapiną, a jeśli to konieczne, trzeba ocenić skuteczność leczenia psychiatrycznego i liczyć się z koniecznością zwiększenia dawki kwetiapiny oraz jej zmniejszenia po odstawieniu induktora. Przy klozapinie w skojarzeniu z enzalutamidem lub apalutamidem należy monitorować stężenie klozapiny i jej skuteczność, a u chorych z napadami drgawkowymi w wywiadzie rozważyć darolutamid lub inny antyandrogen niebędący induktorem. Przy flutamidzie z klozapiną należy kontrolować próby wątrobowe.

Skutek kliniczny

U wszystkich par rośnie ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii lub chorobie serca, które są częste u starszych mężczyzn leczonych z powodu raka prostaty. Przy enzalutamidzie lub apalutamidzie stężenie kwetiapiny może spaść tak bardzo, że lek przestaje kontrolować objawy psychotyczne, maniakalne lub depresyjne, a stężenie klozapiny może obniżyć się w stopniu klinicznie istotnym. Po odstawieniu induktora stężenie neuroleptyku stopniowo rośnie i przy zwiększonej wcześniej dawce może dojść do nadmiernej sedacji, niedociśnienia ortostatycznego lub toksyczności. Skojarzenie enzalutamidu lub apalutamidu z klozapiną zwiększa ryzyko napadów drgawkowych. Skojarzenie flutamidu z klozapiną zwiększa ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby.

Mechanizm

Mechanizmem wspólnym dla całej klasy jest addycyjne wydłużenie odstępu QT. Terapia deprywacji androgenowej, w tym antyandrogeny, wydłuża QT, a neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin blokują kanały potasowe hERG w różnym stopniu – najsilniej kwetiapina i klozapina, słabiej olanzapina, asenapina i loksapina. Enzalutamid i apalutamid dodatkowo silnie indukują CYP3A4, co przyspiesza metabolizm kwetiapiny (głównie CYP3A4) i częściowo klozapiny (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19). Olanzapina i asenapina są metabolizowane głównie przez CYP1A2 i UGT1A4, dlatego indukcja CYP3A4 wpływa na nie słabo, choć apalutamid może nieco nasilać ich glukuronidację. Enzalutamid i apalutamid obniżają też próg drgawkowy, co sumuje się z działaniem prodrgawkowym klozapiny i w mniejszym stopniu pozostałych neuroleptyków. Flutamid i klozapina mogą ponadto addycyjnie uszkadzać wątrobę. Bikalutamid, flutamid i darolutamid nie są istotnymi induktorami enzymów, więc w ich przypadku dominuje ryzyko farmakodynamiczne.

Monitorować

EKG z oceną QTc przed leczeniem i po zmianie dawki
stężenie potasu i magnezu w surowicy
skuteczność leczenia psychiatrycznego (nawrót objawów) przy enzalutamidzie lub apalutamidzie
stężenie klozapiny w surowicy przy włączaniu i odstawianiu enzalutamidu lub apalutamidu
objawy nadmiernej sedacji i niedociśnienia po odstawieniu induktora
próby wątrobowe przy flutamidzie z klozapiną
napady drgawkowe przy klozapinie z enzalutamidem lub apalutamidem

Kiedy ocena się zmienia

Odstawienie enzalutamidu lub apalutamidu u pacjenta na kwetiapinie lub klozapiniekolejność włączenia · antyandrogeny	inne zalecenie	Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu indukcja ustępuje stopniowo przez kilka tygodni, a stężenie kwetiapiny lub klozapiny rośnie. Jeśli dawkę neuroleptyku wcześniej zwiększono, należy ją stopniowo zmniejszać i monitorować sedację, ciśnienie tętnicze oraz stężenie klozapiny.
Wziewna (loksapina)droga podania · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny	ryzyko maleje	Loksapina podana jednorazowo wziewnie w ostrym pobudzeniu ma krótkotrwałe działanie i mniejsze znaczenie dla interakcji zależnych od indukcji enzymów. Ryzyko wydłużenia QT należy jednak ocenić jak przy każdym neuroleptyku.
Podeszły wiek z chorobą serca lub zaburzeniami elektrolitowymiwiek · pacjent	ryzyko rośnie	U starszych pacjentów z niewydolnością serca, bradykardią, hipokaliemią, hipomagnezemią lub przyjmujących leki moczopędne i inne leki wydłużające QT ryzyko arytmii jest największe. Wymagane jest EKG przed leczeniem i w jego trakcie oraz wybór neuroleptyku o najmniejszym wpływie na QT.
Duża dawka kwetiapiny lub klozapinydawka · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny	ryzyko rośnie	Wpływ kwetiapiny i klozapiny na QT oraz działanie prodrgawkowe klozapiny zależą od dawki. Przy dużych dawkach skojarzenie z antyandrogenem wymaga ściślejszego monitorowania EKG, a przy enzalutamidzie lub apalutamidzie także oceny ryzyka drgawek.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaBenzamidy+ Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny klasaJednoczesnego stosowania benzamidu i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin należy unikać, a gdy skojarzenie jest świadomą decyzją psychiatry, trzeba przed jego rozpoczęciem i w trakcie leczenia kontrolować EKG z odstępem QTc oraz stężenie potasu i magnezu.Nie łącz samodzielnie leków z tych dwóch grup i przyjmuj je razem tylko wtedy, gdy wie o tym lekarz, który przepisał każdy z nich, i kontroluje twoje EKG.ChPL: nie sprawdzonoszybki (godziny)opisy przypadków

Niekorzystna interakcja

Nie łącz samodzielnie leków z tych dwóch grup i przyjmuj je razem tylko wtedy, gdy wie o tym lekarz, który przepisał każdy z nich, i kontroluje twoje EKG.

Oba leki działają na mózg i serce w podobny sposób, więc przyjmowane razem mogą wzajemnie nasilać swoje działania niepożądane. Dotyczy to na przykład połączenia amisulprydu, sulpirydu lub tiaprydu z kwetiapiną, olanzapiną albo klozapiną. Może pojawić się silna senność, zawroty głowy przy wstawaniu, drżenie lub sztywność mięśni, a rzadko groźne zaburzenia rytmu serca. Czasem lekarz łączy takie leki celowo, ale wtedy kontroluje twoje serce badaniem EKG.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

kołatanie serca lub nierówne bicie serca
omdlenie lub uczucie, że zaraz zemdlejesz
silne zawroty głowy przy wstawaniu
bardzo duża senność utrudniająca codzienne funkcjonowanie
sztywność mięśni, drżenie lub mimowolne ruchy
wysoka gorączka ze sztywnością mięśni i splątaniem
wyciek mleka z piersi lub zaburzenia miesiączkowania

ChPL: nie sprawdzono
Mechanizm: PD – sumowanie
Początek: szybki (godziny)
Dowody: opisy przypadków

Postępowanie

Jednoczesnego stosowania benzamidu i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin należy unikać, a gdy skojarzenie jest świadomą decyzją psychiatry, trzeba przed jego rozpoczęciem i w trakcie leczenia kontrolować EKG z odstępem QTc oraz stężenie potasu i magnezu. Przed włączeniem trzeba wyrównać hipokaliemię i hipomagnezemię oraz sprawdzić, czy pacjent nie przyjmuje innych leków wydłużających QT. Dawki benzamidów trzeba dostosować do czynności nerek, bo ich kumulacja zwiększa ryzyko arytmii. Skojarzenie klozapiny z amisulprydem bywa celowo stosowane w schizofrenii lekoopornej i powinno być prowadzone przez psychiatrę z regularną kontrolą EKG. Tiapryd i sulpiryd stosowane poza psychiatrią, na przykład w zaburzeniach ruchowych, pobudzeniu u osób starszych lub w zawrotach głowy, warto w takim skojarzeniu zastąpić lekiem bez działania przeciwdopaminowego.

Skutek kliniczny

Najgroźniejszym skutkiem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes i nagłego zgonu sercowego. Częściej występują nasilona senność, zawroty głowy, niedociśnienie ortostatyczne z upadkami, objawy pozapiramidowe oraz objawy hiperprolaktynemii. Rzadko może wystąpić złośliwy zespół neuroleptyczny. Ryzyko kardiologiczne jest największe przy skojarzeniu amisulprydu lub sulpirydu z kwetiapiną, asenapiną lub klozapiną, a mniejsze przy olanzapinie, ale dotyczy całej klasy.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup. Benzamidy (amisulpryd, sulpiryd, tiapryd) i neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin wydłużają repolaryzację komór serca, więc ich działanie na odstęp QT się sumuje. Sumuje się też blokowanie receptorów dopaminowych D2. Zwiększa to ryzyko objawów pozapiramidowych, hiperprolaktynemii i złośliwego zespołu neuroleptycznego. Działanie hamujące ośrodkowy układ nerwowy i obniżające ciśnienie tętnicze nasila się wskutek blokowania receptorów histaminowych H1 i adrenergicznych alfa1 przez leki grupy B. Interakcji farmakokinetycznej praktycznie nie ma, bo benzamidy są wydalane głównie przez nerki w postaci niezmienionej i nie zależą od enzymów cytochromu P450.

Monitorować

EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem skojarzenia, po zwiększeniu dawki i okresowo w trakcie leczenia
stężenie potasu i magnezu w surowicy
czynność nerek (eGFR) ze względu na wydalanie benzamidów przez nerki
ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
objawy pozapiramidowe i sztywność mięśni
stopień sedacji i ryzyko upadków
objawy hiperprolaktynemii
temperatura ciała i objawy złośliwego zespołu neuroleptycznego

Kiedy ocena się zmienia

eGFR ≤ 60pacjent	ryzyko rośnie	Benzamidy są wydalane głównie przez nerki, więc przy obniżonym eGFR kumulują się i silniej wydłużają odstęp QT. Wymagają zmniejszenia dawki zgodnie z ChPL i częstszej kontroli EKG.
wiek ≥ 65pacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych częściej występują niedociśnienie ortostatyczne, upadki, nadmierna sedacja i zaburzenia rytmu serca. U pacjentów z otępieniem leki przeciwpsychotyczne zwiększają ryzyko zgonu i udaru, a ich łączenie jest szczególnie niekorzystne.
Dawka przeciwpsychotycznadawka · benzamidy	ryzyko rośnie	Wpływ benzamidów na odstęp QT i blokadę D2 zależy od dawki. Ryzyko jest większe przy dawkach przeciwpsychotycznych amisulprydu i sulpirydu niż przy małych dawkach stosowanych w innych wskazaniach, choć i one nie są wolne od interakcji.

Pełny opis tej pary

Niekorzystna interakcjaBenzodiazepiny+ Neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu benzodiazepiny i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy stosować najmniejsze skuteczne dawki, unikać pozajelitowego podawania obu leków w krótkim odstępie i monitorować stopień sedacji, oddech oraz ciśnienie tętnicze.Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek uspokajający z grupy benzodiazepin i lek przeciwpsychotyczny z tej grupy, nie zwiększaj dawek na własną rękę, nie pij alkoholu i zgłoś lekarzowi nadmierną senność lub kłopoty z oddychaniem.ChPL: brak wzmiankiszybki (godziny)opisy przypadków

Niekorzystna interakcja

Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek uspokajający z grupy benzodiazepin i lek przeciwpsychotyczny z tej grupy, nie zwiększaj dawek na własną rękę, nie pij alkoholu i zgłoś lekarzowi nadmierną senność lub kłopoty z oddychaniem.

Leki uspokajające z grupy benzodiazepin, takie jak alprazolam, lorazepam czy diazepam, oraz leki przeciwpsychotyczne, takie jak klozapina, olanzapina czy kwetiapina, działają wyciszająco na mózg. Przyjmowane razem mogą powodować bardzo silną senność, spowolnienie oddechu, spadki ciśnienia i upadki. Ryzyko jest największe na początku leczenia, po zwiększeniu dawki i u osób starszych. Lekarz może zalecić ten zestaw leków, ale wtedy dobiera dawki ostrożnie.

Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się

bardzo silna senność lub trudność z obudzeniem się
wolny, płytki lub nieregularny oddech
zawroty głowy albo omdlenie przy wstawaniu
splątanie lub dezorientacja
upadki i chwiejny chód
zakrztuszanie się śliną lub kaszel podczas jedzenia

ChPL: brak wzmianki
Mechanizm: PD – sumowanie, PD – synergizm
Początek: szybki (godziny)
Dowody: opisy przypadków

Postępowanie

Przy jednoczesnym stosowaniu benzodiazepiny i neuroleptyku z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin lub oksepin należy stosować najmniejsze skuteczne dawki, unikać pozajelitowego podawania obu leków w krótkim odstępie i monitorować stopień sedacji, oddech oraz ciśnienie tętnicze. Największą ostrożność trzeba zachować przy włączaniu klozapiny u pacjenta przyjmującego benzodiazepinę oraz w okresie zwiększania dawki klozapiny. Nie zaleca się jednoczesnego podawania olanzapiny domięśniowo i benzodiazepiny pozajelitowo, a gdy benzodiazepina jest konieczna, należy ją podać z odstępem wskazanym w ChPL i pod kontrolą parametrów życiowych^[1]. Przy wziewnej loksapinie należy mieć możliwość oceny i wspomagania oddechu, szczególnie po podaniu benzodiazepiny. Należy ograniczyć czas stosowania benzodiazepiny i rozważyć stopniowe jej odstawienie, jeśli wskazanie na to pozwala. U osób starszych i u pacjentów z chorobami układu oddechowego lub krążenia wskazana jest szczególna ostrożność.

Skutek kliniczny

Nasilona sedacja, senność, zaburzenia koordynacji i upadki, niedociśnienie ortostatyczne, bradykardia oraz depresja oddechowa. Rzadziej występują majaczenie, zapaść krążeniowo-oddechowa i zatrzymanie oddechu, opisywane głównie po pozajelitowym podaniu benzodiazepiny u pacjentów leczonych klozapiną lub olanzapiną^[1]. Przy klozapinie sedacja w połączeniu z nadmiernym ślinotokiem zwiększa ryzyko zachłyśnięcia i zachłystowego zapalenia płuc.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i ma charakter farmakodynamiczny. Benzodiazepiny nasilają przekaźnictwo GABA-ergiczne, a neuroleptyki z tej grupy działają uspokajająco przez blokowanie receptorów histaminowych H1, adrenergicznych alfa1 i muskarynowych. Efekty te sumują się w zakresie depresji ośrodkowego układu nerwowego, ośrodka oddechowego i napięcia naczyń. Przy klozapinie i pozajelitowej olanzapinie działanie może mieć charakter synergiczny i prowadzić do zapaści krążeniowo-oddechowej. Interakcje farmakokinetyczne nie mają w tej klasie istotnego znaczenia klinicznego. Różnice w punktacji DDInter odzwierciedlają głównie liczbę opisanych przypadków dla poszczególnych neuroleptyków, a nie odmienny mechanizm. Największe ryzyko wiąże się z klozapiną i olanzapiną, mniejsze z kwetiapiną, asenapiną i loksapiną podawaną doustnie.

Monitorować

stopień sedacji i stan świadomości
częstość oddechów i saturacja, szczególnie po podaniu pozajelitowym
ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej oraz tętno
ryzyko upadków i zaburzenia równowagi
objawy majaczenia i splątania
ślinotok i objawy zachłyśnięcia u pacjentów leczonych klozapiną

Kiedy ocena się zmienia

Dożylna lub domięśniowadroga podania · benzodiazepiny	ryzyko rośnie	Pozajelitowe podanie benzodiazepiny pacjentowi leczonemu neuroleptykiem z tej grupy, zwłaszcza klozapiną lub olanzapiną, znacząco zwiększa ryzyko depresji oddechowej i zapaści krążeniowej. Należy zapewnić monitorowanie oddechu, saturacji i ciśnienia oraz dostęp do sprzętu resuscytacyjnego.
Domięśniowadroga podania · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny	inne zalecenie	Dotyczy olanzapiny w postaci do wstrzykiwań. Nie zaleca się jednoczesnego podawania olanzapiny domięśniowo i benzodiazepiny pozajelitowo. Jeśli benzodiazepina jest konieczna, należy ją podać z odstępem wskazanym w ChPL i pod kontrolą parametrów życiowych.
Wziewnadroga podania · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny	ryzyko rośnie	Dotyczy loksapiny wziewnej. Połączenie z benzodiazepiną może nasilić depresję oddechową, dlatego należy monitorować oddech i mieć możliwość jego wspomagania, szczególnie u pacjentów z chorobami płuc.
Włączanie klozapiny u pacjenta przyjmującego benzodiazepinękolejność włączenia · neuroleptyki – diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny	ryzyko rośnie	Najcięższe przypadki zapaści krążeniowo-oddechowej opisywano w pierwszych dniach leczenia klozapiną i podczas zwiększania jej dawki u pacjentów przyjmujących benzodiazepiny. W tym okresie należy szczególnie starannie monitorować pacjenta i rozważyć zmniejszenie dawki benzodiazepiny.
wiek ≥ 65 latpacjent	ryzyko rośnie	U osób starszych połączenie zwiększa ryzyko upadków, złamań, majaczenia i niedociśnienia ortostatycznego. Należy stosować najmniejsze dawki, preferować krótko działające benzodiazepiny bez aktywnych metabolitów i ograniczać czas leczenia.
Duże dawkidawka · benzodiazepiny	ryzyko rośnie	Ryzyko sedacji i depresji oddechowej rośnie wraz z dawką benzodiazepiny, zwłaszcza przy stosowaniu leków o długim okresie półtrwania lub z aktywnymi metabolitami, takich jak diazepam, chlordiazepoksyd, klorazepat i medazepam.

Źródła

Marder SR, Sorsaburu S, Dunayevich E, Karagianis JL, Dawe IC, Falk DM, et al. Case reports of postmarketing adverse event experiences with olanzapine intramuscular treatment in patients with agitation. J Clin Psychiatry. 2010;71(4):433-41. doi: 10.4088/JCP.08m04411gry. PMID: 20156413.

Pełny opis tej pary

Oznaczenia na tej stronie

Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć

Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.