Skutek kliniczny

Przy typowym znieczuleniu miejscowym, nasiękowym, przewodowym czy stomatologicznym u osoby leczonej hydroksychlorochiną lub chlorochiną nie opisano istotnych klinicznie powikłań. Teoretyczne ryzyko dotyczy toksyczności układowej anestetyku, na przykład po przypadkowym podaniu donaczyniowym, po przedawkowaniu albo przy dożylnej lidokainie. Wtedy możliwe są nasilone zaburzenia przewodzenia, poszerzenie zespołu QRS, wydłużenie QT i komorowe zaburzenia rytmu. Przy prylokainie, także w kremie na skórę, możliwa jest methemoglobinemia z sinicą, dusznością, bólem głowy i tachykardią. Najbardziej narażone są niemowlęta, osoby z niedoborem G6PD i osoby otrzymujące duże dawki lub smarujące dużą powierzchnię skóry.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i addycyjna, a stężenia leków w osoczu się nie zmieniają. Amidowe anestetyki miejscowe blokują kanały sodowe w sercu, gdy dostaną się do krążenia w dużej ilości. Chlorochina i hydroksychlorochina również hamują kanały sodowe i potasowe w sercu, zwalniają przewodzenie i wydłużają odstęp QT. Przy dużym stężeniu anestetyku we krwi oba działania mogą się więc teoretycznie sumować. Prylokaina tworzy metabolit utleniający hemoglobinę do methemoglobiny, a aminochinoliny nasilają stres oksydacyjny w erytrocytach. Lidokaina wywołuje methemoglobinemię znacznie rzadziej. Ropiwakaina, bupiwakaina, mepiwakaina i lewobupiwakaina nie mają tego działania. Obie aminochinoliny działają tak samo, więc po stronie grupy b interakcja jest wspólna.

Monitorować

• EKG (QRS, QT, rytm) przy dożylnej lidokainie lub dużych dawkach anestetyku
• objawy toksyczności układowej anestetyku: drętwienie okolicy ust, szum w uszach, zaburzenia widzenia, drgawki, bradykardia
• przy prylokainie: sinica, saturacja w pulsoksymetrii (może zawyżać wynik) i stężenie methemoglobiny w kooksymetrii
• wywiad w kierunku niedoboru G6PD przed podaniem prylokainy

Skutek kliniczny

Możliwa jest methemoglobinemia ze spadkiem utlenowania tkanek. Objawia się sinicą warg i paznokci, dusznością, osłabieniem, bólem głowy, przyspieszonym tętnem, a w ciężkich przypadkach zaburzeniami świadomości i rytmu serca. Typowo pojawia się ona po zastosowaniu prylokainy, np. w kremie na dużą powierzchnię skóry lub w znieczuleniu stomatologicznym albo nasiękowym, u mężczyzny przyjmującego flutamid. Pulsoksymetr zawyża wtedy lub zniekształca wynik saturacji, a tlenoterapia nie poprawia zabarwienia skóry. W pozostałych połączeniach istotne klinicznie zdarzenia są rzadkie lub nieopisane.

Mechanizm

Główny mechanizm to sumowanie się działania methemoglobinotwórczego. Amidowe anestetyki miejscowe, zwłaszcza prylokaina i w mniejszym stopniu lidokaina, mogą utleniać żelazo hemoglobiny do postaci Fe3+, która nie przenosi tlenu. Podobne działanie mają metabolity anilidowych antyandrogenów, przede wszystkim flutamidu, a znacznie rzadziej bikalutamidu. Bupiwakaina, lewobupiwakaina, ropiwakaina i mepiwakaina wywołują methemoglobinemię wyjątkowo rzadko, dlatego w połączeniach z ich udziałem ryzyko jest głównie teoretyczne. Enzalutamid i apalutamid nie działają methemoglobinotwórczo, ale indukują CYP3A4. Mogą przez to przyspieszać eliminację lidokainy i ropiwakainy, co ma niewielkie znaczenie przy jednorazowym podaniu. Interakcja nie jest wspólna dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• zabarwienie warg, błon śluzowych i łożysk paznokci (sinica) po zabiegu
• saturacja w pulsoksymetrii z uwzględnieniem, że przy methemoglobinemii wynik jest niewiarygodny
• stężenie methemoglobiny w gazometrii z kooksymetrią przy sinicy lub duszności
• tętno, ciśnienie tętnicze i stan świadomości po znieczuleniu prylokainą lub dużą dawką lidokainy

Skutek kliniczny

Możliwa methemoglobinemia objawiająca się sinicą, dusznością, bólem głowy, tachykardią i zawrotami głowy, w ciężkich przypadkach zaburzeniami świadomości. Dla większości połączeń ryzyko jest małe i opiera się na addycji teoretycznej. Klinicznie istotne zagrożenie dotyczy przede wszystkim połączenia prylokainy z sulfasalazyną, zwłaszcza u niemowląt, przy dużych dawkach prylokainy, przy nakładaniu kremu na dużą powierzchnię skóry oraz u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania utleniającego hemoglobinę. Amidowe anestetyki miejscowe mogą wywołać methemoglobinemię, przy czym ryzyko jest zdecydowanie największe dla prylokainy, a dla lidokainy, bupiwakainy, ropiwakainy, lewobupiwakainy i mepiwakainy jest małe i dotyczy głównie dużych dawek lub rozległego stosowania na błony śluzowe. Sulfasalazyna poprzez sulfapirydynę dokłada własne działanie utleniające, natomiast mesalazyna nie ma tej właściwości w istotnym stopniu. Nie ma interakcji farmakokinetycznej między tymi grupami, a stężenia leków się nie zmieniają.

Monitorować

• barwa skóry i błon śluzowych (sinica) po zabiegu
• pulsoksymetria, pamiętając, że przy methemoglobinemii odczyt bywa niewiarygodny
• stężenie methemoglobiny w gazometrii z kooksymetrią przy podejrzeniu methemoglobinemii
• objawy niedotlenienia: duszność, tachykardia, ból głowy, zaburzenia świadomości

Skutek kliniczny

U osób leczonych barbituranem stężenie ogólnoustrojowe anestetyku amidowego może być niższe, a jego działanie słabsze i krótsze. Ma to znaczenie głównie dla lidokainy podawanej dożylnie jako lek przeciwarytmiczny lub przeciwbólowy. Przy pojedynczym znieczuleniu nasiękowym, przewodowym, stomatologicznym albo stosowaniu żelu czy aerozolu skutek jest zwykle klinicznie nieistotny. Po odstawieniu fenobarbitalu lub prymidonu indukcja stopniowo ustępuje, więc dotychczasowa dawka lidokainy dożylnej może wtedy dawać wyższe stężenie i objawy toksyczności. Przy prylokainie, także w kremie z lidokainą, połączenie z fenobarbitalem może prowadzić do methemoglobinemii z sinicą i niedotlenieniem. Ryzyko jest największe u niemowląt.

Mechanizm

Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się m.in. w fenobarbital, silnie indukują wątrobowe enzymy cytochromu P450, w tym CYP3A4 i CYP1A2. Anestetyki amidowe są eliminowane głównie przez metabolizm wątrobowy z udziałem tych izoenzymów. Lidokaina jest metabolizowana przez CYP1A2 i CYP3A4, ropiwakaina głównie przez CYP1A2, a bupiwakaina i lewobupiwakaina głównie przez CYP3A4. Mepiwakaina i prylokaina również ulegają przemianom w wątrobie. Indukcja przyspiesza więc eliminację leku, który przedostał się do krążenia, i obniża jego stężenie we krwi. Działanie znieczulające w miejscu podania zależy od stężenia miejscowego, dlatego indukcja ma znaczenie głównie przy podaniu dożylnym i długotrwałych wlewach. Interakcja przez indukcję enzymów jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Wyłącznie prylokainy dotyczy addycyjne ryzyko methemoglobinemii. Jej metabolit o-toluidyna utlenia hemoglobinę, a fenobarbital należy do leków mogących sprzyjać methemoglobinemii. Teoretycznie indukcja może też zwiększać powstawanie o-toluidyny.

Monitorować

• skuteczność i czas trwania znieczulenia
• efekt przeciwarytmiczny lub przeciwbólowy i stężenie lidokainy przy podaniu dożylnym
• objawy toksyczności ogólnoustrojowej anestetyku po odstawieniu barbituranu (drętwienie okolicy ust, szumy uszne, metaliczny smak, drżenia, zaburzenia rytmu)
• przy prylokainie: zabarwienie skóry i błon śluzowych, saturacja oraz methemoglobina w gazometrii z kooksymetrią, bo pulsoksymetria bywa niewiarygodna

Skutek kliniczny

Teoretycznie wzrasta ryzyko objawów neurotoksycznych, czyli mrowienia wokół ust, szumu w uszach, splątania i drgawek, a przy dużych dawkach anestetyku także zaburzeń rytmu serca i spadku ciśnienia. W praktyce oba rodzaje leków podaje się razem rutynowo, np. przy artrografii, blokadach i znieczuleniu zewnątrzoponowym z kontrolą położenia igły kontrastem, i poważne powikłania są rzadkie. Największe znaczenie ma to przy podaniu kontrastu do kanału kręgowego i przy dużych dawkach anestetyku.

Mechanizm

Oba rodzaje leków mogą działać toksycznie na ośrodkowy układ nerwowy i obniżać próg drgawkowy. Anestetyki miejscowe z grupy amidów działają tak przy wysokim stężeniu we krwi, a jodowe środki kontrastowe głównie po podaniu do przestrzeni podpajęczynówkowej lub przy przypadkowym podaniu do naczynia. Przy jednoczesnym podaniu te działania mogą się sumować. Mechanizm wynika z teorii i wspólnego profilu działań niepożądanych, a nie z udokumentowanych przypadków. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej. Dotyczy to w podobnym stopniu wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• objawy neurologiczne: mrowienie wokół ust, szum w uszach, splątanie, drżenia mięśniowe, drgawki
• stan świadomości po zabiegu
• EKG i ciśnienie tętnicze przy dużych dawkach anestetyku lub blokadach centralnych
• obserwacja po podaniu kontrastu do kanału kręgowego

Skutek kliniczny

U typowego pacjenta otrzymującego amidowy anestetyk miejscowy i paracetamol w zwykłych dawkach dodatkowe ryzyko jest bardzo małe i opiera się głównie na przesłankach teoretycznych. Przy prylokainie, zwłaszcza u niemowląt, przy dużej dawce, aplikacji kremu na dużą powierzchnię skóry lub u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu, sumowanie działania może prowadzić do klinicznie jawnej methemoglobinemii z sinicą, dusznością i niedotlenieniem tkanek. Interakcja nie jest jednolita dla całej klasy, a jej znaczenie zależy przede wszystkim od rodzaju anestetyku.

Mechanizm

Amidowe anestetyki miejscowe mogą sporadycznie utleniać żelazo hemoglobiny do postaci trójwartościowej i wywoływać methemoglobinemię. Najsilniej działa tak prylokaina przez swój metabolit o-toluidynę, w mniejszym stopniu lidokaina, a pozostałe amidy tylko wyjątkowo. Paracetamol jest słabym czynnikiem methemoglobinotwórczym, głównie przy dawkach przekraczających zalecane. Działanie obu leków na hemoglobinę może się sumować. Nie ma interakcji farmakokinetycznej istotnej klinicznie.

Monitorować

• zabarwienie skóry, warg i łożysk paznokci (sinica)
• saturacja i objawy niedotlenienia przy prylokainie u niemowląt
• stężenie methemoglobiny przy podejrzeniu methemoglobinemii
• łączna dobowa dawka paracetamolu