Skutek kliniczny

Zwiększone stężenie eplerenonu lub finerenonu nasila ich działanie oszczędzające potas i może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii z zaburzeniami rytmu serca, łącznie z zatrzymaniem krążenia. Może też wystąpić niedociśnienie i pogorszenie czynności nerek, które dodatkowo zwiększa retencję potasu. Ryzyko jest największe przy silnych inhibitorach, czyli itrakonazolu, pozakonazolu i worykonazolu. U osób z przewlekłą chorobą nerek, cukrzycą, niewydolnością serca i u osób przyjmujących inne leki podnoszące potas skutki mogą być szczególnie groźne.

Mechanizm

Eplerenon i finerenon są eliminowane głównie przez CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Wszystkie triazole z tej grupy hamują CYP3A4, przez co spowalniają rozkład tych antagonistów aldosteronu i wielokrotnie zwiększają ich stężenie we krwi^[1]. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami CYP3A4. Flukonazol i izawukonazol są inhibitorami umiarkowanymi, przy czym hamowanie przez flukonazol rośnie wraz z dawką^[2]. Spironolakton i kanrenon nie zależą istotnie od CYP3A4, więc tej interakcji farmakokinetycznej nie wykazują. Interakcja nie jest zatem wspólna dla wszystkich leków obu grup – dotyczy wszystkich triazoli, ale tylko eplerenonu i finerenonu z grupy antagonistów aldosteronu.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przed włączeniem triazolu, w pierwszych dniach skojarzenia i po zmianie dawki
• kreatynina i eGFR
• ciśnienie tętnicze
• EKG przy hiperkaliemii lub objawach zaburzeń rytmu
• inne leki podnoszące potas (inhibitory ACE, sartany, suplementy potasu, trimetoprim, heparyna)

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie benzamidu i triazolu wydłużającego QT zwiększa ryzyko nadmiernego wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, który może prowadzić do omdlenia lub nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy amisulprydzie, dużych dawkach, zaburzeniach elektrolitowych, niewydolności nerek, bradykardii i chorobach serca^[1].

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania wydłużającego odstęp QT. Benzamidy (amisulpryd, sulpiryd, tiapryd) blokują kanały potasowe odpowiedzialne za repolaryzację komór i w zależności od stężenia wydłużają odstęp QT. Flukonazol, worykonazol, pozakonazol i itrakonazol również wydłużają odstęp QT^[2]. Benzamidy są wydalane głównie w postaci niezmienionej przez nerki i praktycznie nie są metabolizowane przez CYP3A4, dlatego hamowanie tego enzymu przez triazole nie zwiększa istotnie ich stężenia. Brak par tiaprydu i sulpirydu w bazie oznacza brak danych, a nie brak ryzyka, ponieważ mechanizm jest wspólny dla całej grupy benzamidów.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem połączenia i w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• czynność nerek (eGFR)
• częstość rytmu serca – bradykardia zwiększa ryzyko
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Skutek kliniczny

Połączenie może powodować nasiloną i przedłużoną sedację, senność i zaburzenia sprawności psychoruchowej następnego dnia, zaburzenia równowagi i upadki, a przy dużych dawkach lub podaniu dożylnym także depresję oddechową. Najsilniej narażony jest midazolam podawany doustnie, bo zahamowanie metabolizmu w jelicie i wątrobie sumuje się. U pacjentów leczonych długotrwałym wlewem midazolamu na oddziale intensywnej terapii lek może się kumulować, co wydłuża wybudzanie.

Mechanizm

Triazolowe leki przeciwgrzybicze hamują izoenzym CYP3A4 w wątrobie i ścianie jelita^[1]. Benzodiazepiny nasenne unieczynniane głównie przez ten enzym, czyli midazolam i estazolam, są wtedy wolniej metabolizowane, a ich stężenie we krwi i czas działania wyraźnie rosną. Najsilniejszymi inhibitorami w tej grupie są itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, a flukonazol i izawukonazol hamują CYP3A4 umiarkowanie, przy czym efekt flukonazolu rośnie wraz z dawką^[1]. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy benzodiazepin, bo lormetazepam, temazepam, nitrazepam i remimazolam są metabolizowane innymi szlakami. Po stronie triazoli kierunek interakcji jest wspólny dla wszystkich leków grupy, a różni się jedynie jej siła.

Monitorować

• głębokość sedacji i poziom świadomości
• częstość oddechów i saturacja, zwłaszcza przy midazolamie podawanym dożylnie
• ciśnienie tętnicze
• senność i spowolnienie psychoruchowe następnego dnia
• zaburzenia równowagi i ryzyko upadków u osób starszych
• czas wybudzania po sedacji lub znieczuleniu

Skutek kliniczny

Spadek stężenia worykonazolu może prowadzić do niepowodzenia leczenia inwazyjnej grzybicy, która u pacjentów z obniżoną odpornością zagraża życiu. Efekt indukcji narasta stopniowo i utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po odstawieniu dziurawca. Równoczesne fotouczulenie zwiększa ryzyko oparzeń słonecznych i reakcji fototoksycznych.

Mechanizm

Dziurawiec przyjmowany systematycznie indukuje enzymy cytochromu P450, co osłabia działanie leków przez nie metabolizowanych^[2]. Worykonazol jest metabolizowany przez CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, a induktory tych izoenzymów zmniejszają jego stężenie w osoczu^[1]. Ziele dziurawca należy do induktorów CYP3A4, które znacząco obniżają stężenie worykonazolu^[3]. Dodatkowo oba leki działają fotouczulająco, więc ich działania niepożądane na skórze mogą się sumować^[4].

Monitorować

• stężenie worykonazolu w osoczu (TDM), zwłaszcza gdy dziurawiec odstawiono niedawno
• odpowiedź kliniczna na leczenie przeciwgrzybicze
• zmiany skórne po ekspozycji na słońce

Skutek kliniczny

Ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, które mogą objawiać się kołataniem serca, zawrotami głowy, omdleniem, a w skrajnych przypadkach nagłym zatrzymaniem krążenia. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca i u osób starszych^[1].

Mechanizm

Hydroksyzyna i ondansetron niezależnie od siebie wydłużają odstęp QT, a ich działania na repolaryzację komór się sumują. Hydroksyzyny nie łączy się z lekami, które wydłużają odstęp QT lub wywołują torsade de pointes^[1]. Ondansetron podawany z innymi lekami wydłużającymi QT może dodatkowo wydłużać ten odstęp^[2]. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna. Hydroksyzyna hamuje CYP2D6 dopiero w dużych dawkach^[1], a ondansetron jest metabolizowany przez kilka izoenzymów (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2), więc zahamowanie jednego z nich jest zwykle wyrównywane przez pozostałe^[2].

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość akcji serca
• objawy zaburzeń rytmu – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

feksofenadynadesloratadynabilastyna

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, które mogą zagrażać życiu.^[1] Wyższe stężenie hydroksyzyny może też nasilać senność i działanie przeciwcholinergiczne.

Mechanizm

Hydroksyzyna jest metabolizowana przez CYP3A4/5, a silne inhibitory tych enzymów zwiększają jej stężenie we krwi.^[1] Worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenie leków metabolizowanych przez ten izoenzym.^[4] Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działania na repolaryzację sumują się, a wzrost stężenia hydroksyzyny dodatkowo to ryzyko nasila.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem worykonazolu i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• nadmierna senność i objawy przeciwcholinergiczne

Bezpieczniejsze alternatywy

cetyryzynalewocetyryzynafeksofenadyna

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia ranolazyny zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, a także zawrotów głowy, nudności i omdleń. Wzrost stężenia iwabradyny powoduje nadmierną bradykardię, zaburzenia widzenia w postaci fosfenów i ryzyko arytmii. Wzrost stężenia mawakamtenu może prowadzić do nadmiernego zmniejszenia kurczliwości lewej komory i niewydolności serca ze spadkiem frakcji wyrzutowej, a po odstawieniu triazolu do utraty skuteczności leczenia^[1]. Największe ryzyko dotyczy połączeń z itrakonazolem, worykonazolem i pozakonazolem, mniejsze z flukonazolem i izawukonazolem.

Mechanizm

Interakcja dotyczy tylko tych leków nasercowych, których eliminacja zależy od CYP3A4, czyli ranolazyny, iwabradyny i mawakamtenu, a nie całej grupy A. Wszystkie triazole hamują CYP3A4, przy czym itrakonazol, worykonazol i pozakonazol są silnymi inhibitorami, a flukonazol i izawukonazol inhibitorami umiarkowanymi. Itrakonazol i pozakonazol hamują dodatkowo glikoproteinę P, co nasila wzrost stężenia ranolazyny. Flukonazol i worykonazol silnie hamują także CYP2C19, który jest głównym szlakiem metabolizmu mawakamtenu^[2]. Do składowej farmakokinetycznej dochodzi addycja farmakodynamiczna, ponieważ ranolazyna oraz flukonazol, worykonazol, pozakonazol i itrakonazol wydłużają odstęp QT, iwabradyna przez bradykardię sprzyja arytmiom typu torsade de pointes, a itrakonazol ma ujemne działanie inotropowe, które sumuje się z działaniem mawakamtenu. Izawukonazol skraca odstęp QT, więc u niego składowa związana z QT nie występuje.

Monitorować

• tętno spoczynkowe przy iwabradynie
• EKG z oceną odstępu QT przy ranolazynie i iwabradynie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii przy mawakamtenie
• objawy niewydolności serca, takie jak duszność, obrzęki i spadek tolerancji wysiłku
• zawroty głowy, omdlenia i zaburzenia widzenia

Skutek kliniczny

Przy cylostazolu i tikagrelorze wzrost stężenia zwiększa ryzyko krwawień, a przy cylostazolu także działań naczyniowych i sercowych, takich jak bóle głowy, tachykardia, kołatanie serca i niedociśnienie. Przy tikagrelorze mogą nasilić się duszność i bradyarytmie. Przy klopidogrelu skojarzonym z flukonazolem lub worykonazolem skutek jest odwrotny – osłabienie hamowania płytek może prowadzić do zakrzepicy w stencie, zawału serca lub udaru niedokrwiennego^[1]. Połączenie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4, czyli itrakonazolem, pozakonazolem i worykonazolem, jest ujęte w przeciwwskazaniach ChPL tikagreloru.

Mechanizm

Wszystkie triazole stosowane ogólnoustrojowo hamują CYP3A4 – silnie itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, umiarkowanie flukonazol i izawukonazol. Flukonazol i worykonazol dodatkowo silnie hamują CYP2C19, a itrakonazol i pozakonazol również glikoproteinę P. Ofiarą są leki przeciwpłytkowe zależne od tych szlaków. Cylostazol jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP2C19, więc każdy triazol zwiększa jego stężenie oraz stężenie jego aktywnych metabolitów. Tikagrelor jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P, więc jego stężenie rośnie najbardziej przy itrakonazolu, pozakonazolu i worykonazolu. Klopidogrel i tyklopidyna są prolekami aktywowanymi m.in. przez CYP2C19, więc flukonazol i worykonazol zmniejszają powstawanie aktywnego metabolitu i osłabiają działanie przeciwpłytkowe^[1]. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy leków przeciwpłytkowych – nie dotyczy leków niemetabolizowanych przez CYP3A4 ani CYP2C19, natomiast w grupie triazoli dotyczy wszystkich substancji, z różnym nasileniem.

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krwawienie z dziąseł i nosa, krwiomocz, smoliste stolce)
• morfologia krwi z hemoglobiną przy dłuższym leczeniu
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze przy cylostazolu
• duszność i bradykardia przy tikagrelorze
• objawy niedokrwienia serca lub mózgu przy klopidogrelu z flukonazolem lub worykonazolem
• ewentualnie test agregacji płytek przy klopidogrelu u pacjentów wysokiego ryzyka zakrzepowego