Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych, posocznicy i reaktywacji gruźlicy, zwłaszcza w okresach neutropenii wywołanej pomalidomidem. Przebieg zakażeń może być nietypowy, a gorączka słabiej wyrażona z powodu zablokowania TNF-α.

Mechanizm

Oba leki osłabiają odporność, każdy innym mechanizmem, więc ich działania sumują się. Adalimumab blokuje czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α), który odpowiada za obronę przed zakażeniami bakteryjnymi, grzybiczymi i prątkiem gruźlicy. Pomalidomid działa immunomodulująco i często powoduje neutropenię, co dodatkowo ogranicza obronę przed zakażeniami. Interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje, bo adalimumab nie jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450, a pomalidomid nie hamuje ani nie indukuje tych izoenzymów w istotnym klinicznie stopniu^[2].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili
• objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność, zmiany skórne
• badanie w kierunku gruźlicy przed leczeniem i czujność kliniczna w trakcie
• objawy reaktywacji WZW B u nosicieli

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym gruźlicy, reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, półpaśca i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Może też nasilać cytopenie i potencjalnie zwiększać ryzyko nowotworów związanych z immunosupresją. Hamowanie interleukiny 6 może dodatkowo osłabiać gorączkę i wzrost białka C-reaktywnego, co maskuje objawy zakażenia i opóźnia rozpoznanie.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy. Analogi puryn działają cytotoksycznie na dzielące się komórki, zwłaszcza na limfocyty i komórki szpiku. Wywołują limfopenię, często głęboką i długotrwałą, oraz mielosupresję. Inhibitory interleukin blokują szlaki cytokinowe kluczowe dla odporności przeciwbakteryjnej, przeciwgrzybiczej i przeciwwirusowej. Sumowanie obu efektów nasila immunosupresję. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ przeciwciała monoklonalne i anakinra są eliminowane przez katabolizm białek, a analogi puryn nie są metabolizowane w sposób istotnie zależny od enzymów cytochromu P450. Normalizacja aktywności CYP po zahamowaniu interleukiny 6 przez tocilizumab, sarilumab, siltuksymab lub satralizumab nie ma znaczenia klinicznego dla analogów puryn.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed włączeniem drugiego leku i regularnie w trakcie leczenia
• bezwzględna liczba limfocytów, szczególnie po kladrybinie i fludarabinie
• objawy zakażeń, w tym oportunistycznych, z uwzględnieniem możliwego braku gorączki i prawidłowego CRP przy inhibitorach interleukiny 6
• przesiewowo gruźlica oraz HBV, HCV i HIV przed rozpoczęciem terapii
• aminotransferazy przy tiopurynach oraz tocilizumabie i sarilumabie
• objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię

Skutek kliniczny

Najważniejszym zagrożeniem jest ciężka neutropenia lub agranulocytoza z zakażeniem, które może przebiegać skąpoobjawowo i szybko prowadzić do posocznicy. Przy inhibitorach interleukiny 6 brak gorączki i prawidłowe CRP nie wykluczają zakażenia. Deferypron i tocilizumab mogą też podnosić aktywność aminotransferaz, co utrudnia ocenę przyczyny uszkodzenia wątroby.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wynika z sumowania się działań niepożądanych na układ odpornościowy. Deferypron może wywołać neutropenię i agranulocytozę, a deferazyroks rzadziej powoduje cytopenie. Inhibitory interleukin osłabiają odpowiedź na zakażenie, a część z nich, zwłaszcza inhibitory interleukiny 6 (tocilizumab, sarilumab, satralizumab, siltuksymab) i interleukiny 1 (anakinra, kanakinumab), sama obniża liczbę neutrofili. Inhibitory interleukiny 6 dodatkowo hamują gorączkę i wzrost CRP, przez co maskują wczesne objawy zakażenia u pacjenta z neutropenią. Nie stwierdza się istotnej interakcji farmakokinetycznej, ponieważ przeciwciała monoklonalne są eliminowane przez katabolizm białek, a nie przez enzymy wątrobowe lub transportery. Interakcja nie jest jednolita dla całej klasy. Najsilniej dotyczy deferypronu, słabiej deferazyroksu, a nie dotyczy deferoksaminy. W grupie inhibitorów interleukin ryzyko jest największe dla leków hamujących interleukinę 6 i 1, a mniejsze dla inhibitorów interleukiny 17 i 23 (sekukinumab, iksekizumab, brodalumab, bimekizumab, ustekinumab, guselkumab, ryzankizumab, tyldrakizumab, mirikizumab) oraz dla spesolimabu i bazyliksymabu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofili przed włączeniem i regularnie w trakcie leczenia
• objawy zakażenia – gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej, objawy grypopodobne
• płytki krwi, zwłaszcza przy siltuksymabie i tocilizumabie
• aktywność aminotransferaz przy deferypronie lub deferazyroksie z tocilizumabem albo sarilumabem
• czynność nerek przy deferazyroksie

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększone ryzyko ciężkich lub oportunistycznych zakażeń, w tym reaktywacji gruźlicy, zwłaszcza w okresach neutropenii wywołanej dazatynibem. Aktywne, istotne klinicznie zakażenie jest przeciwwskazaniem do stosowania ustekinumabu^[2]. W badaniach dotyczących łuszczycy nie oceniano bezpieczeństwa łączenia ustekinumabu z lekami immunosupresyjnymi^[1].

Mechanizm

Połączenie wymaga ścisłego monitorowania z powodu sumowania się działania osłabiającego odporność, a nie z powodu interakcji farmakokinetycznej. Dazatynib działa mielosupresyjnie i może powodować neutropenię, a ustekinumab hamuje szlak interleukin 12 i 23, co osłabia odpowiedź przeciwzakaźną. Dazatynib jest substratem CYP3A4^[3], natomiast wyniki badań ustekinumabu nie wskazują na konieczność dostosowania dawki substratów CYP450^[1]. Interakcji na poziomie metabolizmu nie należy się zatem spodziewać.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili
• objawy zakażenia (gorączka, kaszel, zmiany skórne, objawy z dróg moczowych)
• badanie w kierunku gruźlicy przed leczeniem i czujność kliniczna w jego trakcie

Skutek kliniczny

Głównym możliwym skutkiem jest zwiększona podatność na zakażenia, w tym oportunistyczne, oraz ryzyko reaktywacji utajonej gruźlicy. Oba leki wykluczają szczepienia żywymi szczepionkami. ChPL deksametazonu przeciwwskazuje szczepienia żywymi szczepionkami u pacjentów leczonych dawkami immunosupresyjnymi^[4]. ChPL ustekinumabu zabrania podawania żywych szczepionek jednocześnie z tym lekiem^[3]. W badaniach klinicznych w chorobie Crohna i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego jednoczesne stosowanie kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ustekinumabu^[3]. W badaniach dotyczących łuszczycy nie oceniano bezpieczeństwa skojarzenia ustekinumabu z lekami immunosupresyjnymi^[3].

Mechanizm

Połączenie sumuje działanie immunosupresyjne dwóch leków o różnych mechanizmach. Deksametazon jako glikokortykosteroid hamuje odpowiedź zapalną i odporność komórkową, a ustekinumab jako przeciwciało monoklonalne blokuje interleukiny 12 i 23, co osłabia odpowiedź limfocytów Th1 i Th17. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać. ChPL ustekinumabu podaje, że doustne kortykosteroidy nie wpływały na jego właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego^[3].

Monitorować

• objawy zakażenia – gorączka, kaszel, objawy z dróg moczowych, zmiany skórne
• objawy mogące wskazywać na gruźlicę – przewlekły kaszel, poty nocne, utrata masy ciała
• status szczepień przed rozpoczęciem leczenia
• czas trwania i dawka kortykosteroidu – plan stopniowego odstawienia