Skutek kliniczny

Połączenie jest przeciwwskazane ze względu na czynną chorobę nowotworową i trwające leczenie przeciwnowotworowe^[1]. Somapacitan stosowany w trakcie leczenia onkologicznego może sprzyjać progresji choroby, a teoretycznie może też obniżać stężenie abemacyklibu i osłabiać jego działanie.

Mechanizm

Somapacitanu nie wolno stosować przy czynnej chorobie nowotworowej, a leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone przed jego rozpoczęciem^[1]. Abemacyklib jest lekiem przeciwnowotworowym, więc jego stosowanie oznacza trwające leczenie onkologiczne. Hormon wzrostu może dodatkowo zwiększać klirens leków metabolizowanych przez cytochrom P450, co obniża ich stężenie w osoczu, a znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane^[1]. Abemacyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a silne zmniejszenie jego stężenia wiąże się z ryzykiem utraty skuteczności^[2].

Monitorować

• aktywność choroby nowotworowej zgodnie z planem kontroli onkologicznej
• objawy wzrostu guza u pacjentów po zakończonym leczeniu onkologicznym, u których rozważa się hormon wzrostu

Skutek kliniczny

Należy oczekiwać kilkukrotnego wzrostu stężenia akalabrutynibu i nasilenia jego działań niepożądanych, w tym toksyczności hematologicznej, krwawień i zakażeń.^[2] Ponieważ lonafarnib kumuluje się i hamuje enzym w sposób nieodwracalny, efekt narasta w pierwszych dniach leczenia i może utrzymywać się po jego odstawieniu.

Mechanizm

Lonafarnib jest silnym, opartym na mechanizmie działania inhibitorem CYP3A4 in vivo – w dawkach wielokrotnych zwiększał AUC midazolamu 7,4-krotnie, a Cmax 2,8-krotnie.^[1] Akalabrutynib i jego aktywny metabolit ACP-5862 są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a silny inhibitor CYP3A/P-gp zwiększał AUC akalabrutynibu 5-krotnie i Cmax 3,9-krotnie.^[2] Akalabrutynib może dodatkowo hamować CYP3A4 w jelicie, co teoretycznie może nieznacznie zwiększać ekspozycję na lonafarnib, który jest substratem CYP3A4 i 3A5.^[2]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• objawy krwawienia
• objawy zakażenia
• biegunka, ból głowy i inne działania niepożądane akalabrutynibu
• odstęp QTc przy objawach toksyczności lonafarnibu

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia aksytynibu nasila jego toksyczność zależną od dawki, zwłaszcza nadciśnienie tętnicze, biegunkę, zmęczenie, białkomocz i powikłania krwotoczne. Biegunka, nudności i wymioty mogą być silniejsze przez sumowanie działań obu leków, co grozi odwodnieniem.

Mechanizm

Aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1.^[2] Lonafarnib in vivo działa jak silny inhibitor CYP3A oparty na mechanizmie działania. Po wielokrotnym podaniu zwiększał AUC midazolamu 7,4-krotnie, a Cmax 2,8-krotnie.^[1] Silny inhibitor CYP3A4/5 (ketokonazol) zwiększał AUC aksytynibu 2-krotnie, a Cmax 1,5-krotnie.^[2] Należy więc oczekiwać istotnego wzrostu ekspozycji na aksytynib. Aksytynib nie hamuje CYP3A4/5 w stężeniach terapeutycznych, dlatego nie powinien zmieniać stężeń lonafarnibu.^[2] Oba leki często wywołują działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, więc mogą się one dodatkowo sumować.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• biegunka, nudności, wymioty i nawodnienie
• białkomocz
• objawy krwawienia
• czynność tarczycy
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• zmęczenie i tolerancja leczenia

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia alfuzosyny może nasilić jej działanie rozszerzające naczynia i prowadzić do niedociśnienia, zwłaszcza ortostatycznego, z zawrotami głowy, omdleniami i ryzykiem upadków. Stany związane z niedociśnieniem ortostatycznym są przeciwwskazaniem do stosowania alfuzosyny^[1].

Mechanizm

Lonafarnib hamuje CYP3A4 w sposób zależny od mechanizmu i w warunkach in vivo działa jak silny inhibitor tego enzymu – zwiększa AUC midazolamu 7,4-krotnie, a Cmax 2,8-krotnie^[2]. Alfuzosyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a silne inhibitory tego enzymu zwiększają jej stężenie we krwi^[1]. Lonafarnibu nie łączy się z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4^[2].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• objawy niedociśnienia ortostatycznego – zawroty głowy, omdlenia, upadki

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się nasilonej i przedłużonej sedacji, zaburzeń koordynacji oraz depresji oddechowej. Dla midazolamu, czyli benzodiazepiny o tej samej drodze metabolizmu, interakcja z lonafarnibem zwiększa ryzyko wyjątkowo silnej sedacji i depresji oddechowej^[1]. Ryzyko rośnie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków działających depresyjnie na OUN, opioidów lub alkoholu^[2].

Mechanizm

Lonafarnib hamuje CYP3A4, a alprazolam jest metabolizowany głównie przez ten enzym, więc jego stężenie i działanie rosną. Lonafarnibu nie łączy się z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4, takimi jak midazolam^[1]. In vivo lonafarnib działa jako silny inhibitor CYP3A oparty na mechanizmie działania^[1]. Lonafarnib w dawkach wielokrotnych (100 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) zwiększał Cmax doustnego midazolamu 2,8-krotnie, a AUC 7,4-krotnie^[1]. Inhibitory CYP3A4 zmniejszają klirens alprazolamu i nasilają jego działanie^[2].

Monitorować

• nasilenie sedacji i senności
• częstość i głębokość oddechu
• zaburzenia koordynacji, upadki
• splątanie

Bezpieczniejsze alternatywy

lorazepamoksazepam

Skutek kliniczny

Wielokrotny wzrost stężenia lonafarnibu zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych, w tym nasilonych objawów żołądkowo-jelitowych i wydłużenia odstępu QTc.^[1] Wzrost stężenia atazanawiru może nasilać hiperbilirubinemię i wydłużenie odstępu PR.

Mechanizm

Lonafarnib jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP3A5 i sam hamuje CYP3A4.^[1] Atazanawir jest metabolizowany przez CYP3A4 i jest jego inhibitorem.^[2] Atazanawir, zwłaszcza wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem, działa jak silny inhibitor CYP3A i hamuje metabolizm lonafarnibu. Silny inhibitor CYP3A (ketokonazol) zwiększył Cmax lonafarnibu 3,7-krotnie, a AUC 5,3-krotnie.^[1] Lonafarnib jako inhibitor CYP3A4 może dodatkowo zwiększać stężenie atazanawiru.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc i PR, jeśli doszło do jednoczesnego przyjmowania
• objawy żołądkowo-jelitowe (wymioty, biegunka, nudności)
• stężenie bilirubiny

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirraltegrawirrylpiwiryna

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia atorwastatyny zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy.^[1]

Mechanizm

Lonafarnib hamuje CYP3A4 w sposób zależny od mechanizmu działania i in vivo zachowuje się jak silny inhibitor CYP3A. Atorwastatyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, więc jej stężenie w osoczu wzrasta.^[1] Silne inhibitory CYP3A4 prowadzą do znacznego zwiększenia ekspozycji na atorwastatynę i ryzyka miopatii.^[2]

Monitorować

• bóle i osłabienie mięśni
• aktywność kinazy kreatynowej (CK) przy objawach mięśniowych
• ciemne zabarwienie moczu i czynność nerek przy podejrzeniu rabdomiolizy

Bezpieczniejsze alternatywy

rozuwastatynaprawastatynapitawastatynafluwastatyna

Skutek kliniczny

Należy się spodziewać wielokrotnego wzrostu ekspozycji na awanafil i nasilenia jego działań zależnych od dawki – przede wszystkim objawowego niedociśnienia z zawrotami głowy i omdleniem, a także bólu głowy, uderzeń gorąca i zaburzeń widzenia. Wydłużenie okresu półtrwania awanafilu przedłuża też okres ryzyka groźnej interakcji z azotanami podanymi doraźnie.

Mechanizm

Lonafarnib hamuje CYP3A4 w sposób zależny od mechanizmu działania i in vivo zachowuje się jak silny inhibitor tego enzymu. W dawkach wielokrotnych zwiększał AUC midazolamu 7,4-krotnie, a Cmax 2,8-krotnie.^[1] Awanafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Silny inhibitor tego enzymu, ketokonazol, zwiększał AUC awanafilu 14-krotnie, a Cmax 3-krotnie, i wydłużał jego okres półtrwania do około 9 godzin.^[2]

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, jeśli pacjent już przyjął awanafil podczas leczenia lonafarnibem
• objawy niedociśnienia: zawroty głowy, omdlenie