Skutek kliniczny

Należy oczekiwać kilkukrotnego wzrostu ekspozycji na abemacyklib, rzędu obserwowanego przy silnych inhibitorach CYP3A4. Grozi to nasileniem jego toksyczności, przede wszystkim biegunki, neutropenii i uszkodzenia wątroby.^[2] Nie badano bezpośrednio wpływu tego połączenia na farmakokinetykę lonafarnibu.

Mechanizm

Lonafarnib silnie hamuje CYP3A4 i obniża stężenie abemacyklibu tym hamowaniem, a abemacyklib jest eliminowany głównie przez ten enzym. Lonafarnib jest w warunkach in vivo silnym inhibitorem CYP3A opartym na mechanizmie działania. W dawkach wielokrotnych zwiększał AUC midazolamu 7,4-krotnie, a Cmax 2,8-krotnie.^[1] Abemacyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Silny inhibitor tego enzymu, klarytromycyna, zwiększał stężenie abemacyklibu w osoczu 3,4-krotnie, a stężenie frakcji niezwiązanej łącznie z aktywnymi metabolitami 2,5-krotnie.^[2] Hamowanie oparte na mechanizmie i autoinhibicja lonafarnibu narastają przy dawkowaniu wielokrotnym. Dlatego wzrostu ekspozycji na abemacyklib należy się spodziewać po kilku dniach wspólnego stosowania.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile)
• aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny
• częstość i nasilenie biegunki
• objawy zakrzepicy żylnej

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest możliwość pobudzenia wzrostu nowotworu przez hormon wzrostu u pacjenta z czynną chorobą nowotworową. Dodatkowo możliwe są osłabienie działania glikokortykoidu stosowanego razem z abirateronem z objawami niedoczynności nadnerczy, teoretyczne zmniejszenie ekspozycji na abirateron oraz słabsza odpowiedź metaboliczna na somapacitan.

Mechanizm

Somapacitanu nie wolno stosować w czynnej chorobie nowotworowej, a leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone przed jego rozpoczęciem^[1]. Abirateron jest lekiem przeciwnowotworowym stosowanym w czynnym raku gruczołu krokowego, więc jego przyjmowanie oznacza trwające leczenie onkologiczne. Hormon wzrostu może dodatkowo zwiększać klirens substancji metabolizowanych przez cytochrom P450, w tym steroidów płciowych i kortykosteroidów^[1]. Abirateron jest metabolizowany przez CYP3A4, a silny induktor tego enzymu zmniejszał jego AUC o 55%^[2], dlatego teoretycznie możliwe jest obniżenie ekspozycji na abirateron. Hormon wzrostu zmniejsza też konwersję kortyzonu do kortyzolu i może osłabiać działanie małych dawek glikokortykoidów^[1], które towarzyszą leczeniu abirateronem. Z kolei na skuteczność metaboliczną somapacitanu może wpływać jednoczesne leczenie hormonalne, np. zmiana stężenia testosteronu^[1], a abirateron silnie obniża stężenie androgenów.

Monitorować

• aktywność choroby nowotworowej (PSA, badania obrazowe) u pacjenta, który otrzymał oba leki
• objawy niedoczynności nadnerczy (osłabienie, spadki ciśnienia, nudności, hipoglikemia)
• glikemia u pacjentów z cukrzycą

Skutek kliniczny

Somapacitan podany w trakcie leczenia akalabrutynibem może sprzyjać progresji nowotworu i osłabiać efekt terapii przeciwnowotworowej. Możliwe jest też dodatkowe obniżenie ekspozycji na akalabrutynib, którego skala nie została określona.

Mechanizm

Akalabrutynib stosuje się w czynnej chorobie nowotworowej układu chłonnego, a somapacitanu nie wolno podawać przy czynnym nowotworze ani przed zakończeniem leczenia przeciwnowotworowego^[1]. Hormon wzrostu i zależny od niego IGF-1 działają pobudzająco na wzrost komórek, co stoi w sprzeczności z celem leczenia przeciwnowotworowego. Dodatkowo hormon wzrostu może zwiększać klirens leków metabolizowanych przez cytochrom P450, a znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane^[1]. Akalabrutynib i jego aktywny metabolit są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc teoretycznie ich stężenie może się obniżyć^[2].

Monitorować

• kontrola aktywności choroby nowotworowej (morfologia z rozmazem, wielkość węzłów chłonnych i śledziony) u pacjenta, który otrzymał oba leki
• ocena skuteczności akalabrutynibu w razie wcześniejszego jednoczesnego stosowania

Skutek kliniczny

Hormon wzrostu podany w czynnej chorobie nowotworowej może sprzyjać wzrostowi guza i działać przeciwnie do celu leczenia aksytynibem. Teoretycznie możliwe jest też obniżenie stężenia aksytynibu i osłabienie jego skuteczności.

Mechanizm

Somapacitanu nie stosuje się u osób z czynną chorobą nowotworową, a leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone przed jego włączeniem^[1]. Aksytynib jest lekiem stosowanym właśnie w czynnej chorobie nowotworowej, więc samo wskazanie do aksytynibu wyklucza równoczesne leczenie hormonem wzrostu. Hormon wzrostu może dodatkowo zwiększać klirens substancji metabolizowanych przez cytochrom P450, a znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane^[1]. Aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5^[2], dlatego teoretycznie jego stężenie mogłoby się zmniejszyć.

Monitorować

• objawy progresji nowotworu
• skuteczność leczenia aksytynibem w badaniach kontrolnych

Skutek kliniczny

U chorej na nowotwór złośliwy włączenie somapacitanu grozi progresją choroby nowotworowej i osłabieniem działania alpelisybu. Przy każdym wskazaniu rośnie ryzyko ciężkiej hiperglikemii, łącznie z kwasicą ketonową, oraz trudności w wyrównaniu cukrzycy.

Mechanizm

Somapacitanu nie stosuje się w czynnej chorobie nowotworowej, a leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone przed jego włączeniem^[1]. Alpelisyb stosowany w leczeniu zaawansowanego raka piersi jest takim leczeniem, więc połączenie w tym wskazaniu jest przeciwwskazane. Hormon wzrostu i IGF-1 pobudzają szlak PI3K–AKT, który alpelisyb hamuje, co przemawia za działaniem przeciwstawnym i teoretycznym ryzykiem stymulacji wzrostu guza. Niezależnie od wskazania oba leki sumują działanie hiperglikemizujące – somapacitan zmniejsza wrażliwość na insulinę^[1], a alpelisyb przez zahamowanie szlaku PI3K bardzo często wywołuje hiperglikemię. Hormon wzrostu może przyspieszać klirens leków metabolizowanych przez cytochrom P450^[1], ale alpelisyb jest eliminowany głównie na drodze hydrolizy, więc ten mechanizm ma najpewniej niewielkie znaczenie.

Monitorować

• glikemia na czczo przed włączeniem i regularnie w trakcie leczenia
• HbA1c
• ketony przy objawach hiperglikemii
• objawy wzrostu lub progresji guza
• stężenie IGF-1

Skutek kliniczny

Możliwe pobudzenie wzrostu nowotworu i osłabienie efektu leczenia przeciwnowotworowego. Teoretycznie możliwe także zmniejszenie stężenia awaprytynibu w osoczu.

Mechanizm

Somapacitanu nie stosuje się u osób z czynną chorobą nowotworową, a leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone przed jego rozpoczęciem^[1]. Awaprytynib jest lekiem przeciwnowotworowym stosowanym w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego i w mastocytozie układowej, czyli w chorobach nowotworowych, więc jego stosowanie oznacza trwające leczenie przeciwnowotworowe. Hormon wzrostu działa pobudzająco na wzrost i proliferację komórek, co stoi w sprzeczności z celem leczenia awaprytynibem. Dodatkowo hormon wzrostu może zwiększać klirens leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, a znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane^[1]. Awaprytynib jest metabolizowany przez CYP3A, a zmniejszenie jego stężenia może osłabiać skuteczność leczenia^[2].

Monitorować

• aktywność choroby nowotworowej przed ewentualnym włączeniem hormonu wzrostu
• objawy wzrostu guza u pacjentów po leczeniu przeciwnowotworowym, którzy otrzymują somapacitan

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest możliwość pobudzenia wzrostu nowotworu i osłabienia efektu leczenia przeciwnowotworowego. Możliwe są też zaburzenia glikemii, zwłaszcza u chorych z cukrzycą.

Mechanizm

Somapacitanu nie wolno stosować przy czynnej chorobie nowotworowej, a leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone przed jego rozpoczęciem^[1]. Bortezomib jest lekiem przeciwnowotworowym stosowanym w czynnej chorobie nowotworowej, więc jego podawanie oznacza sytuację, w której somapacitan jest przeciwwskazany. Hormon wzrostu działa pobudzająco na wzrost tkanek i może sprzyjać wzrostowi guza, a przy objawach wzrostu guza leczenie somapacitanem należy przerwać^[1]. Dodatkowo somapacitan może zmniejszać wrażliwość na insulinę^[1], a podczas leczenia bortezomibem obserwowano zarówno hipo-, jak i hiperglikemię^[2]. Hormon wzrostu może też zwiększać klirens substancji metabolizowanych przez cytochrom P450, w tym kortykosteroidów, ale znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane^[1].

Monitorować

• objawy progresji lub wznowy choroby nowotworowej
• stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą

Skutek kliniczny

Rozpoczęcie somapacitanu w trakcie leczenia bosutynibem jest przeciwwskazane ze względu na czynną chorobę nowotworową i trwające leczenie przeciwnowotworowe.^[1] Możliwe jest też osłabienie działania bosutynibu przez przyspieszenie jego metabolizmu, choć nie potwierdzono tego w badaniach dla tej pary.

Mechanizm

Somapacitanu nie stosuje się przy czynnej chorobie nowotworowej, a leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone przed rozpoczęciem terapii somapacitanem.^[1] Bosutynib jest lekiem przeciwnowotworowym, więc jego stosowanie oznacza trwające leczenie nowotworu. Hormon wzrostu działa pobudzająco na wzrost tkanek, co teoretycznie przeciwdziała celowi leczenia przeciwnowotworowego. Dodatkowo hormon wzrostu może zwiększać klirens substancji metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, a znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane.^[1] Bosutynib jest metabolizowany przez CYP3A, a zmniejszenie jego ekspozycji obniża skuteczność leczenia.^[2]

Monitorować

• odpowiedź hematologiczna i molekularna na bosutynib
• objawy progresji choroby nowotworowej
• glikemia przy stosowaniu somapacitanu