Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest zmniejszenie skuteczności toworafenibu w leczeniu nowotworu^[1]. Dodatkowo stężenie karbamazepiny może się obniżyć, co grozi gorszą kontrolą napadów padaczkowych^[2]. Nasilenie obu efektów narasta stopniowo wraz z rozwojem indukcji enzymów.

Mechanizm

Toworafenib jest substratem CYP2C8, a karbamazepina jest silnym lub umiarkowanym induktorem CYP2C8, więc przyspiesza eliminację toworafenibu i zmniejsza narażenie na ten lek^[1]. Toworafenib jest też induktorem CYP3A^[1], a karbamazepina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, więc związki aktywujące ten enzym mogą przyspieszać jej metabolizm i zmniejszać jej działanie^[2]. Ten drugi kierunek interakcji jest przewidywany na podstawie mechanizmu i nie został potwierdzony badaniem klinicznym.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie toworafenibem (ocena guza w badaniach obrazowych)
• stężenie karbamazepiny w surowicy
• częstość i nasilenie napadów padaczkowych

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetiracetamlamotryginalakozamid

Skutek kliniczny

Spadek stężenia takrolimusu we krwi grozi utratą skuteczności immunosupresji i odrzuceniem przeszczepu. Takrolimus należy do substratów CYP3A, u których minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich niepowodzeń terapeutycznych^[1]. Po odstawieniu toworafenibu stężenie takrolimusu może wzrosnąć, co zwiększa ryzyko nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT^[2].

Mechanizm

Toworafenib jest induktorem CYP3A i zmniejsza narażenie na substraty tego enzymu^[1]. Takrolimus jest metabolizowany przez CYP3A4 w wątrobie i w ścianie jelita, dlatego leki pobudzające CYP3A4 obniżają jego stężenie we krwi, a ich odstawienie je podwyższa^[2].

Monitorować

• stężenie minimalne takrolimusu we krwi – przed włączeniem, często w trakcie i po odstawieniu toworafenibu
• czynność przeszczepionego narządu i objawy odrzucania
• czynność nerek (kreatynina, eGFR)
• EKG – odstęp QT, zwłaszcza po odstawieniu toworafenibu
• objawy neurotoksyczności (drżenie, ból głowy, zaburzenia świadomości) po odstawieniu toworafenibu

Skutek kliniczny

Połączenie może osłabić skuteczność przeciwnowotworową jednego z leków, gdy induktor obniża jego stężenie. Może też nasilić toksyczność drugiego leku, gdy inhibitor CYP3A4 zwiększa jego stężenie. Częściej pojawiają się wtedy zaburzenia żołądkowo-jelitowe, hepatotoksyczność i zmiany skórne. Przy parach z lekami wydłużającymi QT rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ponieważ efekt indukcji narasta stopniowo, zmiany stężeń mogą ujawnić się dopiero po kilku dniach do kilkunastu dni wspólnego stosowania lub po odstawieniu jednego z leków.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory kinazy ALK i większość inhibitorów kinazy BRAF są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a część z nich jednocześnie zmienia aktywność tego enzymu. Dabrafenib, enkorafenib i wemurafenib indukują CYP3A4, przez co mogą obniżać stężenia kryzotynibu, cerytynibu, brygatynibu i lorlatynibu. Lorlatynib i brygatynib również indukują CYP3A4, co może z kolei obniżać stężenia inhibitorów BRAF. Cerytynib, silny inhibitor CYP3A4, i kryzotynib, umiarkowany inhibitor CYP3A4, mogą natomiast zwiększać stężenia inhibitorów BRAF, zwłaszcza enkorafenibu, który jest w dużym stopniu zależny od CYP3A4. Do tego dochodzi składowa farmakodynamiczna – kryzotynib, cerytynib, wemurafenib i enkorafenib wydłużają odstęp QT, a inhibitory ALK powodują bradykardię, co zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu serca. Interakcja dotyczy całej klasy z wyjątkiem alektynibu, przy czym kierunek zmian stężeń zależy od konkretnej pary. Toworafenib jest metabolizowany w mniejszym stopniu przez CYP3A4, a danych o jego połączeniach z inhibitorami ALK brakuje.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc i częstości rytmu przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie
• tętno i ciśnienie tętnicze w kierunku bradykardii
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe w badaniach obrazowych
• objawy toksyczności żołądkowo-jelitowej i skórnej

Skutek kliniczny

Połączenie może osłabić kontrolę białaczki przez spadek stężenia inhibitora BCR-ABL, a w części par nasilić toksyczność inhibitora BRAF. Sumowanie wpływu na odstęp QT zwiększa ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF (dabrafenib, enkorafenib, wemurafenib) indukują CYP3A4 i mogą obniżać stężenie inhibitorów kinazy BCR-ABL, które są w dużej mierze metabolizowane przez ten enzym (imatynib, dazatynib, nilotynib, bosutynib, ponatynib). W przeciwnym kierunku imatynib i nilotynib hamują CYP3A4 i mogą zwiększać ekspozycję na enkorafenib i dabrafenib. Dodatkowo nilotynib, dazatynib, bosutynib, wemurafenib i enkorafenib wydłużają odstęp QT, więc działanie to się sumuje. Asciminib jest w mniejszym stopniu zależny od CYP3A4 i słabiej wpływa na QT, a toworafenib jest metabolizowany głównie innymi drogami niż CYP3A4, jednak dla tych leków brakuje danych o połączeniu, dlatego ostrożność obejmuje całą klasę.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem połączenia, po kilku dniach i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• odpowiedź molekularna w przewlekłej białaczce szpikowej (ilościowe oznaczenie transkryptu BCR-ABL) częściej niż zwykle
• morfologia krwi
• działania niepożądane inhibitora BRAF (zmiany skórne, gorączka, bóle stawów, zaburzenia widzenia)

Skutek kliniczny

Połączenie modulatora S1P z wemurafenibem lub enkorafenibem grozi nasiloną bradykardią, blokiem przedsionkowo-komorowym, wydłużeniem QT i komorowymi zaburzeniami rytmu. Połączenie leflunomidu lub teriflunomidu z wemurafenibem zwiększa ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby. Indukcja enzymów przez inhibitory BRAF może osłabić działanie apremilastu, tofacytynibu i tolebrutynibu, co grozi zaostrzeniem choroby autoimmunologicznej.

Mechanizm

Interakcja nie ma jednego mechanizmu wspólnego dla całej klasy. Dotyczy tylko leków drobnocząsteczkowych z grupy a, a w jej obrębie działają trzy różne mechanizmy. Pierwszy to sumowanie się działania na serce. Modulatory receptora S1P (fingolimod, ozanimod, ponesimod) zwalniają rytm serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe, a wemurafenib i enkorafenib wydłużają odstęp QT. Bradykardia dodatkowo zwiększa ryzyko arytmii typu torsade de pointes. Drugi to sumowanie się hepatotoksyczności. Leflunomid i teriflunomid uszkadzają wątrobę, a wemurafenib często podnosi aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny. Do tej grupy należy też hepatotoksyczny tolebrutynib. Trzeci mechanizm jest farmakokinetyczny. Wemurafenib, dabrafenib i enkorafenib indukują CYP3A4, przez co mogą obniżać stężenie leków immunosupresyjnych metabolizowanych tym szlakiem, takich jak apremilast, tofacytynib, tolebrutynib i częściowo nerandomilast. Dla toworafenibu danych o tych mechanizmach jest bardzo mało.

Monitorować

• EKG z oceną QTc i częstości rytmu przed włączeniem i w trakcie leczenia, zwłaszcza przy fingolimodzie, ozanimodzie i ponesimodzie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ALT, AST i bilirubina, zwłaszcza przy leflunomidzie, teriflunomidzie i tolebrutynibie
• aktywność choroby autoimmunologicznej przy apremilaście, tofacytynibie i tolebrutynibie
• morfologia krwi z rozmazem

Skutek kliniczny

Główny skutek to spadek stężenia inhibitora kinazy Brutona i ryzyko utraty kontroli przewlekłej białaczki limfocytowej lub chłoniaka. Drugim skutkiem jest większa skłonność do krwawień, od siniaków po krwawienia z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowe. Po odstawieniu inhibitora BRAF działanie indukcyjne wygasa stopniowo, więc stężenie inhibitora BTK rośnie z opóźnieniem.

Mechanizm

Dabrafenib, enkorafenib i prawdopodobnie toworafenib pobudzają CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Ibrutynib, akalabrutynib (razem z czynnym metabolitem) i zanubrutynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc ich stężenie we krwi spada. Najbardziej wrażliwy jest ibrutynib, który ma duży efekt pierwszego przejścia. Dodatkowo inhibitory BTK upośledzają czynność płytek krwi, a dabrafenib i enkorafenib (zwłaszcza w skojarzeniu z inhibitorem MEK) same zwiększają ryzyko krwawień, co daje sumowanie działania. Obie grupy wiążą się też z ryzykiem nowych nowotworów skóry. Mechanizm indukcyjny dotyczy całej grupy a poza wemurafenibem, który pobudza CYP3A4 słabo, i całej grupy b.

Monitorować

• odpowiedź hematologiczna – morfologia z rozmazem, liczba limfocytów, wielkość węzłów chłonnych i śledziony
• objawy krwawienia, morfologia z płytkami krwi
• EKG i rytm serca (szczególnie przy ibrutynibie i wemurafenibie)
• elektrolity – potas i magnez
• badanie skóry pod kątem nowych zmian nowotworowych
• po odstawieniu inhibitora BRAF – działania niepożądane inhibitora BTK wynikające ze wzrostu jego stężenia

Skutek kliniczny

Najczęstszym skutkiem jest osłabienie działania leku nasercowego. Mogą wrócić bóle dławicowe przy ranolazynie, rytm serca może przyspieszyć przy iwabradynie, a przy mawakamtenie może zmniejszyć się kontrola zawężenia drogi odpływu lewej komory. Przy wemurafenibie i enkorafenibie w połączeniu z ranolazyną lub iwabradyną rośnie ryzyko wydłużenia QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu. Po odstawieniu inhibitora BRAF stężenie leku nasercowego stopniowo rośnie. Przy mawakamtenie grozi to nadmiernym spadkiem frakcji wyrzutowej i niewydolnością serca.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory kinazy BRAF (dabrafenib, enkorafenib, toworafenib, wemurafenib) indukują CYP3A4. Przyspieszają więc metabolizm leków nasercowych, które są substratami tego enzymu: iwabradyny, ranolazyny i mawakamtenu (mawakamten jest dodatkowo metabolizowany przez CYP2C19, który dabrafenib także może indukować). Indukcja narasta stopniowo przez pierwsze tygodnie leczenia i ustępuje stopniowo po odstawieniu inhibitora BRAF. Wemurafenib hamuje też glikoproteinę P, co może częściowo przeciwdziałać spadkowi stężenia ranolaziny. Wypadkowy efekt jest więc trudny do przewidzenia. Ranolazyna słabo hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, przez co może nieznacznie zwiększać ekspozycję na enkorafenib i wemurafenib. Druga składowa ma charakter farmakodynamiczny. Wemurafenib i enkorafenib wydłużają odstęp QT. Ranolazyna również wydłuża QT, a bradykardia wywołana iwabradyną zwiększa ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointes. Dabrafenib i toworafenib wpływają na QT słabiej, dlatego przy nich przeważa mechanizm indukcji. Mawakamten zmniejsza frakcję wyrzutową lewej komory. Leczenie skojarzone inhibitorem BRAF i inhibitorem MEK także może ją obniżać.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem inhibitora BRAF, po jego włączeniu i okresowo w trakcie leczenia
• częstość rytmu serca w spoczynku (iwabradyna)
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość i nasilenie napadów dławicy (ranolazyna, iwabradyna)
• frakcja wyrzutowa lewej komory i gradient w drodze odpływu w echokardiografii (mawakamten, zwłaszcza po odstawieniu inhibitora BRAF)
• objawy niewydolności serca: duszność, obrzęki, szybki przyrost masy ciała

Skutek kliniczny

Niższe stężenie progestagenu może osłabić lub znieść działanie antykoncepcyjne. Skutkiem mogą być krwawienia międzymiesiączkowe i nieplanowana ciąża. Ciąża jest szczególnie niebezpieczna, ponieważ inhibitory kinazy BRAF mogą uszkodzić płód. Skuteczna antykoncepcja jest więc w czasie ich stosowania obowiązkowa.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF pobudzają wątrobowe enzymy metabolizujące leki, przede wszystkim CYP3A4. Dezogestrel (i jego czynny metabolit etonogestrel), etonogestrel podawany w implancie lub krążku oraz drospirenon są metabolizowane z udziałem CYP3A4. Indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża stężenie progestagenu we krwi. Najsilniej indukuje dabrafenib. Enkorafenib i toworafenib działają podobnie. Wemurafenib jest słabszym induktorem, ale kierunek działania jest ten sam. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i różni się tylko siłą.

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne lub plamienia jako sygnał spadku stężenia progestagenu
• test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia i przy każdym podejrzeniu ciąży
• stosowanie dodatkowej metody niehormonalnej przez cały okres leczenia i około 4 tygodnie po nim

Skutek kliniczny

Obniżenie stężenia bedakiliny lub pretomanidu grozi niepowodzeniem leczenia gruźlicy lekoopornej i wyselekcjonowaniem prątków opornych na kluczowe leki schematu. Jednocześnie sumowanie działania na odstęp QT zwiększa ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Możliwe jest też nasilone uszkodzenie wątroby.

Mechanizm

Interakcja ma dwa składniki. Pierwszy to indukcja CYP3A4 przez inhibitory kinazy BRAF (najsilniejsza w przypadku dabrafenibu, słabsza przy wemurafenibie, enkorafenibie i toworafenibie), która przyspiesza metabolizm bedakiliny i pretomanidu, a w mniejszym stopniu delamanidu, i obniża ich stężenie we krwi. Drugi to addycyjne wydłużenie odstępu QT, bo bedakilina, delamanid i pretomanid wydłużają QT, podobnie jak wemurafenib i enkorafenib, a w mniejszym stopniu dabrafenib. Dodatkowo bedakilina, pretomanid oraz wemurafenib i dabrafenib mogą uszkadzać wątrobę, co sumuje ryzyko hepatotoksyczności. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy, bo pirazynamid i etambutol nie podlegają indukcji CYP3A4 i nie wydłużają QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem leczenia i regularnie w jego trakcie
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny
• odpowiedź na leczenie gruźlicy – wyniki posiewów i bakterioskopii plwociny
• objawy zaburzeń rytmu serca – kołatanie, zasłabnięcia, omdlenia

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest spadek stężenia modulatora S1P i utrata kontroli choroby podstawowej. U chorych na stwardnienie rozsiane grozi to rzutem lub progresją choroby, a u chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego zaostrzeniem. Dodatkowo rośnie ryzyko bradyarytmii i arytmii komorowych związanych z wydłużeniem QT. Możliwe są też addycyjne powikłania oczne, zakażenia przy limfopenii oraz nowe zmiany nowotworowe skóry. Modulatorów S1P nie stosuje się u osób z czynnym nowotworem złośliwym, więc samo wskazanie do inhibitora BRAF zwykle oznacza konieczność przerwania modulatora S1P.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF indukują enzymy wątrobowe, przede wszystkim CYP3A4, a dabrafenib także CYP2C9. Modulatory receptora S1P są metabolizowane przez te enzymy. Siponimod jest rozkładany głównie przez CYP2C9 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4, a etrasymod przez CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4. Indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża stężenie we krwi. Siła efektu zależy od leku. Najsilniejszy jest przy dabrafenibie, który indukuje oba główne szlaki siponimodu. Enkorafenib, wemurafenib i prawdopodobnie toworafenib działają głównie przez CYP3A4. Wemurafenib słabo hamuje CYP2C9, co może częściowo osłabiać efekt indukcji. Etrasymod jest metabolizowany kilkoma szlakami, dlatego spadek jego stężenia może być mniejszy, ale nadal jest możliwy. Działają też mechanizmy farmakodynamiczne wspólne dla obu grup. Modulatory S1P zwalniają rytm serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe, zwłaszcza na początku leczenia. Część inhibitorów BRAF, szczególnie wemurafenib i enkorafenib, wydłuża odstęp QT, a bradykardia zwiększa ryzyko arytmii typu torsade de pointes. Oba typy leków mogą też uszkadzać narząd wzroku. Modulatory S1P wywołują obrzęk plamki, a inhibitory BRAF zapalenie błony naczyniowej oka i retinopatię surowiczą. Obie grupy mogą sprzyjać rozwojowi nowotworów skóry.

Monitorować

• EKG z oceną częstości rytmu, przewodzenia przedsionkowo-komorowego i odstępu QTc
• stężenie potasu i magnezu
• badanie okulistyczne z oceną plamki i objawów zapalenia błony naczyniowej
• badanie dermatologiczne skóry
• morfologia z rozmazem i liczbą limfocytów
• objawy aktywności choroby podstawowej, czyli rzuty stwardnienia rozsianego albo zaostrzenia zapalenia jelita
• objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to zmniejszona ekspozycja na inhibitor FGFR i w efekcie słabsza kontrola nowotworu. Ryzyko odwrotne pojawia się po odstawieniu inhibitora BRAF. Indukcja wygasa wtedy stopniowo w ciągu około dwóch tygodni, a stężenie inhibitora FGFR rośnie. Jeśli wcześniej zwiększono jego dawkę, mogą nasilić się działania niepożądane – hiperfosfatemia, zaburzenia oczne (centralna surowicza retinopatia, suchość oka), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmiany paznokci i biegunka. Jednoczesne stosowanie obu grup jest w praktyce rzadkie, bo zwykle dotyczą one różnych zaburzeń molekularnych nowotworu.

Mechanizm

Inhibitory kinazy FGFR są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a erdafitynib także przez CYP2C9. Inhibitory kinazy BRAF przy dłuższym podawaniu indukują CYP3A4. Najsilniej działa dabrafenib, który indukuje również CYP2C9. Enkorafenib i wemurafenib indukują CYP3A4 słabiej. Dla toworafenibu dane o wpływie na CYP3A4 są ograniczone, ale nie ma podstaw, by wykluczyć podobny efekt. Indukcja przyspiesza metabolizm inhibitora FGFR, więc jego stężenie we krwi spada. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, a różni się tylko siła efektu – największa jest przy dabrafenibie, zwłaszcza w połączeniu z erdafitynibem.

Monitorować

• odpowiedź nowotworu na leczenie (badania obrazowe, markery)
• stężenie fosforanów w surowicy
• objawy toksyczności inhibitora FGFR po odstawieniu inhibitora BRAF – badanie okulistyczne, stan błon śluzowych i paznokci, biegunka

Skutek kliniczny

Przy łączeniu leków z obu grup rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Indukcja enzymów obniża stężenie metadonu lub lewometadonu i może wywołać objawy odstawienia opioidów, nawrót głodu narkotykowego oraz ryzyko sięgnięcia po opioidy spoza leczenia. Po odstawieniu inhibitora kinazy BRAF indukcja stopniowo wygasa, a stężenie metadonu lub lewometadonu rośnie. Jeśli dawkę wcześniej zwiększono, grozi to nadmierną sedacją, depresją oddechową i dalszym wydłużeniem QT.

Mechanizm

Interakcja ma dwa niezależne składniki, które dotyczą całej klasy. Pierwszy to sumowanie działania wydłużającego odstęp QT. Metadon i lewometadon blokują kanały potasowe hERG w sercu. Wemurafenib, enkorafenib i dabrafenib również mogą wydłużać QTc. Drugi składnik jest farmakokinetyczny. Inhibitory kinazy BRAF indukują enzymy wątrobowe, przede wszystkim CYP3A4, a część z nich także CYP2B6 i CYP2C. Te enzymy odpowiadają za metabolizm metadonu i lewometadonu, więc indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża ich stężenie w osoczu. Lewometadon ma ten sam szlak metabolizmu i ten sam mechanizm wpływu na QT co metadon, dlatego dotyczy go ta sama interakcja. Toworafenib działa indukująco na CYP3A4, ale jego wpływ na odstęp QT jest słabiej poznany niż w przypadku pozostałych leków grupy.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem leczenia skojarzonego, w pierwszych tygodniach terapii i po każdej zmianie dawki
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy odstawienia opioidów (niepokój, ziewanie, łzawienie, katar, bóle mięśni, biegunka, rozszerzone źrenice)
• objawy przedawkowania po odstawieniu inhibitora kinazy BRAF (senność, spowolnienie oddechu, zwężone źrenice)
• kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy
• inne przyjmowane leki wydłużające QT

Skutek kliniczny

Obniżone stężenie inhibitora kinazy BRAF może zmniejszyć skuteczność leczenia przeciwnowotworowego i sprzyjać wcześniejszej progresji choroby. Po odstawieniu barbituranu indukcja enzymów stopniowo wygasa przez kilka tygodni, a stężenie inhibitora BRAF rośnie, co może nasilić jego działania niepożądane, na przykład gorączkę, zmiany skórne, bóle stawów i zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

Mechanizm

Fenobarbital i prymidon, który w organizmie przekształca się w fenobarbital, silnie indukują enzymy wątrobowe, głównie CYP3A4, a także CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Wszystkie inhibitory kinazy BRAF są metabolizowane przez te enzymy. Wemurafenib i enkorafenib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, dabrafenib przez CYP2C8 i CYP3A4, a toworafenib w dużej części przez CYP2C8. Indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża stężenie we krwi. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup, choć jego siła może być różna dla poszczególnych inhibitorów BRAF.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe w badaniach obrazowych i ocenie klinicznej
• działania niepożądane inhibitora BRAF w ciągu kilku tygodni po odstawieniu barbituranu (gorączka, zmiany skórne, bóle stawów, nudności, biegunka)
• kontrola napadów padaczkowych po zamianie barbituranu na inny lek przeciwpadaczkowy
• objawy odstawienia przy szybkim zmniejszaniu dawki barbituranu

Skutek kliniczny

Działanie progestagenu słabnie. Najważniejszym skutkiem jest ryzyko zawodności antykoncepcji hormonalnej i zajścia w ciążę w czasie leczenia lekiem o działaniu szkodliwym dla płodu. W hormonalnej terapii zastępczej osłabiona ochrona endometrium może sprzyjać jego rozrostowi i nieprawidłowym krwawieniom. W leczeniu onkologicznym dużymi dawkami medroksyprogesteronu możliwe jest osłabienie efektu terapeutycznego.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF indukują enzymy wątrobowe, przede wszystkim CYP3A4, a dabrafenib dodatkowo CYP2C9 i enzymy sprzęgania. Progesteron i medroksyprogesteron są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc przy jednoczesnym stosowaniu ich stężenie we krwi spada. Najsilniej indukują dabrafenib i enkorafenib, a wemurafenib działa słabiej. Toworafenib również może obniżać stężenie hormonów płciowych. Kierunek interakcji jest wspólny dla całej klasy. Progestageny nie zmieniają w istotnym stopniu ekspozycji na inhibitory BRAF.

Monitorować

• skuteczność antykoncepcji i test ciążowy w razie zatrzymania miesiączki
• krwawienia międzymiesiączkowe i plamienia
• nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą
• odpowiedź na leczenie przy onkologicznym stosowaniu medroksyprogesteronu

Skutek kliniczny

Działanie progestagenu słabnie. W antykoncepcji grozi to nieplanowaną ciążą, która jest szczególnie niebezpieczna, bo inhibitory kinazy BRAF działają szkodliwie na zarodek i płód. W leczeniu ginekologicznym, takim jak krwawienia z macicy, endometrioza czy ochrona endometrium w terapii hormonalnej, może pojawić się nawrót objawów, plamienia i krwawienia międzymiesiączkowe. Skutek dotyczy wszystkich par leków obu grup.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF indukują CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Dabrafenib i enkorafenib są silniejszymi induktorami, a wemurafenib i toworafenib słabszymi lub umiarkowanymi. Noretysteron jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Linestrenol jest prolekiem, który w wątrobie przechodzi w noretysteron, więc indukcja przyspiesza też eliminację jego czynnego metabolitu. W efekcie stężenie progestagenu spada. Indukcja narasta stopniowo przez około 1–2 tygodnie i utrzymuje się jeszcze przez kilka tygodni po odstawieniu inhibitora BRAF. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup, a różnice dotyczą jedynie siły indukcji.

Monitorować

• skuteczność antykoncepcji i stosowanie dodatkowej metody niehormonalnej
• test ciążowy przy opóźnieniu miesiączki lub wątpliwościach
• plamienia i krwawienia międzymiesiączkowe
• kontrola objawów leczonych progestagenem (krwawienia z macicy, ból w endometriozie)

Skutek kliniczny

Działanie progestagenu słabnie. Najpoważniejszym skutkiem jest utrata skuteczności antykoncepcji hormonalnej zawierającej dienogest lub nomegestrol. Jest to szczególnie groźne, bo inhibitory kinazy BRAF mogą uszkodzić płód, a w czasie ich stosowania i przez pewien czas po odstawieniu konieczna jest skuteczna antykoncepcja. Poza antykoncepcją możliwe są nawrót bólu i objawów endometriozy w czasie leczenia dienogestem, krwawienia śródcykliczne i niedostateczna ochrona endometrium w hormonalnej terapii zastępczej z dydrogesteronem lub dienogestem, co z czasem sprzyja przerostowi endometrium. Indukcja narasta stopniowo i utrzymuje się przez pewien czas po odstawieniu inhibitora BRAF.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF indukują enzymy wątrobowe, przede wszystkim CYP3A4. Najsilniej działają dabrafenib i enkorafenib, toworafenib również jest induktorem CYP3A, a wemurafenib słabszym. Progestageny z grupy pochodnych pregnadienu są metabolizowane z udziałem CYP3A4. Dienogest i nomegestrol zależą od niego w dużym stopniu. Dydrogesteron przekształca się głównie przez reduktazy aldo-ketonowe, ale CYP3A4 też uczestniczy w jego metabolizmie, a induktory tego enzymu przyspieszają jego eliminację. Skutkiem jest szybszy rozkład progestagenu i niższe jego stężenie we krwi. Progestageny nie wpływają istotnie na farmakokinetykę inhibitorów BRAF. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, różni się tylko siłą indukcji poszczególnych inhibitorów BRAF.

Monitorować

• test ciążowy przed rozpoczęciem i w razie opóźnienia miesiączki w trakcie leczenia inhibitorem BRAF
• krwawienia śródcykliczne i plamienia
• nawrót bólu miednicy i innych objawów endometriozy w czasie leczenia dienogestem
• nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych w czasie hormonalnej terapii zastępczej (ocena endometrium w razie ich wystąpienia)
• nawrót objawów leczonych progestagenem, na przykład zaburzeń cyklu

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest trudna do przewidzenia zmiana ekspozycji na jeden lub oba leki – osłabienie działania przeciwnowotworowego inhibitora HER2 w wyniku indukcji przez inhibitor BRAF albo nasilenie toksyczności inhibitora BRAF przy hamowaniu jego metabolizmu przez tukatynib. Dodatkowo rośnie ryzyko addycyjnej toksyczności, czyli wydłużenia QT z zaburzeniami rytmu, polekowego uszkodzenia wątroby, ciężkiej biegunki z odwodnieniem i zaburzeniami elektrolitowymi oraz dysfunkcji lewej komory. Połączenie nie było badane klinicznie, więc wielkość efektu przewiduje się na podstawie właściwości poszczególnych leków.

Mechanizm

Interakcja dotyczy całej klasy, ale kierunek zmian stężeń zależy od konkretnej pary. Inhibitory BRAF (dabrafenib, wemurafenib, enkorafenib, a najpewniej także toworafenib) indukują CYP3A4, a dabrafenib dodatkowo enzymy z rodziny CYP2C. Może to obniżać stężenia inhibitorów kinazy HER2 – lapatynibu i neratynibu metabolizowanych głównie przez CYP3A4 oraz tukatynibu metabolizowanego głównie przez CYP2C8. W przeciwnym kierunku działa tukatynib, który jest silnym inhibitorem CYP3A4 i może wyraźnie zwiększać stężenia inhibitorów BRAF metabolizowanych przez ten enzym, zwłaszcza enkorafenibu, a w mniejszym stopniu wemurafenibu i dabrafenibu. Lapatynib hamuje CYP3A4 słabiej, a neratynib nie ma istotnego działania hamującego. Dochodzą do tego interakcje na poziomie glikoproteiny P, którą hamują lapatynib, tukatynib i wemurafenib, a której substratami są inhibitory HER2. Składową farmakodynamiczną jest sumowanie się działań niepożądanych – wydłużenia odstępu QT (lapatynib, wemurafenib, enkorafenib), hepatotoksyczności, biegunki oraz spadku frakcji wyrzutowej lewej komory.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ALT, AST i bilirubina
• częstość i nasilenie biegunki oraz parametry nawodnienia
• frakcja wyrzutowa lewej komory (echokardiografia)
• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego w badaniach obrazowych
• objawy toksyczności inhibitora BRAF (zmiany skórne, gorączka, bóle stawów), zwłaszcza przy tukatynibie

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest spadek stężenia glasdegibu lub sonidegibu i ryzyko utraty skuteczności leczenia raka podstawnokomórkowego albo ostrej białaczki szpikowej. W parach wemurafenibu lub enkorafenibu z glasdegibem dochodzi ryzyko nadmiernego wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF indukują enzymy wątrobowe, przede wszystkim CYP3A4. Najsilniej działa dabrafenib, który jest umiarkowanym induktorem CYP3A4 i CYP2C9. Enkorafenib w stanie stacjonarnym również indukuje CYP3A4, a wemurafenib słabo. Toworafenib także może zmniejszać stężenie substratów CYP3A4, choć dane są skąpe. Glasdegib i sonidegib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc indukcja tego enzymu przyspiesza ich eliminację i obniża ich stężenie we krwi. Dodatkowo wemurafenib i enkorafenib wydłużają odstęp QT, podobnie jak glasdegib, co daje addycyjne ryzyko zaburzeń rytmu serca. Interakcja jest wspólna dla klasy z wyjątkiem wismodegibu, którego farmakokinetyka w niewielkim stopniu zależy od CYP3A4.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie inhibitorem szlaku Hedgehog (ocena zmian skórnych, morfologia krwi i szpik w ostrej białaczce szpikowej)
• EKG z oceną odstępu QTc przy połączeniach glasdegibu z wemurafenibem lub enkorafenibem
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• działania niepożądane inhibitora szlaku Hedgehog po odstawieniu inhibitora BRAF (bóle mięśni, skurcze mięśni, zaburzenia smaku)

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich reakcji fototoksycznych, takich jak rumień, obrzęk, pęcherze i oparzenia skóry, nawet po krótkiej ekspozycji na słońce lub silne światło sztuczne. Możliwe jest też podrażnienie oczu i nasilona reakcja w miejscu naświetlania podczas zabiegu fotodynamicznego. Okres zwiększonej wrażliwości może się wydłużyć ponad czas typowy dla samego fotouczulacza. Najdłużej trwa po temoporfinie, krócej po padeliporfinie i po doustnym kwasie aminolewulinowym. Po kwasie aminolewulinowym stosowanym miejscowo ryzyko dotyczy głównie leczonego obszaru skóry.

Mechanizm

Leki do terapii fotodynamicznej są fotouczulaczami. Kwas aminolewulinowy zwiększa w komórkach ilość protoporfiryny IX, a temoporfin i padeliporfin same są porfirynopodobnymi barwnikami. Pod wpływem światła, także widzialnego, wytwarzają reaktywne formy tlenu, które uszkadzają tkanki. Inhibitory kinazy BRAF same wywołują nadwrażliwość na światło, przede wszystkim na promieniowanie UVA. Najsilniej działa tak wemurafenib, słabiej dabrafenib, enkorafenib i toworafenib. Oba działania sumują się w skórze i oczach. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej, bo kwas aminolewulinowy wchodzi w endogenny szlak syntezy hemu, a temoporfin i padeliporfin nie zależą w praktyce od enzymów, na które działają inhibitory BRAF. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i różni się tylko nasileniem oraz czasem trwania nadwrażliwości.

Monitorować

• skóra odsłoniętych okolic i obszaru naświetlanego – rumień, obrzęk, pęcherze, ból, pieczenie
• oczy – zaczerwienienie, łzawienie, światłowstręt
• przestrzeganie przez pacjenta zasad ochrony przed światłem przez cały okres nadwrażliwości
• nasilenie reakcji miejscowej w trakcie i po zabiegu fotodynamicznym

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to wydłużenie odstępu QT z możliwością częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy wemurafenibie i enkorafenibie. Przy długotrwałym stosowaniu inhibitora BRAF stężenie haloperydolu może się obniżyć i jego działanie może słabnąć. Po odstawieniu inhibitora BRAF stężenie haloperydolu może z kolei wzrosnąć.

Mechanizm

Haloperydol blokuje kanały potasowe hERG i zależnie od dawki wydłuża odstęp QT. Wemurafenib i enkorafenib także wydłużają QT, więc działania obu leków się sumują. Dodatkowo inhibitory BRAF indukują CYP3A4 w różnym stopniu, najsilniej dabrafenib, umiarkowanie enkorafenib i słabiej wemurafenib. Może to obniżać stężenie haloperydolu, który jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP2D6. Wemurafenib słabo hamuje też CYP2D6, co częściowo przeciwdziała temu efektowi. Dla toworafenibu brak danych o tej interakcji. Ze względu na wspólną przynależność do klasy należy go traktować ostrożnie, dopóki nie ma danych o jego wpływie na QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem, po około 2 tygodniach i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
• skuteczność przeciwpsychotyczna haloperydolu oraz objawy pozapiramidowe po zmianie leczenia przeciwnowotworowego

Skutek kliniczny

Połączenie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń, a w skrajnych przypadkach do nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii i hipomagnezemii (np. po biegunce lub wymiotach w trakcie leczenia przeciwnowotworowego), przy bradykardii, niewydolności nerek, u osób starszych i u kobiet. Ryzyko rośnie też przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Sotalol niezależnie od blokady receptorów beta działa jak lek przeciwarytmiczny klasy III. Blokuje kanały potasowe odpowiedzialne za repolaryzację komór i wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki. Wemurafenib i enkorafenib również wydłużają odstęp QT, a dabrafenib czyni to w mniejszym stopniu. Wpływ toworafenibu na odstęp QT jest słabo poznany. Działania sumują się i zwiększają ryzyko komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Interakcja przez wydłużenie QT nie jest wspólna dla całej klasy, bo dotyczy sotalolu, a nie propranololu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem leczenia, po jego włączeniu i okresowo w trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, zwłaszcza przy biegunce lub wymiotach
• czynność nerek (eGFR) przy stosowaniu sotalolu
• częstość rytmu serca i ciśnienie tętnicze
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy wemurafenibie, u osób starszych, z hipokaliemią lub hipomagnezemią, z chorobą serca, z niewydolnością nerek oraz przy innych lekach wydłużających QT. Wymioty i biegunka, częste w trakcie leczenia przeciwnowotworowego, pogłębiają zaburzenia elektrolitowe i dodatkowo podnoszą ryzyko.

Mechanizm

Fluorochinolony (lewofloksacyna, cyprofloksacyna, norfloksacyna) blokują kanały potasowe hERG i wydłużają repolaryzację komór. Wemurafenib i enkorafenib również wydłużają odstęp QT, więc oba leki sumują swój wpływ na repolaryzację. Cyprofloksacyna dodatkowo słabo hamuje CYP3A4, co może zwiększać ekspozycję na enkorafenib i nasilać jego działanie na QT. Delafloksacyna nie wydłuża istotnie QT, a dabrafenib wpływa na QT w niewielkim stopniu. Dla toworafenibu dane dotyczące wpływu na QT są skąpe.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem fluorochinolonu i w ciągu pierwszych dni leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• czynność nerek (eGFR) przy lewofloksacynie i cyprofloksacynie
• biegunka i wymioty jako przyczyna zaburzeń elektrolitowych

Skutek kliniczny

Inhibitor kinazy BRAF może obniżyć stężenie inhibitora kinazy VEGFR i osłabić jego działanie przeciwnowotworowe. Po odstawieniu inhibitora BRAF stężenie inhibitora VEGFR stopniowo rośnie, co zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych. Niezależnie od tego sumują się działania toksyczne obu leków, zwłaszcza na układ sercowo-naczyniowy i wątrobę.

Mechanizm

Aksytynib, tiwozanib i frukwintynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc induktory tego enzymu obniżają ich stężenie we krwi. Inhibitory kinazy BRAF przyspieszają metabolizm substratów CYP3A4. Dabrafenib jest induktorem CYP3A4 (i CYP2C9) o największym znaczeniu w tej grupie. Enkorafenib, wemurafenib i toworafenib działają w tym kierunku słabiej albo ich wpływ jest gorzej poznany. Do tego dochodzi nakładanie się działań niepożądanych obu klas. Należą do nich nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności lewej komory, wydłużenie odstępu QT (szczególnie przy wemurafenibie, enkorafenibie i tiwozanibie), uszkodzenie wątroby, krwawienia oraz zaburzenia gojenia ran. Interakcja jest wspólna dla całej klasy. Różni się tylko siłą komponenty farmakokinetycznej, która jest największa przy dabrafenibie.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe
• EKG z oceną odstępu QTc
• stężenie potasu i magnezu
• frakcja wyrzutowa lewej komory
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• białkomocz
• objawy krwawienia

Skutek kliniczny

Przy wemurafenibie i enkorafenibie bradykardia wywołana lekiem z grupy A może zwiększać ryzyko arytmii komorowych związanych z wydłużeniem QT. U chorych z biegunką, wymiotami lub odwodnieniem w trakcie leczenia przeciwnowotworowego nasila się ryzyko niedociśnienia ortostatycznego i omdleń. U chorych przyjmujących guanfacynę z induktorem z grupy B możliwe jest osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego lub kontroli objawów ADHD, a po odstawieniu inhibitora BRAF senność, niedociśnienie i bradykardia. Wymioty utrudniające regularne przyjmowanie klonidyny mogą wywołać nadciśnienie z odbicia.

Mechanizm

Wspólny dla całej klasy jest mechanizm farmakodynamiczny. Agoniści receptora imidazolinowego i alfa2-adrenergicznego zmniejszają napięcie układu współczulnego, zwalniają czynność serca i obniżają ciśnienie tętnicze. Wemurafenib i enkorafenib wydłużają odstęp QT, a bradykardia jest czynnikiem ryzyka częstoskurczu typu torsade de pointes. Dla guanfacyny dochodzi mechanizm farmakokinetyczny – dabrafenib, enkorafenib i wemurafenib indukują CYP3A4 i przyspieszają jej metabolizm. Pozostałe leki grupy A nie są istotnie metabolizowane przez CYP3A4.

Monitorować

• tętno
• ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej
• EKG z oceną QTc przy wemurafenibie i enkorafenibie
• stężenie potasu i magnezu
• skuteczność guanfacyny (ciśnienie lub objawy ADHD) po włączeniu i odstawieniu inhibitora BRAF

Skutek kliniczny

Po włączeniu inhibitora BRAF można spodziewać się słabszego i krótszego działania przeciwbólowego oksykodonu lub dihydrokodeiny, nasilenia bólu przebijającego, a u pacjentów długotrwale leczonych opioidem także objawów odstawiennych. Po odstawieniu lub przerwaniu leczenia inhibitorem BRAF stężenie opioidu, którego dawkę wcześniej zwiększono, rośnie, co grozi nadmierną sennością, splątaniem i depresją oddechową. Największe znaczenie ma połączenie oksykodonu z dabrafenibem.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF indukują enzymy wątrobowe, przede wszystkim CYP3A4. Dabrafenib jest indukatorem silnym, a enkorafenib, wemurafenib i toworafenib słabszym lub gorzej poznanym. Oksykodon jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a dihydrokodeina częściowo, więc indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża stężenie we krwi. Efekt narasta stopniowo w ciągu kilku do kilkunastu dni od włączenia inhibitora BRAF i ustępuje równie powoli po jego odstawieniu. Interakcja dotyczy opioidów z tej grupy metabolizowanych przez CYP3A4, a nie morfiny.

Monitorować

• natężenie bólu i częstość bólu przebijającego po włączeniu inhibitora BRAF
• objawy odstawienia opioidu (niepokój, potliwość, biegunka, bóle mięśni)
• sedacja, częstość oddechów i saturacja po odstawieniu lub przerwie w leczeniu inhibitorem BRAF
• zapotrzebowanie na dawki ratunkowe opioidu

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest fałszywie dodatni wynik testu z makimoreliną. Niski szczyt hormonu wzrostu może zostać błędnie uznany za niedobór tego hormonu i prowadzić do niepotrzebnego leczenia. Drugorzędnym ryzykiem jest addytywne wydłużenie odstępu QT, szczególnie u pacjentów z hipokaliemią, hipomagnezemią, chorobą serca lub przyjmujących inne leki wydłużające QT.

Mechanizm

Makimorelina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4. Dabrafenib, enkorafenib i wemurafenib indukują CYP3A4, dlatego przyspieszają jej rozkład i obniżają jej stężenie w osoczu. Toworafenib prawdopodobnie działa podobnie, ale danych jest mniej. Niższe stężenie makimoreliny słabiej pobudza wydzielanie hormonu wzrostu. Dodatkowo makimorelina wydłuża odstęp QT, a wemurafenib i enkorafenib (w mniejszym stopniu dabrafenib) również go wydłużają, więc ich działanie na repolaryzację serca może się sumować. Indukcja enzymów narasta przez około 1–2 tygodnie i utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po odstawieniu inhibitora BRAF.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed testem z makimoreliną
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• krytyczna interpretacja niskiego szczytu hormonu wzrostu w teście
• data odstawienia inhibitora BRAF w stosunku do terminu testu

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem farmakokinetycznym jest słabsze działanie antyestrogenu, a w konsekwencji ryzyko gorszej kontroli nowotworu hormonozależnego. Skutkiem farmakodynamicznym jest większe ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, z częstoskurczem typu torsade de pointes włącznie. Największe ryzyko zaburzeń rytmu dotyczy połączenia toremifenu z wemurafenibem lub enkorafenibem. Największe ryzyko utraty skuteczności dotyczy połączenia elacestrantu albo tamoksyfenu z dabrafenibem.

Mechanizm

Interakcja ma dwa składniki, które w różnym stopniu dotyczą poszczególnych par. Pierwszy jest farmakokinetyczny. Dabrafenib silnie, a enkorafenib i wemurafenib słabiej pobudzają CYP3A4 i inne enzymy. Przez to szybciej rozkładane są tamoksyfen, toremifen i elacestrant, które są substratami CYP3A4, a w przypadku tamoksyfenu może spaść także stężenie jego czynnych metabolitów. Drugi składnik jest farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się wydłużenia odstępu QT. Wydłużają go toremifen i w mniejszym stopniu tamoksyfen, a wśród inhibitorów BRAF przede wszystkim wemurafenib i enkorafenib. Toworafenib jest słabiej poznany, dlatego do czasu uzyskania danych należy go traktować jak pozostałe leki z tej grupy.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego, po pierwszych tygodniach i po każdej zmianie dawki
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
• skuteczność leczenia hormonalnego w badaniach obrazowych i markerach nowotworowych, zwłaszcza po włączeniu dabrafenibu

Skutek kliniczny

Najpoważniejszym zagrożeniem jest addycyjne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy wemurafenibie i enkorafenibie. Wyższe stężenie inhibitora kinazy BRAF może też nasilać jego typowe działania niepożądane, takie jak zmiany skórne, bóle stawów, gorączka czy zaburzenia widzenia. Jeśli inhibitor kinazy BRAF obniży stężenie berotralstatu, profilaktyka obrzęku naczynioruchowego może słabiej działać i napady mogą być częstsze.

Mechanizm

Interakcja dotyczy wyłącznie berotralstatu, jedynego doustnego, drobnocząsteczkowego leku z grupy a. Berotralstat umiarkowanie hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P. Może więc zwiększać stężenie wemurafenibu, enkorafenibu i dabrafenibu, które są w dużej części metabolizowane przez CYP3A4. Działa to też w drugą stronę. Dabrafenib i enkorafenib, a w mniejszym stopniu wemurafenib, pobudzają CYP3A4. Berotralstat jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P, więc te leki mogą obniżać jego stężenie. Dochodzi do tego składnik farmakodynamiczny. Berotralstat w miarę wzrostu stężenia wydłuża odstęp QT. Wemurafenib i enkorafenib, a słabiej także dabrafenib, również wydłużają QT. Te efekty mogą się sumować, zwłaszcza gdy stężenie jednego z leków rośnie przez hamowanie metabolizmu. Toworafenib jest metabolizowany głównie poza CYP3A4, więc wzrost jego stężenia pod wpływem berotralstatu jest mniej prawdopodobny. Dane dla tej pary są jednak skąpe.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem leku i w trakcie leczenia skojarzonego
• Stężenie potasu i magnezu w surowicy
• Działania niepożądane inhibitora kinazy BRAF – zmiany skórne, gorączka, bóle stawów, zaburzenia widzenia
• Częstość i nasilenie napadów obrzęku naczynioruchowego
• Kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy
• Inne leki wydłużające QT przyjmowane jednocześnie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Przy wemurafenibie można się też spodziewać silniejszej sedacji, niedociśnienia ortostatycznego i działań pozapiramidowych chloropromazyny lub promazyny.

Mechanizm

Fenotiazyny alifatyczne i inhibitory kinazy BRAF mogą wydłużać odstęp QT, a ich wpływ na repolaryzację komór się sumuje. Wymioty i biegunka, które często towarzyszą leczeniu inhibitorem BRAF, sprzyjają hipokaliemii i hipomagnezemii, a to dodatkowo zwiększa ryzyko arytmii. Wemurafenib hamuje też CYP1A2, przez który w dużej części metabolizowane są chloropromazyna i promazyna, więc ich stężenie może wzrosnąć i nasilić działanie na serce oraz sedację. Mechanizm farmakodynamiczny dotyczy całej klasy, ale jest najlepiej opisany dla wemurafenibu i enkorafenibu, a dla toworafenibu jest mniej danych.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem fenotiazyny, po kilku dniach leczenia i po każdej zmianie dawki
• stężenie potasu i magnezu, zwłaszcza przy wymiotach lub biegunce
• kołatania serca, zawroty głowy i omdlenia
• nasilenie senności, spadki ciśnienia przy wstawaniu i objawy pozapiramidowe

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to spadek stężenia inhibitora EGFR i w efekcie słabsza kontrola nowotworu. Drugim ryzykiem jest sumowanie działań niepożądanych, w tym wydłużenie QT z ryzykiem zaburzeń rytmu serca, nasilone zmiany skórne, biegunka i uszkodzenie wątroby. Połączenie bywa stosowane celowo u chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których po leczeniu inhibitorem EGFR pojawiła się mutacja BRAF, ale wyłącznie pod nadzorem onkologa.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF (dabrafenib, enkorafenib, wemurafenib) indukują CYP3A4, a część z nich także inne enzymy i transportery. Większość inhibitorów kinazy EGFR (erlotynib, gefitynib, ozymertynib, lazertynib, aumolertynib) jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, więc przy jednoczesnym stosowaniu ich stężenie może się obniżyć. Wemurafenib dodatkowo hamuje glikoproteinę P i CYP1A2, co może zmieniać ekspozycję części inhibitorów EGFR w przeciwnym kierunku. Do tego dochodzi addycja farmakodynamiczna – wemurafenib, enkorafenib i ozymertynib mogą wydłużać odstęp QT, a leki obu grup nakładają się toksycznością skórną, biegunką i hepatotoksycznością. Dla toworafenibu danych o tym połączeniu praktycznie brak.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• próby wątrobowe (ALT, AST, bilirubina)
• ocena odpowiedzi nowotworu na leczenie (badania obrazowe)
• zmiany skórne, biegunka i nawodnienie

Skutek kliniczny

Obniżenie stężenia inhibitora BRAF grozi utratą skuteczności leczenia przeciwnowotworowego, czyli szybszą progresją czerniaka, raka jelita grubego, niedrobnokomórkowego raka płuca lub glejaka. Po odstawieniu ryfampicyny stężenie inhibitora BRAF stopniowo wraca do wyjściowego, co może nasilić działania niepożądane, jeśli dawkę wcześniej zwiększono. Ten sam efekt indukcji dotyczy często stosowanych równolegle inhibitorów MEK metabolizowanych przez CYP3A4, zwłaszcza kobimetynibu.

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem enzymów wątrobowych i jelitowych, przede wszystkim CYP3A4, a także CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT oraz glikoproteiny P. Wszystkie inhibitory kinazy BRAF są eliminowane głównie przez metabolizm oksydacyjny, więc indukcja przyspiesza ich rozkład i zmniejsza ekspozycję ogólnoustrojową. Wemurafenib i enkorafenib są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a wemurafenib jest dodatkowo substratem glikoproteiny P. Dabrafenib jest metabolizowany przez CYP2C8 i CYP3A4, czyli przez oba szlaki indukowane przez ryfampicynę. Toworafenib jest rozkładany głównie przez oksydazę aldehydową i CYP2C8, dlatego wielkość efektu jest mniej pewna, ale indukcja CYP2C8 przez ryfampicynę pozwala oczekiwać spadku jego stężenia. Interakcja jest wspólna dla całej klasy i różni się między lekami głównie siłą, a nie kierunkiem.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe (ocena kliniczna i obrazowa zgodnie z planem onkologa)
• objawy toksyczności inhibitora BRAF po odstawieniu ryfampicyny (gorączka, zmiany skórne, nadwrażliwość na światło, bóle stawów)
• EKG z oceną odstępu QT po odstawieniu ryfampicyny u chorych leczonych wemurafenibem lub enkorafenibem
• próby wątrobowe (oba leki mogą uszkadzać wątrobę)

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest osłabienie działania inhibitora kinaz janusowych, które może się objawić powiększaniem śledziony, nawrotem objawów ogólnych choroby mieloproliferacyjnej i utratą kontroli parametrów morfologii. Po odstawieniu inhibitora kinazy BRAF stężenie inhibitora kinaz janusowych rośnie, co grozi małopłytkowością, niedokrwistością i neutropenią, jeśli dawkę wcześniej zwiększono. Przy połączeniu fedratynibu z enkorafenibem, a w mniejszym stopniu z dabrafenibem lub wemurafenibem, możliwe jest nasilenie działań niepożądanych inhibitora kinazy BRAF, w tym nudności, wymiotów, zmian skórnych i wydłużenia odstępu QT. Fedratynib i inhibitory kinazy BRAF mogą też addytywnie nasilać objawy żołądkowo-jelitowe.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF (dabrafenib, enkorafenib, wemurafenib, a prawdopodobnie także toworafenib) indukują CYP3A4, czyli główny enzym metabolizujący ruksolitynib i fedratynib. Przyspieszony metabolizm obniża stężenie inhibitora kinaz janusowych we krwi. Dabrafenib indukuje też CYP2C9, który ma udział w metabolizmie ruksolitynibu. Fedratynib dodatkowo umiarkowanie hamuje CYP3A4, więc działa także w drugą stronę i może zwiększać stężenie enkorafenibu, który jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a w mniejszym stopniu dabrafenibu i wemurafenibu. Ruksolitynib nie hamuje istotnie enzymów cytochromu P450, dlatego nie wpływa na stężenie inhibitorów kinazy BRAF. Indukcja narasta stopniowo po włączeniu inhibitora kinazy BRAF i stopniowo wygasa po jego odstawieniu. Interakcja dotyczy całej klasy, ale jest najsilniej wyrażona dla fedratynibu, który jako jedyny w grupie działa w obu kierunkach.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek, szczególnie po włączeniu i po odstawieniu inhibitora kinazy BRAF
• wielkość śledziony i objawy ogólne choroby mieloproliferacyjnej (poty nocne, świąd, utrata masy ciała, gorączka)
• EKG z oceną odstępu QT i stężenie elektrolitów przy połączeniu fedratynibu z enkorafenibem, dabrafenibem lub wemurafenibem
• nudności, wymioty i biegunka przy połączeniu z fedratynibem

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest spadek stężenia inhibitora BRAF poniżej wartości terapeutycznych. Grozi to utratą skuteczności leczenia przeciwnowotworowego i szybszą progresją czerniaka, raka jelita grubego, niedrobnokomórkowego raka płuca lub glejaka. Zwiększenie dawki inhibitora BRAF nie jest sprawdzonym sposobem wyrównania tego efektu. Po stronie fenytoiny możliwe są wahania stężenia. Ich skutkiem bywają objawy toksyczności, takie jak oczopląs, ataksja i senność, albo gorsza kontrola napadów.

Mechanizm

Fenytoina jest silnym induktorem enzymów wątrobowych, głównie CYP3A4, a także CYP2C8 i CYP2C9. Wszystkie inhibitory kinazy BRAF są metabolizowane przez te enzymy: wemurafenib i enkorafenib głównie przez CYP3A4, dabrafenib przez CYP2C8 i CYP3A4, a toworafenib w dużej części przez CYP2C8. Indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża stężenie w osoczu. Jest też efekt odwrotny o mniejszym znaczeniu. Inhibitory BRAF mogą zmieniać metabolizm fenytoiny, która jest substratem CYP2C9 i CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym. Wemurafenib słabo hamuje CYP2C9 i może podnosić stężenie fenytoiny. Dabrafenib i enkorafenib indukują enzymy wątrobowe i mogą je obniżać.

Monitorować

• skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (badania obrazowe, ocena zmian skórnych)
• stężenie fenytoiny w surowicy po włączeniu, zmianie dawki lub odstawieniu inhibitora BRAF
• częstość napadów padaczkowych podczas zamiany leku przeciwpadaczkowego
• objawy toksyczności fenytoiny: oczopląs, ataksja, senność, podwójne widzenie
• działania niepożądane inhibitora BRAF po odstawieniu fenytoiny (gorączka, wysypka, bóle stawów, wydłużenie QT przy wemurafenibie)

Skutek kliniczny

Przy zyprazydonie i sertindolu głównym zagrożeniem jest nadmierne wydłużenie QTc z ryzykiem groźnych komorowych zaburzeń rytmu, omdleń i nagłego zgonu sercowego, szczególnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii lub chorobie serca. Ryzyko rośnie przy wymiotach i biegunce, które są częste w czasie leczenia przeciwnowotworowego. Przy lurazydonie skutkiem jest głównie spadek stężenia i nawrót objawów psychotycznych lub zaburzeń nastroju. Interakcja nie jest więc jednakowa dla całej klasy – wspólne jest ryzyko dla leków przeciwpsychotycznych, ale jego charakter zależy od konkretnej substancji.

Mechanizm

Interakcja ma dwa składniki o różnym znaczeniu dla poszczególnych leków. Pierwszy to sumowanie się działania wydłużającego odstęp QT. Zyprazydon i sertindol wydłużają QT zależnie od stężenia, a wemurafenib i enkorafenib, w mniejszym stopniu dabrafenib, także wydłużają QT, co zwiększa ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointes. Drugi składnik to indukcja CYP3A4 przez dabrafenib, enkorafenib i wemurafenib, prawdopodobnie także przez toworafenib, która przyspiesza metabolizm leków przeciwpsychotycznych z tej grupy. Najsilniej dotyczy to lurazydonu, w mniejszym stopniu sertindolu, a zyprazydonu najsłabiej, bo jest on metabolizowany głównie przez oksydazę aldehydową. Leki przeciwpsychotyczne nie zmieniają w istotny sposób stężeń inhibitorów BRAF.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem, po kilku dniach skojarzenia i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, zwłaszcza przy wymiotach lub biegunce
• kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• nawrót objawów psychotycznych lub zaburzeń nastroju (szczególnie przy lurazydonie)
• objawy działań niepożądanych leku przeciwpsychotycznego po odstawieniu inhibitora BRAF

Skutek kliniczny

Możliwe jest osłabienie skuteczności przeciwnowotworowej enkorafenibu lub wemurafenibu albo nasilenie działań niepożądanych dabrafenibu lub toworafenibu. Niezależnie od zmian stężeń rośnie ryzyko hepatotoksyczności, uszkodzenia nerek i krwawień z przewodu pokarmowego. Skala zmian farmakokinetycznych nie została zbadana klinicznie i prawdopodobnie jest umiarkowana, ale u pacjenta onkologicznego nawet niewielki spadek ekspozycji na lek celowany ma znaczenie.

Mechanizm

Interakcja dotyczy w praktyce deferazyroksu, który jako jedyny chelator żelaza zmienia aktywność enzymów wątrobowych. Deferazyroks słabo indukuje CYP3A4, a jednocześnie hamuje CYP2C8 i CYP1A2. Wszystkie inhibitory BRAF są metabolizowane wątrobowo – enkorafenib i wemurafenib głównie przez CYP3A4, dabrafenib przez CYP2C8 i CYP3A4, a toworafenib przez oksydazę aldehydową i CYP2C8. Indukcja CYP3A4 może zmniejszać ekspozycję na enkorafenib i wemurafenib, natomiast hamowanie CYP2C8 może zwiększać ekspozycję na dabrafenib i toworafenib, więc kierunek zmiany zależy od leku. Dochodzi do tego nakładanie się toksyczności – deferazyroks i inhibitory BRAF mogą uszkadzać wątrobę, a deferazyroks także nerki i błonę śluzową przewodu pokarmowego.

Monitorować

• ALT, AST i bilirubina
• kreatynina, eGFR i białkomocz
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe
• tolerancja inhibitora BRAF (gorączka, zmiany skórne, biegunka)

Skutek kliniczny

Po włączeniu inhibitora kinazy BRAF działanie przeciwbólowe fentanylu słabnie i może dojść do nawrotu lub nasilenia bólu, a u pacjentów uzależnionych fizycznie także do objawów odstawiennych. Po odstawieniu lub przerwaniu inhibitora BRAF u pacjenta, któremu wcześniej zwiększono dawkę fentanylu, stężenie opioidu rośnie. Grozi to nadmierną sedacją i depresją oddechową. Siła efektu jest największa przy dabrafenibie i słabsza przy pozostałych lekach grupy.

Mechanizm

Fentanyl jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 do nieczynnego norfentanylu. Wszystkie inhibitory kinazy BRAF dostępne w Polsce indukują CYP3A4, przez co przyspieszają metabolizm fentanylu i obniżają jego stężenie we krwi. Najsilniejszym induktorem w grupie jest dabrafenib. Wemurafenib, enkorafenib i toworafenib indukują CYP3A4 słabiej, więc kierunek interakcji jest wspólny dla całej klasy, a różni się jej siła. Indukcja narasta stopniowo przez kilka pierwszych tygodni leczenia i stopniowo ustępuje po odstawieniu inhibitora BRAF. Wtedy stężenie fentanylu rośnie, jeśli jego dawkę wcześniej zwiększono.

Monitorować

• nasilenie bólu i zapotrzebowanie na dawki ratunkowe opioidu
• objawy odstawienia opioidu (niepokój, potliwość, ziewanie, biegunka, bóle mięśni)
• sedacja i częstość oddechów po odstawieniu lub przerwaniu inhibitora BRAF
• ciśnienie tętnicze i saturacja przy zwiększaniu dawki opioidu

Skutek kliniczny

Najczęstszym skutkiem jest słabsze działanie systemowego glikokortykosteroidu, na przykład gorsza kontrola obrzęku mózgu, nudności po chemioterapii, gorączki polekowej albo choroby zapalnej. Rzadziej, przy długotrwałym stosowaniu dużych dawek deksametazonu, może dojść do obniżenia stężenia inhibitora BRAF i potencjalnego osłabienia leczenia przeciwnowotworowego. Możliwa jest też hiperglikemia, szczególnie u chorych z cukrzycą. Krótkie kursy glikokortykosteroidu, stosowane między innymi w leczeniu gorączki związanej z dabrafenibem, zwykle nie mają istotnego znaczenia klinicznego.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF, zwłaszcza dabrafenib, wemurafenib i enkorafenib, indukują CYP3A4. Przyspieszają przez to metabolizm glikokortykosteroidów, które są substratami tego enzymu, w największym stopniu deksametazonu i triamcynolonu, a w mniejszym prednizolonu i prednizonu. W przeciwnym kierunku działa deksametazon. W dawkach dużych i podawanych przez dłuższy czas sam indukuje CYP3A4, więc może obniżać stężenie inhibitorów BRAF metabolizowanych tą drogą, głównie enkorafenibu, dabrafenibu i wemurafenibu. Toworafenib jest metabolizowany głównie poza CYP3A4, więc ten kierunek interakcji jest dla niego mniej prawdopodobny. Wpływ toworafenibu na glikokortykosteroidy jest słabo poznany. Do tego dochodzi addycja farmakodynamiczna. Glikokortykosteroidy i część inhibitorów BRAF, zwłaszcza dabrafenib, mogą podnosić glikemię. Kierunek mechanizmu jest wspólny dla całej klasy, a różni się głównie nasilenie zależne od konkretnego leku, dawki i czasu stosowania.

Monitorować

• glikemia na czczo, a u chorych z cukrzycą częstsze samokontrole
• kliniczna skuteczność glikokortykosteroidu (objawy choroby podstawowej, obrzęk, nudności, gorączka)
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe przy przewlekłym stosowaniu dużych dawek deksametazonu
• objawy niewydolności kory nadnerczy po odstawieniu inhibitora BRAF lub steroidu

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT z groźnymi komorowymi zaburzeniami rytmu, w tym torsade de pointes. Zwiększa też ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym choroby zarostowej żył wątrobowych, która może zakończyć się zgonem. Jednoczesne stosowanie jest w praktyce rzadkie, ponieważ leki te mają różne wskazania onkologiczne.

Mechanizm

Inotuzumab ozogamycyna wydłuża odstęp QT i jest silnie hepatotoksyczna, z ryzykiem choroby zarostowej żył wątrobowych (zespołu niedrożności zatok wątrobowych). Inhibitory kinazy BRAF, w różnym stopniu, również wydłużają odstęp QT i uszkadzają wątrobę. Najsilniej QT wydłużają wemurafenib i enkorafenib, słabiej dabrafenib, a dla toworafenibu dane są skąpe. Działania te sumują się. Nie oczekuje się istotnej interakcji farmakokinetycznej, ponieważ cytotoksyczna część koniugatu nie jest metabolizowana głównie przez enzymy cytochromu P450. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, a różnice między inhibitorami BRAF dotyczą jedynie nasilenia.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• aminotransferazy ALT i AST, bilirubina, fosfataza zasadowa
• masa ciała, obwód brzucha, bolesność wątroby (objawy choroby zarostowej żył wątrobowych)
• objawy kołatania serca, omdleń, zawrotów głowy

Skutek kliniczny

Możliwe jest dodatkowe wydłużenie odstępu QT i zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w skrajnym przypadku częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko jest największe w ciągu pierwszych minut do kilkudziesięciu minut po podaniu kontrastu. Najbardziej narażeni są pacjenci z wyjściowo wydłużonym QT, hipokaliemią lub hipomagnezemią, bradykardią, niewydolnością serca oraz przyjmujący inne leki wydłużające QT.

Mechanizm

Ultrasonograficzne środki kontrastowe i inhibitory kinazy BRAF mogą wydłużać odstęp QT, więc razem mogą sumować ten efekt. Mikropęcherzyki gazu podane dożylnie mogą wywołać przejściowe zaburzenia rytmu i reakcje krążeniowo-oddechowe w ciągu kilku minut od podania. Inhibitory BRAF, zwłaszcza wemurafenib i enkorafenib, wydłużają odstęp QT. Wemurafenib robi to zależnie od dawki. Dla dabrafenibu efekt jest słabszy, a dla toworafenibu słabo opisany. Wśród środków kontrastowych zjawisko to opisano przede wszystkim dla perflutrenu, a dla sześciofluorku siarki dane są skąpe. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, ale siła interakcji różni się między lekami obu grup. Interakcja farmakokinetyczna nie jest spodziewana.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed badaniem i w trakcie podania kontrastu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy przed badaniem
• rytm serca, ciśnienie tętnicze i saturacja przez co najmniej kilkadziesiąt minut po podaniu
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenie

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilone wydłużenie odstępu QT, bradykardia i komorowe zaburzenia rytmu, w tym torsade de pointes, które może przejść w migotanie komór. Ryzyko jest największe przy połączeniu wemurafenibu lub enkorafenibu z dożylną terlipresyną lub argipresyną u chorych z hipokaliemią, hipomagnezemią, hiponatremią, chorobą serca albo przyjmujących inne leki wydłużające QT.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania proarytmicznego. Wemurafenib i enkorafenib wydłużają odstęp QT. U dabrafenibu i toworafenibu to działanie jest słabsze albo słabiej udokumentowane, ale nie można go wykluczyć. Terlipresyna i argipresyna przez receptory V1 silnie obkurczają naczynia, wywołują odruchową bradykardię, mogą powodować niedokrwienie mięśnia sercowego i zaburzenia elektrolitowe, a opisywano po nich pojedyncze przypadki wydłużenia QT i częstoskurczu typu torsade de pointes. Bradykardia i hiponatremia dodatkowo ułatwiają wystąpienie torsade de pointes u chorego, który ma już wydłużony odstęp QT. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, bo analogi wazopresyny są peptydami rozkładanymi przez peptydazy, a nie przez enzymy cytochromu P450.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed podaniem i w trakcie leczenia
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu, magnezu i sodu w surowicy
• objawy niedokrwienia mięśnia sercowego
• omdlenia, kołatanie serca, zawroty głowy

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie krwawień, w tym z przewodu pokarmowego, z nosa i wewnątrzczaszkowych, a także nasilenie nadciśnienia tętniczego, w tym przełomu nadciśnieniowego. Może też dojść do pogorszenia czynności lewej komory serca, opóźnionego gojenia ran i zwiększonego ryzyka perforacji przewodu pokarmowego.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla całej klasy. Przeciwciała anty-VEGF (bewacyzumab, ramucyrumab) hamują szlak naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka. Wywołują przez to nadciśnienie tętnicze, krwawienia, białkomocz, zaburzenia gojenia ran i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Inhibitory kinazy BRAF, zwłaszcza w typowym skojarzeniu z inhibitorem MEK, również mogą powodować krwawienia, wzrost ciśnienia tętniczego i dysfunkcję lewej komory. Działania te sumują się. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez cytochrom P450 i nie wpływają na jego aktywność.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze przed każdym podaniem przeciwciała i regularnie w domu
• objawy krwawienia oraz morfologia krwi
• białkomocz w badaniu moczu
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii przy skojarzeniu z inhibitorem MEK
• gojenie ran i objawy perforacji przewodu pokarmowego
• objawy zakrzepicy tętniczej i żylnej

Skutek kliniczny

Wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego, szczególnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii. Możliwa jest też zmiana kontroli kortyzolu po włączeniu lub odstawieniu inhibitora BRAF. Skutkiem może być utrata kontroli hiperkortyzolemii albo, po odstawieniu induktora, niedoczynność kory nadnerczy.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca się sumuje. Ryzyko zwiększa hipokaliemia, którą osilodrostat może wywołać przez gromadzenie się prekursorów kortykosteroidów o działaniu mineralokortykoidowym. Hipokaliemię mogą też nasilać biegunka i wymioty, które są częstym działaniem niepożądanym inhibitorów BRAF. Dodatkowo dabrafenib, enkorafenib i w mniejszym stopniu wemurafenib indukują enzymy metabolizujące leki, w tym CYP3A4. Może to osłabić działanie osilodrostatu, choć ten szlak ma tylko częściowy udział w jego eliminacji. Wydłużenie QT jest najlepiej opisane dla wemurafenibu. Dla dabrafenibu i enkorafenibu jest mniej wyraźne. Dla toworafenibu dane są skąpe, ale brak danych nie oznacza braku ryzyka.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem, po włączeniu drugiego leku i po każdej zmianie dawki
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• kortyzol w moczu dobowym lub w ślinie po włączeniu lub odstawieniu inhibitora BRAF
• objawy niedoczynności kory nadnerczy
• kołatanie serca, zawroty głowy i omdlenia

Skutek kliniczny

Możliwe wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, kołatania serca, omdlenia, a w skrajnych przypadkach nagłego zatrzymania krążenia. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, hiponatremii, chorobie serca, bradykardii i równoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Analogi oksytocyny i inhibitory kinazy BRAF mogą wydłużać odstęp QT, więc razem sumują to działanie i zwiększają ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu serca. Oksytocyna podana szybko dożylnie lub w dużych dawkach może wydłużać QT i wywoływać tachykardię oraz spadek ciśnienia. Długi wlew może też powodować zatrucie wodne z zaburzeniami elektrolitowymi, które dodatkowo sprzyjają arytmii. Wśród inhibitorów BRAF najwyraźniej wydłużają QT wemurafenib i enkorafenib. Dabrafenib i toworafenib działają tu słabiej albo dane o ich wpływie na QT są skąpe, a dla karbetocyny wpływ na QT jest słabo udokumentowany. Mechanizm dotyczy jednak całej klasy w różnym stopniu, dlatego zalecenia odnoszą się do wszystkich par. Interakcji farmakokinetycznej istotnej klinicznie nie stwierdzono.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed podaniem i w trakcie podawania analogu oksytocyny
• stężenie potasu, magnezu i sodu w surowicy
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze
• bilans płynów przy przedłużonym wlewie oksytocyny
• objawy arytmii (kołatanie serca, zasłabnięcie, omdlenie)

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia kolchicyny może prowadzić do jej toksyczności. Pierwsze objawy to nudności, wymioty, biegunka i bóle brzucha, a w cięższych przypadkach miopatia, rabdomioliza, neuropatia i zahamowanie czynności szpiku. Część tych objawów, zwłaszcza biegunka, zmęczenie i bóle mięśni, występuje też jako działania niepożądane inhibitorów BRAF, co utrudnia rozpoznanie.

Mechanizm

Kolchicyna jest substratem glikoproteiny P i CYP3A4 i ma wąski indeks terapeutyczny. Wemurafenib hamuje glikoproteinę P i może zmniejszać wydalanie kolchicyny przez jelito, wątrobę i nerki, co zwiększa jej stężenie w osoczu. Enkorafenib hamuje transportery błonowe, w tym glikoproteinę P, a jednocześnie indukuje CYP3A4, więc wypadkowy kierunek zmiany stężenia kolchicyny jest niepewny. Toworafenib ma niewiele danych o wpływie na glikoproteinę P i może indukować CYP3A, dlatego jego zachowanie wymaga potwierdzenia.

Monitorować

• objawy żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha)
• bóle i osłabienie mięśni, aktywność CK
• morfologia krwi z rozmazem
• czynność nerek (kreatynina, eGFR)
• aminotransferazy (ALT, AST)
• objawy neuropatii obwodowej

Skutek kliniczny

Najczęstszym skutkiem jest słabsze działanie alfa-adrenolityku i nawrót lub nasilenie objawów ze strony dolnych dróg moczowych, takich jak słaby strumień moczu, częste oddawanie moczu i nykturia. Po odstawieniu inhibitora BRAF stężenie alfa-adrenolityku może wzrosnąć, co sprzyja zawrotom głowy i hipotonii ortostatycznej. W skojarzeniu alfuzosyny z wemurafenibem istnieje ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, szczególnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub innych lekach wydłużających QT. Gorączka i odwodnienie wywołane terapią BRAF, zwłaszcza dabrafenibem z trametynibem, mogą nasilać spadki ciśnienia po alfa-adrenolityku.

Mechanizm

Tamsulosyna, sylodosyna i alfuzosyna są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a dabrafenib, enkorafenib i wemurafenib indukują ten enzym, co przyspiesza rozkład alfa-adrenolityku i obniża jego stężenie. Indukcja narasta stopniowo i ustępuje powoli po odstawieniu inhibitora BRAF, więc stężenie alfa-adrenolityku może wtedy wzrosnąć. Wemurafenib dodatkowo hamuje glikoproteinę P, której substratem jest sylodosyna, co częściowo równoważy efekt indukcji. Alfuzosyna może wydłużać odstęp QT, podobnie jak wemurafenib, w mniejszym stopniu enkorafenib i dabrafenib, więc w tych parach dochodzi addycyjny wpływ na repolaryzację serca. Toworafenib jest najsłabiej poznanym lekiem grupy B i jego wpływ na metabolizm alfa-adrenolityków nie jest dobrze określony.

Monitorować

• Nasilenie objawów ze strony dolnych dróg moczowych (strumień moczu, częstość mikcji, nykturia, zaleganie moczu)
• Ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej, zwłaszcza po odstawieniu inhibitora BRAF i w czasie gorączki
• EKG z oceną odstępu QTc przy skojarzeniu alfuzosyny z wemurafenibem, enkorafenibem lub dabrafenibem
• Stężenie potasu i magnezu w surowicy u pacjentów z ryzykiem wydłużenia QT

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora MAO-B, zwłaszcza rasagiliny przy wemurafenibie, może nasilać hipotensję ortostatyczną, dyskinezy, halucynacje, nudności i bezsenność. Przy wysokich stężeniach słabnie też wybiórczość wobec MAO-B, co zwiększa ryzyko reakcji z tyraminą i lekami serotoninergicznymi. Spadek stężenia inhibitora MAO-B pod wpływem inhibitorów BRAF indukujących enzymy może osłabiać kontrolę objawów choroby Parkinsona, a po odstawieniu inhibitora BRAF stężenie może ponownie wzrosnąć. Przy połączeniu safinamidu z dabrafenibem możliwe jest nasilenie działań niepożądanych dabrafenibu, takich jak gorączka, dreszcze i zmiany skórne.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF zmieniają aktywność enzymów wątrobowych rozkładających inhibitory MAO-B, a kierunek tej zmiany zależy od konkretnego leku. Wemurafenib hamuje CYP1A2, główny enzym metabolizujący rasagilinę, i może zwiększać jej stężenie we krwi. Dabrafenib i enkorafenib indukują CYP3A4 i inne izoenzymy cytochromu P450, co może obniżać stężenie selegiliny, metabolizowanej m.in. przez CYP2B6 i CYP3A4. Safinamid hamuje transporter BCRP i może zwiększać ekspozycję na dabrafenib. Interakcja nie jest wspólna dla wszystkich par leków obu grup – mechanizm i kierunek różnią się w zależności od pary, a dla toworafenibu brak danych o istotnym wpływie na inhibitory MAO-B.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• dyskinezy, halucynacje, splątanie, bezsenność
• kontrola objawów ruchowych choroby Parkinsona (sztywność, spowolnienie, drżenie)
• objawy toksyczności serotoninergicznej przy innych lekach serotoninergicznych
• gorączka, dreszcze i zmiany skórne przy safinamidzie z dabrafenibem

Skutek kliniczny

Typowym skutkiem jest słabsze działanie inhibitora PDE5 – mniejsza skuteczność w zaburzeniach erekcji albo gorsza kontrola nadciśnienia płucnego u chorych leczonych syldenafilem lub tadalafilem. Po odstawieniu inhibitora BRAF indukcja stopniowo wygasa i stężenie inhibitora PDE5 rośnie, co przy wcześniej zwiększonej dawce może nasilić działania niepożądane, takie jak spadek ciśnienia tętniczego, ból głowy czy zawroty głowy. Przy wardenafilu łączonym z wemurafenibem lub enkorafenibem istnieje ryzyko wydłużenia QT i zaburzeń rytmu serca, w tym torsade de pointes.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (syldenafil, tadalafil, wardenafil, awanafil) są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a inhibitory kinazy BRAF (dabrafenib, enkorafenib, wemurafenib) indukują ten izoenzym. Indukcja CYP3A4 przyspiesza metabolizm inhibitora PDE5 i obniża jego stężenie we krwi. Najsilniejszym induktorem w grupie jest dabrafenib. Dla toworafenibu dane o tym połączeniu są skąpe, dlatego traktuje się go jak pozostałe leki grupy, dopóki nie pojawią się nowe dane. Przy połączeniu wardenafilu z wemurafenibem lub enkorafenibem dochodzi dodatkowo addycyjne wydłużenie odstępu QT, bo każdy z tych leków może samodzielnie wydłużać QT. Wspólny dla całej klasy jest mechanizm indukcyjny, a ryzyko arytmii dotyczy przede wszystkim wardenafilu.

Monitorować

• skuteczność inhibitora PDE5 (odpowiedź erekcyjna, w nadciśnieniu płucnym tolerancja wysiłku i objawy)
• EKG z oceną odstępu QTc przy połączeniu wardenafilu z wemurafenibem lub enkorafenibem
• stężenie potasu i magnezu w surowicy przy ryzyku wydłużenia QT
• ciśnienie tętnicze i objawy niedociśnienia po odstawieniu inhibitora BRAF

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to wydłużenie QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii lub chorobie serca. Obniżenie stężenia buprenorfiny może osłabić działanie przeciwbólowe, a u osób leczonych z uzależnienia od opioidów wywołać objawy odstawienia i głód opioidowy. Po zakończeniu terapii inhibitorem BRAF możliwy jest wzrost działania buprenorfiny z nadmierną sennością i depresją oddechową.

Mechanizm

Buprenorfina i inhibitory kinazy BRAF mogą wydłużać odstęp QT, a przy łącznym stosowaniu ten efekt się sumuje. Najsilniej wydłuża QT wemurafenib, w mniejszym stopniu enkorafenib i dabrafenib. Dla toworafenibu dane o wpływie na QT są skąpe. Buprenorfina jest w dużej części metabolizowana przez CYP3A4. Dabrafenib, enkorafenib i wemurafenib indukują ten enzym, więc mogą przyspieszać rozkład buprenorfiny i obniżać jej stężenie. Po odstawieniu inhibitora BRAF indukcja stopniowo wygasa i stężenie buprenorfiny może wzrosnąć.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i okresowo w trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• skuteczność przeciwbólowa buprenorfiny
• objawy odstawienia opioidów i głód opioidowy u pacjentów leczonych z uzależnienia
• senność i częstość oddechów po odstawieniu inhibitora BRAF

Skutek kliniczny

Spadek stężenia inhibitora czynnika Xa grozi nawrotem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej lub udarem, co jest szczególnie groźne u chorych onkologicznych z wysokim wyjściowym ryzykiem zakrzepicy. Wzrost stężenia, zwłaszcza edoksabanu podawanego z wemurafenibem, oraz własne działanie inhibitorów BRAF zwiększają ryzyko krwawień, w tym z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowych. Kierunek zmiany dla konkretnego pacjenta bywa trudny do przewidzenia.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF zmieniają metabolizm i transport inhibitorów czynnika Xa. Dabrafenib, enkorafenib i prawdopodobnie toworafenib indukują CYP3A4 i mogą indukować glikoproteinę P, co obniża stężenie rywaroksabanu i apiksabanu. Wemurafenib indukuje CYP3A4, a jednocześnie hamuje glikoproteinę P i BCRP, więc jego wpływ na rywaroksaban i apiksaban jest nieprzewidywalny. Edoksaban jest metabolizowany przez CYP3A4 tylko w niewielkim stopniu, a jego stężenie zależy głównie od glikoproteiny P, dlatego wemurafenib może je wyraźnie podwyższać. Niezależnie od farmakokinetyki inhibitory BRAF, zwłaszcza w skojarzeniu z inhibitorami MEK, same zwiększają ryzyko krwawień, co sumuje się z działaniem przeciwkrzepliwym. Interakcja dotyczy całej klasy, różni się jedynie kierunkiem zmiany stężenia leku przeciwkrzepliwego w zależności od pary.

Monitorować

• objawy krwawienia (krwiomocz, smoliste stolce, krwawienia z nosa i dziąseł, siniaki)
• objawy zakrzepicy i zatorowości (obrzęk i ból kończyny, duszność, objawy neurologiczne)
• morfologia krwi z liczbą płytek i stężeniem hemoglobiny
• czynność nerek (klirens kreatyniny)
• aktywność przeciw czynnikowi Xa oznaczona testem kalibrowanym dla danego leku – w razie wątpliwości co do skuteczności lub krwawienia

Skutek kliniczny

Wszystkie pary niosą zwiększone ryzyko krwawień, od drobnych krwawień z nosa i dziąseł po krwawienia z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowe. Ryzyko jest największe u pacjentów z przerzutami do mózgu, po przebytym krwawieniu oraz przy podwójnej terapii przeciwpłytkowej lub jednoczesnym leczeniu przeciwzakrzepowym. Przy tikagrelorze i cylostazolu łączonych z inhibitorami BRAF indukującymi CYP3A4 możliwe jest też osłabienie działania przeciwpłytkowego, a z nim ryzyko zakrzepicy w stencie lub zdarzenia sercowo-naczyniowego. Cylostazol w połączeniu z wemurafenibem lub enkorafenibem dodatkowo zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu.

Mechanizm

Głównym mechanizmem wspólnym dla całej klasy jest addycja farmakodynamiczna. Wszystkie leki przeciwpłytkowe hamują agregację płytek. Dotyczy to także analogów prostacykliny i agonistów receptora IP (iloprost, epoprostenol, treprostynil, seleksypag). Inhibitory kinazy BRAF same zwiększają ryzyko krwawień, w tym z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowych. Najwyraźniej widać to w skojarzeniu z inhibitorem MEK (dabrafenib z trametynibem, enkorafenib z binimetynibem, wemurafenib z kobimetynibem) oraz przy toworafenibie. Ryzyko krwawienia dotyczy wszystkich leków obu grup. Drugi mechanizm, farmakokinetyczny, dotyczy tylko części par. Dabrafenib, wemurafenib i enkorafenib indukują CYP3A4, a dabrafenib także CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Może to zmniejszać stężenie tikagreloru i cylostazolu, a przez to osłabiać ich działanie. Może też zmieniać ekspozycję na seleksypag i treprostynil, metabolizowane przez CYP2C8. Przy klopidogrelu i prasugrelu indukcja może zwiększać tworzenie aktywnego metabolitu. Kwas acetylosalicylowy, eptyfibatyd, kangrelor, iloprost i epoprostenol nie zależą istotnie od tych enzymów, więc dotyczy ich tylko addycja farmakodynamiczna.

Monitorować

• objawy krwawienia (krew w stolcu lub moczu, smoliste stolce, krwiaki, krwawienia z nosa i dziąseł)
• morfologia krwi z liczbą płytek i stężeniem hemoglobiny
• objawy neurologiczne sugerujące krwawienie wewnątrzczaszkowe, zwłaszcza przy przerzutach do mózgu
• EKG z oceną odstępu QTc oraz stężenie potasu i magnezu przy połączeniu z cylostazolem
• skuteczność przeciwpłytkowa i objawy niedokrwienia przy tikagrelorze i cylostazolu
• tolerancja i objawy nadciśnienia płucnego przy seleksypagu i treprostynilu po zmianie leczenia inhibitorem BRAF

Skutek kliniczny

Spadek stężenia inhibitora kalcyneuryny może prowadzić do odrzucenia przeszczepu albo zaostrzenia choroby autoimmunologicznej, w tym toczniowego zapalenia nerek u pacjentów leczonych woklosporyną. Po odstawieniu inhibitora BRAF indukcja stopniowo wygasa, a stężenie inhibitora kalcyneuryny rośnie, co grozi nefrotoksycznością, neurotoksycznością i nadciśnieniem, jeśli wcześniej zwiększono jego dawkę. Dodatkowo rośnie ryzyko zaburzeń rytmu przy wydłużeniu QT, uszkodzenia nerek oraz rozwoju raka kolczystokomórkowego skóry.

Mechanizm

Wszystkie inhibitory kalcyneuryny są substratami CYP3A4 i glikoproteiny P o wąskim indeksie terapeutycznym. Inhibitory kinazy BRAF indukują CYP3A4. Najlepiej udokumentowano to dla dabrafenibu, wemurafenibu i enkorafenibu, a toworafenib również obniża stężenia substratów CYP3A. Indukcja przyspiesza metabolizm takrolimusu, cyklosporyny i woklosporyny i obniża ich stężenie we krwi. Wemurafenib dodatkowo hamuje glikoproteinę P, co może częściowo przeciwdziałać spadkowi stężenia, dlatego wypadkowy efekt jest u niego trudniejszy do przewidzenia. Do interakcji farmakokinetycznej dochodzą działania addycyjne: wydłużenie odstępu QT (takrolimus, wemurafenib, enkorafenib), nefrotoksyczność oraz zwiększone ryzyko raków skóry, bo inhibitory kalcyneuryny osłabiają nadzór immunologiczny, a inhibitory BRAF paradoksalnie aktywują szlak MAPK w keratynocytach. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• stężenie takrolimusu lub cyklosporyny we krwi (minimalne) po włączeniu i po odstawieniu inhibitora BRAF
• kreatynina i eGFR
• EKG z oceną odstępu QTc
• stężenie potasu i magnezu
• objawy odrzucenia przeszczepu lub aktywności choroby podstawowej
• badanie dermatologiczne skóry
• ciśnienie tętnicze

Skutek kliniczny

Najczęstszym skutkiem jest słabsza kontrola objawów pęcherza nadreaktywnego (parcia naglące, częstomocz, nietrzymanie moczu) w czasie leczenia inhibitorem BRAF. Po odstawieniu inhibitora BRAF stężenie leku przeciwmuskarynowego wraca do wyższego poziomu. Mogą wtedy nasilić się działania antycholinergiczne, takie jak suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu czy splątanie u osób starszych. Przy łączeniu wemurafenibu lub enkorafenibu z solifenacyną albo tolterodyną rośnie ryzyko wydłużenia QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub chorobie serca.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF (dabrafenib, enkorafenib, wemurafenib, toworafenib) indukują CYP3A4. Leki przeciwmuskarynowe stosowane w pęcherzu nadreaktywnym są w dużej części metabolizowane przez CYP3A4. Dotyczy to zwłaszcza oksybutyniny (silny efekt pierwszego przejścia), solifenacyny, daryfenacyny i aktywnego metabolitu fezoterodyny, a w mniejszym stopniu tolterodyny, która u większości osób jest metabolizowana głównie przez CYP2D6. Indukcja zmniejsza ich stężenie i działanie. Efekt narasta stopniowo i ustępuje stopniowo po odstawieniu inhibitora BRAF. Wemurafenib i enkorafenib wydłużają odstęp QT. Solifenacyna i tolterodyna mogą go dodatkowo wydłużać, więc w tych parach działania się sumują. Wemurafenib hamuje też glikoproteinę P i CYP1A2, co dla leków tej grupy ma małe znaczenie.

Monitorować

• kontrola objawów pęcherza nadreaktywnego (częstość mikcji, epizody parć naglących i nietrzymania moczu)
• EKG z oceną QTc przy łączeniu wemurafenibu lub enkorafenibu z solifenacyną lub tolterodyną
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy antycholinergiczne (suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu, splątanie) po odstawieniu inhibitora BRAF

Skutek kliniczny

Spadek stężenia gepantu może osłabić lub znieść jego działanie – rimegepant gorzej przerywa napad migreny, a atogepant i rimegepant stosowane zapobiegawczo słabiej zmniejszają liczbę dni z migreną. Interakcja nie zwiększa toksyczności żadnego z leków. Siła efektu zależy od inhibitora BRAF i jest największa przy dabrafenibie.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF indukują CYP3A4 – najsilniej dabrafenib, słabiej enkorafenib i toworafenib, a wemurafenib w niewielkim stopniu. Gepanty (rimegepant i atogepant) są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a rimegepant w mniejszym stopniu także przez CYP2C9, który dabrafenib również indukuje. Przyspieszony metabolizm obniża stężenie gepantu we krwi. Wemurafenib dodatkowo hamuje glikoproteinę P, której substratem jest rimegepant, co może częściowo równoważyć efekt indukcji. Interakcja nie dotyczy przeciwciał monoklonalnych anty-CGRP, które nie są metabolizowane przez cytochrom P450.

Monitorować

• Skuteczność leczenia napadu migreny (czas do ustąpienia bólu, potrzeba dawki ratunkowej)
• Liczba dni z migreną w miesiącu w dzienniczku bólów głowy
• Zużycie leków przeciwbólowych i ryzyko bólu głowy z nadużywania leków

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest możliwe zmniejszenie skuteczności inhibitora PARP, zwłaszcza olaparybu, z powodu obniżenia jego stężenia. W połączeniu wemurafenibu z inhibitorami PARP zależnymi od transporterów skutek może być odwrotny – wyższe stężenia i nasilona toksyczność hematologiczna. Interakcja dotyczy całej klasy w zakresie addycji działań niepożądanych, natomiast jej komponent farmakokinetyczny różni się w zależności od konkretnych leków. Połączenie stosuje się w praktyce bardzo rzadko, głównie u chorych z dwoma niezależnymi nowotworami.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF indukują CYP3A4 i inne enzymy zależne od receptora PXR. Najsilniej działają tak dabrafenib, wemurafenib i enkorafenib, a toworafenib w mniejszym stopniu. Mogą przez to obniżać stężenie inhibitorów PARP metabolizowanych przez CYP3A4, przede wszystkim olaparybu, a w mniejszym stopniu rukaparybu. Wemurafenib hamuje ponadto glikoproteinę P i BCRP, co może podwyższać stężenie inhibitorów PARP będących substratami tych transporterów, zwłaszcza talazoparybu i niraparybu. Rukaparyb hamuje glikoproteinę P, BCRP i CYP1A2, więc może z kolei zwiększać ekspozycję na wemurafenib. Do tego dochodzi addycja działań niepożądanych, czyli mielosupresji, zmęczenia i dolegliwości żołądkowo-jelitowych, a przy wemurafenibie i enkorafenibie także możliwego wydłużenia odstępu QT.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi, hemoglobina)
• odpowiedź nowotworu na leczenie inhibitorem PARP (markery, badania obrazowe)
• EKG z oceną QTc przy wemurafenibie i enkorafenibie
• stężenie potasu i magnezu
• aktywność aminotransferaz i bilirubina

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT w okresie okołooperacyjnym. Może wystąpić częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, a w skrajnym przypadku nagłe zatrzymanie krążenia. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii i bradykardii. Zwiększa się też przy wyjściowo wydłużonym QTc, chorobie serca oraz innych lekach wydłużających QT podawanych w trakcie znieczulenia, np. ondansetronie, droperydolu czy haloperydolu.

Mechanizm

Halogenowe anestetyki wziewne wydłużają odstęp QT, bo hamują repolaryzację kardiomiocytów, głównie przez blokadę kanałów potasowych. Dotyczy to sewofluranu, desfluranu i izofluranu. Inhibitory kinazy BRAF także wydłużają odstęp QT. Najwyraźniej robią to wemurafenib i enkorafenib, a dabrafenib i toworafenib słabiej i rzadziej. Działania obu grup sumują się i zwiększają ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu. Nie jest to interakcja farmakokinetyczna. Stężenia leków nie zmieniają się, ale ich wpływ na serce się dodaje. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy. Siła zależy od konkretnego inhibitora BRAF.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed zabiegiem
• ciągłe monitorowanie EKG w trakcie znieczulenia i w okresie pooperacyjnym
• stężenie potasu i magnezu w surowicy przed zabiegiem
• inne leki wydłużające QT podawane okołooperacyjnie

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko dysfunkcji lewej komory i niewydolności serca. Możliwe są także wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu, w tym częstoskurcz typu torsade de pointes. Ryzyko kardiomiopatii utrzymuje się długo po zakończeniu leczenia antracykliną. Dotyczy więc także pacjentów, którzy otrzymali antracyklinę w przeszłości i zaczynają leczenie inhibitorem BRAF.

Mechanizm

Główny mechanizm jest farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania kardiotoksycznego obu grup. Antracykliny i pokrewne antracenodiony (mitoksantron, piksantron) uszkadzają kardiomiocyty zależnie od dawki kumulacyjnej. Prowadzi to do spadku frakcji wyrzutowej lewej komory i niewydolności serca. Mogą też ostro zaburzać przewodzenie i repolaryzację. Inhibitory kinazy BRAF, zwłaszcza wemurafenib i enkorafenib, wydłużają odstęp QT. W schematach z inhibitorem MEK mogą też obniżać frakcję wyrzutową lewej komory. Przy wemurafenibie dochodzi składnik farmakokinetyczny. Lek hamuje glikoproteinę P, a doksorubicyna, epirubicyna i idarubicyna są jej substratami, co może zwiększać ekspozycję na antracyklinę. Interakcja dotyczy całej klasy, ale nie jest równie silna dla każdej pary. Najsilniejsza jest przy wemurafenibie, wyraźna przy enkorafenibie, a słabsza przy dabrafenibie i toworafenibie, które mają mniejszy wpływ na odstęp QT. Piksantron jest mniej kardiotoksyczny od klasycznych antracyklin, ale nie jest od tego ryzyka wolny, zwłaszcza po wcześniejszym leczeniu antracyklinami.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem, po pierwszym miesiącu i okresowo w trakcie terapii oraz po każdej zmianie dawki
• frakcja wyrzutowa lewej komory w echokardiografii lub badaniu izotopowym przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• objawy niewydolności serca: duszność, obrzęki, spadek tolerancji wysiłku, przyrost masy ciała
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zasłabnięcia, omdlenia
• biomarkery sercowe (troponina, NT-proBNP) u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka