Interakcje / Analogi puryn / Analogi puryn i pochodne platyny
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym lub następującym po sobie stosowaniu pochodnej platyny i analogu puryn łącz te leki wyłącznie w ramach zaplanowanego schematu leczenia onkologicznego lub hematologicznego, ze ścisłą kontrolą morfologii krwi i czynności nerek.
Jeśli przyjmujesz lek z platyną i lek z grupy analogów puryn, stosuj je tylko według planu ustalonego przez lekarza prowadzącego i nie opuszczaj zleconych badań krwi.
Interakcja klasy Pochodne platyny + analogi puryn
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup.
- Pochodne platyny
- karboplatyna, oksaliplatyna, cisplatyna
- Analogi puryn
- klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna, fludarabina, tioguanina, nelarabina
Niekorzystna interakcjaAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Pochodne platyny (np. karboplatyna, oksaliplatyna, cisplatyna) klasaPrzy jednoczesnym lub następującym po sobie stosowaniu pochodnej platyny i analogu puryn łącz te leki wyłącznie w ramach zaplanowanego schematu leczenia onkologicznego lub hematologicznego, ze ścisłą kontrolą morfologii krwi i czynności nerek.Jeśli przyjmujesz lek z platyną i lek z grupy analogów puryn, stosuj je tylko według planu ustalonego przez lekarza prowadzącego i nie opuszczaj zleconych badań krwi.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek z platyną i lek z grupy analogów puryn, stosuj je tylko według planu ustalonego przez lekarza prowadzącego i nie opuszczaj zleconych badań krwi.
Leki z platyną, takie jak cisplatyna, karboplatyna czy oksaliplatyna, oraz leki z grupy analogów puryn, takie jak fludarabina, kladrybina czy merkaptopuryna, osłabiają szpik kostny, który wytwarza krwinki. Gdy są stosowane razem lub krótko po sobie, to działanie się sumuje i łatwiej o ciężkie zakażenia, krwawienia oraz osłabienie. Lekarze czasem łączą je celowo w leczeniu nowotworów krwi, ale wtedy potrzebne są częste badania krwi i kontrola nerek.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze
- ból gardła, kaszel albo pieczenie przy oddawaniu moczu
- siniaki bez wyraźnej przyczyny, krwawienie z nosa lub dziąseł
- czarne stolce lub krew w moczu
- silne zmęczenie, bladość, duszność
- wyraźnie mniej moczu lub obrzęki
- drętwienie, mrowienie rąk i stóp, zaburzenia chodu, splątanie lub nadmierna senność
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PD – synergizm, PK – wydalanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym lub następującym po sobie stosowaniu pochodnej platyny i analogu puryn łącz te leki wyłącznie w ramach zaplanowanego schematu leczenia onkologicznego lub hematologicznego, ze ścisłą kontrolą morfologii krwi i czynności nerek. Przed każdym cyklem oceń morfologię z rozmazem, kreatyninę z eGFR i stan kliniczny pacjenta, a dawki lub odstępy między cyklami modyfikuj zgodnie z protokołem i ChPL. Przy cisplatynie zadbaj o odpowiednie nawodnienie i kontrolę elektrolitów, a u pacjentów z obniżonym eGFR rozważ zmniejszenie dawki fludarabiny, kladrybiny lub klofarabiny. Kladrybiny w postaci doustnej stosowanej w stwardnieniu rozsianym nie należy rozpoczynać u pacjentów otrzymujących leczenie mielosupresyjne, w tym chemioterapię z pochodną platyny. Rozważ profilaktykę przeciwzakaźną zgodnie z lokalnymi zaleceniami, zwłaszcza po fludarabinie i kladrybinie, a przy nelarabinie i fludarabinie monitoruj objawy neurologiczne, szczególnie gdy w schemacie jest oksaliplatyna lub cisplatyna.
Skutek kliniczny
Głównym skutkiem jest nasilona i wydłużona mielosupresja z neutropenią, małopłytkowością i niedokrwistością, a w konsekwencji zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych, oraz krwawień. Analogi puryn powodują długotrwałą limfopenię, co dodatkowo podnosi ryzyko zakażeń po skojarzeniu z platyną. Możliwe jest także nasilenie uszkodzenia nerek przy cisplatynie i kumulacja nerkowo wydalanych analogów puryn, a przy nelarabinie i fludarabinie nasilenie objawów neurotoksycznych. Skojarzenia te bywają stosowane celowo w wybranych schematach hematologicznych, ale zawsze wymagają ścisłej kontroli.
Mechanizm
Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i wynika przede wszystkim z sumowania się działania mielosupresyjnego i immunosupresyjnego. Pochodne platyny uszkadzają DNA przez tworzenie adduktów, a analogi puryn wbudowują się do DNA i hamują jego syntezę oraz naprawę, przez co mogą nasilać cytotoksyczność platyny także w zdrowych komórkach szpiku. Dodatkowym składnikiem farmakokinetycznym jest nefrotoksyczność pochodnych platyny, zwłaszcza cisplatyny, która może zmniejszać wydalanie analogów puryn eliminowanych głównie przez nerki, czyli fludarabiny, kladrybiny i klofarabiny, i w ten sposób zwiększać ich ekspozycję. U merkaptopuryny i tioguaniny, metabolizowanych głównie w wątrobie z udziałem metylotransferazy tiopurynowej, ten składnik nerkowy ma mniejsze znaczenie, ale addycja mielotoksyczności pozostaje taka sama. Przy nelarabinie i fludarabinie dochodzi możliwe sumowanie neurotoksyczności z neuropatią obwodową wywoływaną przez oksaliplatynę i cisplatynę.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i w okresie spodziewanego nadiru
- kreatynina i eGFR
- elektrolity, zwłaszcza magnez i potas przy cisplatynie
- objawy zakażenia i gorączka
- objawy krwawienia
- objawy neurologiczne i neuropatii obwodowej przy nelarabinie, fludarabinie, oksaliplatynie i cisplatynie
- aminotransferazy i bilirubina przy merkaptopurynie i tioguaninie
Kiedy ocena się zmienia
| Doustna (kladrybina w stwardnieniu rozsianym)droga podania · analogi puryn | interakcja nie dotyczy | Kladrybiny doustnej stosowanej w stwardnieniu rozsianym nie rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących leczenie mielosupresyjne ani z czynną chorobą nowotworową, dlatego skojarzenie z chemioterapią opartą na pochodnej platyny należy traktować jako przeciwwskazane. |
| eGFR ≤ 60 ml/min/1,73 m²pacjent | ryzyko rośnie | Przy obniżonym eGFR rośnie ryzyko kumulacji fludarabiny, kladrybiny i klofarabiny oraz dalszego uszkodzenia nerek przez cisplatynę, co wymaga dostosowania dawek zgodnie z ChPL i częstszej kontroli. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występuje ograniczona rezerwa szpiku i pogorszona czynność nerek, co zwiększa ryzyko ciężkiej mielosupresji i zakażeń po tym skojarzeniu. |
Alkohol przy tych lekach
Analogi puryn a alkohol: brak opisu w bazie.
Pochodne platyny a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 31
Połączenie przeciwwskazaneAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Inhibitory czynnika martwicy nowotworów (np. adalimumab, etanercept, golimumab) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu analogu puryn i inhibitora TNF należy unikać tego połączenia, chyba że korzyść wyraźnie przeważa ryzyko, a wówczas konieczne jest ścisłe monitorowanie w kierunku zakażeń, mielosupresji i nowotworów.Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy analogów puryn i lek blokujący TNF, nie przerywaj ich samodzielnie, ale regularnie wykonuj zlecone badania krwi i od razu zgłaszaj lekarzowi gorączkę lub inne objawy zakażenia.opóźniony (dni)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy analogów puryn i lek blokujący TNF, nie przerywaj ich samodzielnie, ale regularnie wykonuj zlecone badania krwi i od razu zgłaszaj lekarzowi gorączkę lub inne objawy zakażenia.
Leki z grupy analogów puryn, takie jak merkaptopuryna, tioguanina, kladrybina czy fludarabina, oraz leki blokujące TNF, takie jak adalimumab, infliksymab czy etanercept, osłabiają układ odpornościowy. Przyjmowane razem osłabiają go jeszcze bardziej. Rośnie wtedy ryzyko poważnych zakażeń, w tym gruźlicy, a bardzo rzadko także niektórych nowotworów krwi. Lekarz czasem celowo łączy te leki, na przykład w chorobie Leśniowskiego i Crohna, ale wtedy potrzebne są regularne badania krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze
- uporczywy kaszel, duszność, nocne poty lub chudnięcie bez przyczyny
- bolesna wysypka z pęcherzykami
- łatwe powstawanie siniaków, krwawienia lub bladość i duże zmęczenie
- ból lub uczucie pełności pod żebrami po lewej albo prawej stronie
- nowe lub zmieniające się zmiany na skórze
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu analogu puryn i inhibitora TNF należy unikać tego połączenia, chyba że korzyść wyraźnie przeważa ryzyko, a wówczas konieczne jest ścisłe monitorowanie w kierunku zakażeń, mielosupresji i nowotworów. Przed włączeniem leczenia trzeba wykluczyć utajoną gruźlicę oraz zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i C, a także uzupełnić szczepienia. Szczepionki żywe są w tym czasie przeciwwskazane. Merkaptopurynę z infliksymabem lub adalimumabem łączy się celowo w nieswoistych zapaleniach jelit. U młodych mężczyzn warto wtedy rozważyć ograniczenie czasu terapii skojarzonej albo zamianę tiopuryny na metotreksat[1]. Po kladrybinie, fludarabinie, klofarabinie lub nelarabinie inhibitor TNF należy włączać dopiero po odbudowie liczby limfocytów i ustąpieniu neutropenii. U pacjentów z głęboką limfopenią trzeba rozważyć profilaktykę przeciwdrobnoustrojową zgodnie z protokołem ośrodka. Przed włączeniem tiopuryny wskazane jest oznaczenie aktywności TPMT i genotypu NUDT15.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych. Obejmuje to reaktywację gruźlicy, wirusowego zapalenia wątroby typu B, zakażeń wirusem półpaśca i wirusem cytomegalii, a także zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc. Połączenie tiopuryn (merkaptopuryny, tioguaniny) z inhibitorem TNF wiąże się z rzadkim, ale zwykle śmiertelnym chłoniakiem z limfocytów T wątroby i śledziony (HSTCL)[2]. Dotyczy to głównie młodych mężczyzn leczonych z powodu nieswoistych zapaleń jelit[3]. Opisuje się także zwiększone ryzyko innych chłoniaków i nieczerniakowych raków skóry[2]. Analogi puryn stosowane w onkologii mogą przy tym nasilać mielosupresję i wydłużać okres neutropenii oraz limfopenii.
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Analogi puryn hamują syntezę kwasów nukleinowych, co uszkadza szpik i limfocyty. Najsilniej działają tu kladrybina, fludarabina, klofarabina i nelarabina, które wywołują głęboką i długotrwałą limfopenię. Merkaptopuryna i tioguanina działają podobnie, choć zwykle słabiej. Inhibitory TNF (adalimumab, etanercept, golimumab, infliksymab, certolizumab pegol) blokują kluczową cytokinę odporności komórkowej i obrony przed zakażeniami ziarniniakowymi. Oba działania sumują się i pogłębiają immunosupresję. Rośnie ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń oraz zaburzeń nadzoru immunologicznego nad nowotworami. Nie stwierdzono istotnej interakcji farmakokinetycznej.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów oraz neutrofili
- objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność i zmiany skórne
- badanie w kierunku utajonej gruźlicy przed leczeniem i w razie objawów
- markery zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B przed leczeniem oraz aktywność aminotransferaz
- powiększenie wątroby lub śledziony, cytopenie i objawy ogólne sugerujące chłoniaka
- okresowa kontrola dermatologiczna skóry
Kiedy ocena się zmienia
| Młody dorosły, zwłaszcza mężczyznawiek · pacjent | ryzyko rośnie | U młodych mężczyzn leczonych tiopuryną i inhibitorem TNF z powodu nieswoistego zapalenia jelit ryzyko chłoniaka z limfocytów T wątroby i śledziony jest największe. Należy rozważyć monoterapię albo zamianę tiopuryny na metotreksat. |
| Długotrwała terapia skojarzonaczas leczenia · analogi puryn | ryzyko rośnie | Ryzyko chłoniaków i nowotworów skóry rośnie wraz z czasem łącznego stosowania tiopuryny i inhibitora TNF. Należy okresowo oceniać, czy terapia skojarzona jest nadal potrzebna. |
| Dawki stosowane w chemioterapii nowotworówdawka · analogi puryn | ryzyko rośnie | Analogi puryn w dawkach onkologicznych, zwłaszcza kladrybina, fludarabina, klofarabina i nelarabina, wywołują głęboką mielosupresję i limfopenię. Dołączenie inhibitora TNF w tym okresie znacznie zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych. |
| Inhibitor TNF po leczeniu kladrybiną, fludarabiną, klofarabiną lub nelarabinąkolejność włączenia · inhibitory czynnika martwicy nowotworów | inne zalecenie | Limfopenia po tych lekach utrzymuje się długo po ostatniej dawce. Inhibitor TNF należy włączać dopiero po potwierdzeniu odbudowy liczby limfocytów i neutrofili w morfologii. |
Źródła
- Beaugerie L. Immunosuppression-related lymphomas and cancers in IBD: how can they be prevented? Dig Dis. 2012;30(4):415-9. doi: 10.1159/000338144. PMID: 22796808.
- Biancone L, Onali S, Petruzziello C, Calabrese E, Pallone F. Cancer and immunomodulators in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2015;21(3):674-98. doi: 10.1097/MIB.0000000000000243. PMID: 25545375.
- Carvão J, Magno Pereira V, Jacinto F, Sousa Andrade C, Jasmins L. Hepatosplenic T-Cell Lymphoma: A Rare Complication of Monotherapy with Thiopurines in Crohn's Disease. GE Port J Gastroenterol. 2018;26(4):279-284. doi: 10.1159/000493350. PMID: 31328143.
Połączenie przeciwwskazaneSelektywne leki immunosupresyjne (np. fingolimod, teriflunomid, leflunomid)+ Analogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna) klasaPrzy jednoczesnym lub kolejnym stosowaniu selektywnego leku immunosupresyjnego i analogu puryn należy unikać takiego połączenia, a jeśli jest ono konieczne, prowadzić je pod ścisłą kontrolą morfologii krwi i objawów zakażenia.Nie łącz leku osłabiającego odporność z analogiem puryn bez wyraźnej decyzji lekarza prowadzącego, a jeśli przyjmujesz oba, regularnie badaj krew i zgłaszaj lekarzowi każdy objaw zakażenia.opóźniony (dni)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Nie łącz leku osłabiającego odporność z analogiem puryn bez wyraźnej decyzji lekarza prowadzącego, a jeśli przyjmujesz oba, regularnie badaj krew i zgłaszaj lekarzowi każdy objaw zakażenia.
Leki na choroby autoimmunologiczne i stwardnienie rozsiane, takie jak fingolimod, natalizumab, teriflunomid czy mykofenolan mofetyl, osłabiają odporność. Leki z grupy analogów puryn, takie jak kladrybina, merkaptopuryna czy fludarabina, dodatkowo hamują wytwarzanie krwinek w szpiku. Razem mogą bardzo mocno osłabić organizm i zwiększyć ryzyko ciężkich zakażeń. Działanie niektórych z tych leków utrzymuje się jeszcze długo po ich odstawieniu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka, dreszcze lub uczucie rozbicia
- kaszel, duszność lub ból przy oddychaniu
- bolesna wysypka z pęcherzykami, owrzodzenia w jamie ustnej
- łatwe powstawanie siniaków, krwawienia z nosa lub dziąseł
- nasilone osłabienie i bladość skóry
- nowe zaburzenia mowy, widzenia, równowagi, osłabienie kończyn lub zmiany zachowania
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PD – synergizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym lub kolejnym stosowaniu selektywnego leku immunosupresyjnego i analogu puryn należy unikać takiego połączenia, a jeśli jest ono konieczne, prowadzić je pod ścisłą kontrolą morfologii krwi i objawów zakażenia. Przed włączeniem analogu puryn u pacjenta leczonego natalizumabem, modulatorem receptora S1P (fingolimod, ozanimod, ponesimod), teriflunomidem, leflunomidem lub inebilizumabem trzeba sprawdzić, czy lek immunosupresyjny został odstawiony z zachowaniem okresu wypłukiwania i czy liczba limfocytów wróciła do normy. Teriflunomid i leflunomid utrzymują się w organizmie długo, dlatego przed zmianą leczenia zwykle wykonuje się procedurę przyspieszonej eliminacji. Doustna kladrybina stosowana w stwardnieniu rozsianym jest przeciwwskazana u osób przyjmujących leki immunosupresyjne lub mielosupresyjne, a natalizumab jest przeciwwskazany u osób z obniżoną odpornością, także po chemioterapii. W hematologii i transplantologii połączenie fludarabiny lub klofarabiny z mykofenolanem, immunoglobuliną przeciw limfocytom T albo inhibitorami kalcyneuryny bywa elementem zaplanowanego protokołu kondycjonowania i profilaktyki choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, który prowadzi wyłącznie ośrodek specjalistyczny z profilaktyką przeciwzakaźną. Przy łączeniu merkaptopuryny lub tioguaniny z mykofenolanem albo leflunomidem należy rozważyć zmniejszenie dawek i kontrolować także próby wątrobowe. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć czynne zakażenia, sprawdzić status zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i gruźlicy oraz nie podawać szczepionek żywych.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej i długotrwałej limfopenii, neutropenii, niedokrwistości i małopłytkowości oraz ciężkich zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (pneumocystozowe zapalenie płuc, reaktywacja wirusa półpaśca, cytomegalowirusa i wirusowego zapalenia wątroby typu B, grzybice układowe). Przy natalizumabie, modulatorach receptora S1P i kladrybinie szczególnie istotne jest ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Długotrwała immunosupresja może zwiększać ryzyko nowotworów wtórnych. Przy leflunomidzie, teriflunomidzie i tiopurynach możliwe jest addytywne uszkodzenie wątroby. Ryzyko dotyczy całej klasy z wyjątkiem apremilastu i nerandomilastu, a jest największe przy lekach powodujących limfopenię lub mielosupresję.
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy osłabienia odporności, a nie zmiany stężeń leków. Analogi puryn (kladrybina, fludarabina, klofarabina, nelarabina, merkaptopuryna, tioguanina) są antymetabolitami. Hamują syntezę i naprawę DNA, przez co uszkadzają szpik i niszczą limfocyty, a kladrybina i fludarabina powodują głęboką i długotrwałą limfopenię[1]. Selektywne leki immunosupresyjne osłabiają odporność różnymi drogami. Modulatory receptora S1P (fingolimod, ozanimod, ponesimod) zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych. Natalizumab blokuje przechodzenie limfocytów do tkanek. Teriflunomid i leflunomid hamują syntezę pirymidyn. Mykofenolan mofetyl i kwas mykofenolowy hamują syntezę puryn w limfocytach. Tofacytynib hamuje kinazy JAK. Inebilizumab, immunoglobulina przeciw limfocytom T, abatacept i belatacept usuwają limfocyty albo blokują ich aktywację. Efgartigimod alfa i imlifidaza obniżają stężenie przeciwciał IgG, a rawulizumab blokuje dopełniacz. Skutki obu grup się sumują, a przy lekach działających na tę samą linię komórkową (limfocyty, synteza nukleotydów) mogą się wzajemnie nasilać. Leflunomid, teriflunomid oraz tiopuryny (merkaptopuryna, tioguanina) dodatkowo uszkadzają wątrobę, co sumuje się z ich działaniem na szpik.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów przed włączeniem leku i regularnie w trakcie leczenia
- objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, zmiany skórne o charakterze półpaśca
- nowe lub narastające objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, szczególnie przy natalizumabie i modulatorach receptora S1P
- aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przy leflunomidzie, teriflunomidzie, merkaptopurynie i tioguaninie
- markery zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i cytomegalowirusem u pacjentów z grupy ryzyka
- czas od odstawienia poprzedniego leku immunosupresyjnego i powrót liczby limfocytów do normy przed zmianą terapii
Kiedy ocena się zmienia
| Kladrybina w tabletkach stosowana w stwardnieniu rozsianympostać · analogi puryn | ryzyko rośnie | Doustna kladrybina stosowana w stwardnieniu rozsianym jest przeciwwskazana u pacjentów z obniżoną odpornością, w tym otrzymujących leczenie immunosupresyjne lub mielosupresyjne. Przed jej włączeniem trzeba odstawić poprzedni lek immunosupresyjny z zachowaniem okresu wypłukiwania i potwierdzić prawidłową liczbę limfocytów. |
| Natalizumab u pacjenta po chemioterapii analogiem puryn lub w jej trakciekolejność włączenia · selektywne leki immunosupresyjne | ryzyko rośnie | Natalizumab jest przeciwwskazany u pacjentów z obniżoną odpornością, także w następstwie chemioterapii. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi zwiększa ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. |
| Okres wypłukiwania po odstawieniu teriflunomidu, leflunomidu, modulatora receptora S1P lub inebilizumabuodstep · selektywne leki immunosupresyjne | inne zalecenie | Teriflunomid i leflunomid utrzymują się w organizmie bardzo długo, a po modulatorach receptora S1P i inebilizumabie limfopenia może trwać jeszcze długo po odstawieniu. Przed włączeniem analogu puryn należy wykonać procedurę przyspieszonej eliminacji leflunomidu lub teriflunomidu albo odczekać do powrotu liczby limfocytów do normy. |
| Fludarabina lub klofarabina w protokole kondycjonowania przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczychkolejność włączenia · analogi puryn | inne zalecenie | W kondycjonowaniu przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczych fludarabina lub klofarabina bywa celowo łączona z immunoglobuliną przeciw limfocytom T, a następnie z mykofenolanem w profilaktyce choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Takie połączenie jest zaplanowane i prowadzone w ośrodku specjalistycznym z profilaktyką przeciwzakaźną i ścisłym monitorowaniem, więc nie powinno być traktowane jako błąd w leczeniu. |
Źródła
- Butzkueven H, Hillert J, Soilu-Hänninen M, Ziemssen T, Kuhle J, Wergeland S, et al. The CLARION study: first report on safety findings in patients newly initiating treatment with cladribine tablets or fingolimod for multiple sclerosis. Curr Med Res Opin. 2023;39(10):1367-1374. doi: 10.1080/03007995.2023.2256220. PMID: 37675878.
Połączenie przeciwwskazaneSelektywne leki immunosupresyjne (np. fingolimod, teriflunomid, leflunomid)+ Pochodne platyny (np. karboplatyna, oksaliplatyna, cisplatyna) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu selektywnego leku immunosupresyjnego i pochodnej platyny należy unikać tego połączenia albo stosować je tylko po wspólnej decyzji onkologa i lekarza prowadzącego leczenie immunosupresyjne, przy ścisłym monitorowaniu morfologii krwi i objawów zakażenia.Jeśli przyjmujesz lek obniżający odporność i masz dostać chemioterapię lekiem z grupy pochodnych platyny, powiedz o tym onkologowi i lekarzowi prowadzącemu przed rozpoczęciem leczenia i nie odstawiaj żadnego leku na własną rękę.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz lek obniżający odporność i masz dostać chemioterapię lekiem z grupy pochodnych platyny, powiedz o tym onkologowi i lekarzowi prowadzącemu przed rozpoczęciem leczenia i nie odstawiaj żadnego leku na własną rękę.
Leki obniżające odporność, na przykład fingolimod, natalizumab, tofacytynib czy mykofenolan mofetyl, oraz chemioterapia lekami takimi jak cisplatyna, karboplatyna czy oksaliplatyna osłabiają obronę organizmu przed zakażeniami. Razem działają silniej niż osobno, więc łatwiej o poważne zakażenie i spadek liczby krwinek. Lekarze często wstrzymują lub zmieniają lek obniżający odporność na czas chemioterapii. Nie dotyczy to apremilastu i nerandomilastu, które nie osłabiają odporności w takim stopniu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze
- kaszel, duszność lub ból w klatce piersiowej
- ból gardła, owrzodzenia w jamie ustnej
- pieczenie przy oddawaniu moczu
- wysypka z pęcherzykami lub półpasiec
- siniaki, krwawienia z nosa lub dziąseł
- nowe zaburzenia widzenia, mowy, równowagi lub osłabienie jednej strony ciała
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu selektywnego leku immunosupresyjnego i pochodnej platyny należy unikać tego połączenia albo stosować je tylko po wspólnej decyzji onkologa i lekarza prowadzącego leczenie immunosupresyjne, przy ścisłym monitorowaniu morfologii krwi i objawów zakażenia. W stwardnieniu rozsianym natalizumab, fingolimod, ozanimod, ponesimod i teriflunomid zwykle odstawia się przed chemioterapią, a leczenie choroby podstawowej wznawia po ocenie onkologicznej i hematologicznej[1]. Przy leflunomidzie i teriflunomidzie należy rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji kolestyraminą lub węglem aktywowanym, bo lek długo utrzymuje się w organizmie. U biorców przeszczepów leczonych mykofenolanem, belataceptem lub innym lekiem immunosupresyjnym zwykle nie odstawia się immunosupresji całkowicie, lecz modyfikuje jej intensywność w porozumieniu z ośrodkiem transplantacyjnym. Tofacytynib i abatacept zazwyczaj wstrzymuje się na czas chemioterapii. Należy rozważyć profilaktykę zakażeń oportunistycznych i ocenić status serologiczny w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B. Szczepionek żywych nie wolno podawać w trakcie takiego leczenia.
Skutek kliniczny
Głównym skutkiem jest zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, w tym zakażeń oportunistycznych, a także pogłębienie i wydłużenie cytopenii po chemioterapii. Przy natalizumabie i modulatorach receptora sfingozyno‑1‑fosforanu dochodzi ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii i reaktywacji wirusów z grupy opryszczki. Mykofenolan, leflunomid, teriflunomid i tofacytynib mogą same obniżać liczbę krwinek, co nasila hematotoksyczność platyny. Część charakterystyk leków grupy A, między innymi natalizumabu, fingolimodu, ozanimodu i ponesimodu, wymienia czynną chorobę nowotworową lub leczenie przeciwnowotworowe jako przeciwwskazanie albo sytuację wymagającą przerwania terapii.
Mechanizm
Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla całej klasy poza apremilastem i nerandomilastem. Pochodne platyny działają mielosupresyjnie i wywołują neutropenię, limfopenię oraz małopłytkowość, a selektywne leki immunosupresyjne osłabiają odporność komórkową lub humoralną różnymi drogami. Modulatory receptora sfingozyno‑1‑fosforanu (fingolimod, ozanimod, ponesimod) zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych, natalizumab blokuje migrację limfocytów do tkanek, tofacytynib hamuje kinazy JAK, leflunomid i teriflunomid hamują syntezę pirymidyn w dzielących się limfocytach, mykofenolan mofetyl i kwas mykofenolowy hamują syntezę puryn, abatacept i belatacept blokują kostymulację limfocytów T, immunoglobulina przeciw limfocytom T i inebilizumab usuwają limfocyty, a rawulizumab, efgartigimod alfa i imlifidaza osłabiają dopełniacz lub przeciwciała IgG. Efekty sumują się i prowadzą do głębszego upośledzenia odporności. Interakcja farmakokinetyczna nie ma istotnego znaczenia, bo pochodne platyny są wydalane głównie przez nerki i nie wpływają na metabolizm leków grupy A.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem chemioterapii i w okresie nadiru
- bezwzględna liczba limfocytów i neutrofili
- objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, zmiany skórne i objawy ze strony układu moczowego
- nowe objawy neurologiczne u pacjentów po natalizumabie lub modulatorach receptora sfingozyno‑1‑fosforanu
- aktywność aminotransferaz przy leflunomidzie, teriflunomidzie i tofacytynibie
- stężenie kreatyniny i eGFR przy cisplatynie i karboplatynie
Kiedy ocena się zmienia
| Okres eliminacji leku po jego odstawieniuodstep · selektywne leki immunosupresyjne | inne zalecenie | Leflunomid i teriflunomid utrzymują się w organizmie przez wiele miesięcy po odstawieniu, a limfopenia po fingolimodzie, ozanimodzie i ponesimodzie oraz działanie natalizumabu, inebilizumabu i immunoglobuliny przeciw limfocytom T ustępują stopniowo. Samo odstawienie leku tuż przed chemioterapią nie usuwa interakcji. Przy leflunomidzie i teriflunomidzie należy rozważyć przyspieszoną eliminację, a przy pozostałych lekach uwzględnić okres utrzymywania się efektu i kontrolować liczbę limfocytów. |
| Przewlekła immunosupresja po przeszczepie narządukolejność włączenia · pacjent | inne zalecenie | U biorców przeszczepów leczonych mykofenolanem mofetylu, kwasem mykofenolowym lub belataceptem całkowite odstawienie immunosupresji grozi odrzuceniem narządu. Zamiast unikania połączenia zwykle zmniejsza się intensywność immunosupresji i prowadzi ścisłe monitorowanie w porozumieniu z ośrodkiem transplantacyjnym. |
Źródła
- Ruggiero A, Redemagni C, Camnasio CA, Morteo V, Carcagni F, Zatti S, et al. A Delicate Balance: Immunotherapy for Endometrial Cancer in a Patient With Multiple Sclerosis. J Med Cases. 2026;17(8):371-375. doi: 10.14740/jmc5260. PMID: 42490778.
Połączenie przeciwwskazaneAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Szczepionki przeciw ospie wietrznej i półpaścowi (np. szczepionka przeciw ospie wietrznej) klasaU osoby leczonej analogiem puryn nie należy podawać żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej ani innej żywej szczepionki z tej grupy w trakcie leczenia i do czasu odbudowy odporności po jego zakończeniu.Nie przyjmuj żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej, gdy jesteś leczony lekiem z tej grupy, i przed każdym szczepieniem powiedz lekarzowi lub w punkcie szczepień, jaki lek przyjmujesz.opóźniony (dni)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Nie przyjmuj żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej, gdy jesteś leczony lekiem z tej grupy, i przed każdym szczepieniem powiedz lekarzowi lub w punkcie szczepień, jaki lek przyjmujesz.
Leki takie jak merkaptopuryna, tioguanina, kladrybina czy fludarabina osłabiają odporność. Żywa szczepionka przeciw ospie wietrznej zawiera osłabiony wirus, który u osoby z obniżoną odpornością może wywołać ciężką, rozsianą chorobę. Szczepionka przeciw półpaścowi dostępna w Polsce nie zawiera żywego wirusa i nie wywoła choroby, ale w trakcie leczenia może słabiej chronić.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- wysypka z pęcherzykami po szczepieniu lub po kontakcie z osobą chorą na ospę wietrzną albo półpasiec
- gorączka
- kaszel lub duszność
- silny ból głowy, sztywność karku lub splątanie
- ból brzucha, zażółcenie skóry lub oczu
- kontakt z osobą chorą na ospę wietrzną lub półpasiec, nawet bez objawów
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – antagonizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
U osoby leczonej analogiem puryn nie należy podawać żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej ani innej żywej szczepionki z tej grupy w trakcie leczenia i do czasu odbudowy odporności po jego zakończeniu. Jeśli to możliwe, szczepienie żywą szczepionką u osoby bez odporności należy wykonać przed rozpoczęciem terapii, z zachowaniem co najmniej czterotygodniowego odstępu przed pierwszą dawką leku. Po zakończeniu leczenia decyzję o szczepieniu żywą szczepionką podejmuje lekarz prowadzący na podstawie liczby limfocytów i czasu od ostatniej dawki, a po fludarabinie, kladrybinie i klofarabinie okres ten jest zwykle szczególnie długi. Przeciw półpaścowi należy stosować szczepionkę rekombinowaną, najlepiej przed terapią albo w okresie najmniejszej immunosupresji. Po kontakcie z ospą wietrzną lub półpaścem pacjent bez odporności wymaga pilnej oceny lekarskiej w kierunku podania swoistej immunoglobuliny lub profilaktyki przeciwwirusowej. Zaleca się szczepienie wrażliwych domowników żywą szczepionką przeciw ospie wietrznej, a jeśli u zaszczepionego domownika pojawi się wysypka, powinien on unikać bliskiego kontaktu z pacjentem do czasu przyschnięcia zmian.
Skutek kliniczny
Po podaniu żywej szczepionki przeciw ospie wietrznej osobie leczonej analogiem puryn może dojść do rozsianego zakażenia szczepem szczepionkowym z zajęciem skóry, płuc, wątroby lub ośrodkowego układu nerwowego, które może zagrażać życiu. Dodatkowo szczepienie wykonane w trakcie leczenia jest często nieskuteczne, więc pacjent pozostaje bez ochrony przed ospą wietrzną i półpaścem. Dla szczepionek nieżywych lub niereplikujących skutkiem jest głównie słabsza ochrona poszczepienna.
Mechanizm
Analogi puryn hamują syntezę DNA w dzielących się limfocytach i powodują głęboką, często długotrwałą limfopenię, zwłaszcza limfocytów T i B. Organizm nie jest wtedy w stanie kontrolować namnażania osłabionego, ale żywego wirusa ospy wietrznej ze szczepionki ani wytworzyć skutecznej odpowiedzi odpornościowej. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków grupy A (klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna, fludarabina, tioguanina, nelarabina). Najdłużej utrzymującą się immunosupresję powodują fludarabina, kladrybina i klofarabina. W grupie B istotne ryzyko zakażenia dotyczy tylko szczepionek z żywym, replikującym wirusem, a dla szczepionek nieżywych lub niereplikujących pozostaje jedynie osłabienie odpowiedzi na szczepienie.
Monitorować
- status odporności na ospę wietrzną przed rozpoczęciem leczenia (wywiad, przebyta ospa, szczepienia, ewentualnie przeciwciała)
- liczba limfocytów, w tym limfocytów CD4, przed planowanym szczepieniem żywą szczepionką po zakończeniu terapii
- czas od ostatniej dawki analogu puryn
- objawy rozsianego zakażenia wirusem ospy wietrznej po przypadkowym podaniu żywej szczepionki lub po kontakcie z chorym
- kontakt z osobami chorymi na ospę wietrzną lub półpasiec
Kiedy ocena się zmienia
| Szczepionka nieżywa lub niereplikująca (rekombinowana przeciw półpaścowi, niereplikująca przeciw ospie prawdziwej)postać · szczepionki przeciw ospie wietrznej i półpaścowi | ryzyko maleje | Szczepionki niezawierające replikującego wirusa nie niosą ryzyka zakażenia szczepem szczepionkowym i mogą być podane w trakcie leczenia analogiem puryn. Ich skuteczność jest jednak obniżona, dlatego najlepiej szczepić przed terapią lub w okresie najmniejszej immunosupresji. |
| Żywa szczepionka podana co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką analogu purynkolejność włączenia · analogi puryn | inne zalecenie | Szczepienie żywą szczepionką przeciw ospie wietrznej osoby bez odporności przed rozpoczęciem terapii jest postępowaniem zalecanym, pod warunkiem zachowania odstępu przed pierwszą dawką leku. Gdy odstępu nie da się zachować, decyzję o odroczeniu leczenia lub rezygnacji ze szczepienia podejmuje lekarz prowadzący. |
| Czas po zakończeniu leczenia potrzebny do odbudowy odporności (ocena lekarza na podstawie liczby limfocytów)odstep · analogi puryn | inne zalecenie | Po zakończeniu terapii żywa szczepionka może być rozważona dopiero po odbudowie układu odpornościowego, co po fludarabinie, kladrybinie i klofarabinie trwa zwykle wiele miesięcy. Decyzja wymaga oceny liczby limfocytów i konsultacji z lekarzem prowadzącym. |
| Mała dawka podtrzymująca merkaptopuryny lub tioguaniny w chorobach zapalnych jelit lub autoimmunologicznychdawka · analogi puryn | inne zalecenie | Także przy małych dawkach stosowanych poza onkologią żywa szczepionka przeciw ospie wietrznej jest standardowo przeciwwskazana. Ewentualne odstępstwo wymaga indywidualnej decyzji specjalisty, a preferowane jest szczepienie przed włączeniem leku. |
Połączenie przeciwwskazaneAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Szczepionki przeciw rotawirusom (np. szczepionka przeciw rotawirusom) klasaNie należy podawać szczepionki przeciw rotawirusom osobie leczonej analogiem puryn ani w okresie utrzymującej się po leczeniu immunosupresji.Jeśli twoje dziecko przyjmuje lub niedawno przyjmowało lek z grupy analogów puryn, nie szczep go przeciw rotawirusom bez zgody lekarza prowadzącego leczenie.opóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli twoje dziecko przyjmuje lub niedawno przyjmowało lek z grupy analogów puryn, nie szczep go przeciw rotawirusom bez zgody lekarza prowadzącego leczenie.
Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, osłabione wirusy, które zdrowy organizm łatwo opanowuje. Leki z grupy analogów puryn, na przykład merkaptopuryna, tioguanina, fludarabina czy kladrybina, mocno osłabiają odporność. U osoby, która je przyjmuje, wirus ze szczepionki może wywołać ciężką i długotrwałą biegunkę z odwodnieniem, a samo szczepienie może nie chronić. Osłabienie odporności może się utrzymywać jeszcze długo po zakończeniu leczenia.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- biegunka trwająca dłużej niż kilka dni po szczepieniu
- częste wymioty lub odmowa picia
- mniej mokrych pieluch, suche usta, senność – objawy odwodnienia
- gorączka po szczepieniu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – antagonizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Nie należy podawać szczepionki przeciw rotawirusom osobie leczonej analogiem puryn ani w okresie utrzymującej się po leczeniu immunosupresji. Decyzję o terminie szczepienia podejmuje lekarz prowadzący leczenie onkologiczne lub hematologiczne po ocenie odbudowy odporności, w tym liczby limfocytów. Dotyczy to zarówno leków o długim działaniu limfopenizującym, jak kladrybina, fludarabina i klofarabina, jak i stosowanych przewlekle w leczeniu podtrzymującym, jak merkaptopuryna i tioguanina. Jeśli szczepienie jest możliwe przed rozpoczęciem leczenia, warto je zaplanować z odpowiednim wyprzedzeniem. Ponieważ szczepionkę podaje się tylko w ściśle określonym wieku niemowlęcym, odroczenie często oznacza rezygnację ze szczepienia, co trzeba omówić z rodzicami. Szczepienie zdrowego niemowlęcia mieszkającego z osobą leczoną analogiem puryn jest zwykle dopuszczalne, ale domownik powinien przestrzegać ścisłej higieny rąk przy zmianie pieluch przez kilka tygodni po szczepieniu.
Skutek kliniczny
U osoby z immunosupresją wywołaną analogiem puryn szczepienie żywą szczepionką przeciw rotawirusom grozi ciężką, przewlekłą biegunką wywołaną szczepem szczepionkowym, odwodnieniem i przedłużonym wydalaniem wirusa z kałem. Opisywano też zakażenia rozsiane u dzieci z ciężkimi niedoborami odporności. Jednocześnie szczepienie może być nieskuteczne i nie chronić przed zakażeniem dzikim rotawirusem. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup.
Mechanizm
Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, osłabione wirusy, które namnażają się w przewodzie pokarmowym i są kontrolowane przez sprawny układ odpornościowy. Wszystkie analogi puryn hamują syntezę kwasów nukleinowych w dzielących się limfocytach. Powodują limfopenię i upośledzają odpowiedź komórkową i humoralną, często długo po odstawieniu leku. Przy takiej immunosupresji wirus szczepionkowy może namnażać się w sposób niekontrolowany, a odpowiedź poszczepienna jest osłabiona lub nie powstaje. Mechanizm wynika z działania immunosupresyjnego, a nie z budowy cząsteczki, dlatego dotyczy całej grupy analogów puryn i każdej szczepionki przeciw rotawirusom dostępnej w Polsce.
Monitorować
- stan odporności przed szczepieniem – liczba limfocytów i ocena lekarza prowadzącego
- biegunka, wymioty i objawy odwodnienia po przypadkowym szczepieniu
- czas od ostatniej dawki analogu puryn
Kiedy ocena się zmienia
| Zakończenie leczenia i potwierdzona odbudowa odpornościodstep · analogi puryn | inne zalecenie | Po zakończeniu leczenia analogiem puryn i potwierdzeniu odbudowy odporności lekarz może rozważyć szczepienie, o ile dziecko jest jeszcze w wieku, w którym szczepionkę wolno podać. Przy kladrybinie, fludarabinie i klofarabinie okres limfopenii bywa szczególnie długi. |
| Lek przyjmuje domownik, a nie szczepione dzieckokolejność włączenia · pacjent | ryzyko maleje | Zdrowe niemowlę mieszkające z osobą leczoną analogiem puryn można zwykle zaszczepić. Wirus szczepionkowy jest wydalany z kałem, dlatego domownik z immunosupresją powinien unikać zmiany pieluch lub ściśle przestrzegać higieny rąk przez kilka tygodni po szczepieniu. |
Niekorzystna interakcjaAnalogi iperytu azotowego (np. cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan)+ Analogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna) klasaPrzy jednoczesnym lub kolejnym stosowaniu analogu iperytu azotowego i analogu puryn połączenie należy prowadzić wyłącznie w ramach zaplanowanego schematu pod nadzorem hematologa lub onkologa, ze ścisłą kontrolą morfologii i profilaktyką zakażeń.Jeśli przyjmujesz lek z jednej z tych grup razem z lekiem z drugiej, rób badania krwi w wyznaczonych terminach i od razu zgłoś lekarzowi gorączkę lub inne objawy zakażenia.opóźniony (dni)rozległe badania
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek z jednej z tych grup razem z lekiem z drugiej, rób badania krwi w wyznaczonych terminach i od razu zgłoś lekarzowi gorączkę lub inne objawy zakażenia.
Leki takie jak cyklofosfamid, bendamustyna, melfalan czy chlorambucyl oraz leki takie jak fludarabina, kladrybina czy merkaptopuryna osłabiają szpik kostny i odporność. Gdy przyjmujesz je razem lub jeden po drugim, to działanie się sumuje i łatwiej o poważne zakażenie, krwawienie lub niedokrwistość. Lekarze często łączą je celowo w leczeniu nowotworów krwi, ale wtedy musisz mieć regularnie badaną krew. Chlormetyna w żelu na skórę nie powoduje tego problemu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze
- kaszel, duszność lub ból przy oddychaniu
- siniaki, krwawienie z nosa lub dziąseł, krew w moczu lub stolcu
- duże osłabienie, bladość, kołatanie serca
- pęcherzyki na skórze z bólem, jak przy półpaścu
- pieczenie przy oddawaniu moczu
- żółte zabarwienie skóry lub oczu
- drętwienie, splątanie lub zaburzenia widzenia
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PD – synergizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- rozległe badania
Postępowanie
Przy jednoczesnym lub kolejnym stosowaniu analogu iperytu azotowego i analogu puryn połączenie należy prowadzić wyłącznie w ramach zaplanowanego schematu pod nadzorem hematologa lub onkologa, ze ścisłą kontrolą morfologii i profilaktyką zakażeń. Takie zestawienia są elementem uznanych schematów, na przykład fludarabiny z cyklofosfamidem albo fludarabiny z melfalanem w kondycjonowaniu przed przeszczepieniem, ale poza nimi należy ich unikać. Dawki dostosowuje się do morfologii, czynności nerek i tolerancji, a kolejny cykl rozpoczyna się dopiero po regeneracji szpiku. U pacjentów leczonych fludarabiną, kladrybiną lub klofarabiną zaleca się profilaktykę zakażeń wirusowych i pneumocystozowych zgodnie z protokołem oraz przetaczanie wyłącznie napromienionych składników krwi. Kladrybiny w tabletkach stosowanej w stwardnieniu rozsianym nie należy włączać u pacjenta otrzymującego leczenie mielosupresyjne, w tym cyklofosfamid. Przy merkaptopurynie i tioguaninie warto uwzględnić wynik oznaczenia aktywności TPMT lub genotypu NUDT15, bo ich niedobór znacznie nasila toksyczność szpikową.
Skutek kliniczny
Głębsza i dłuższa neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość, przedłużona limfopenia ze spadkiem limfocytów CD4 oraz większe ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, grzybiczych i oportunistycznych, w tym zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis, reaktywacji półpaśca, cytomegalii i wirusowego zapalenia wątroby typu B. Możliwa jest choroba przeszczep przeciw gospodarzowi po przetoczeniu nienapromienionej krwi. W dłuższej perspektywie rośnie ryzyko wtórnych nowotworów, w tym zespołów mielodysplastycznych i ostrych białaczek.
Mechanizm
Analogi iperytu azotowego alkilują DNA i uszkadzają dzielące się komórki szpiku oraz limfocyty. Analogi puryn wbudowują się do DNA, hamują jego syntezę i naprawę, a część z nich (fludarabina, kladrybina, klofarabina) silnie i długotrwale niszczy limfocyty. Efekt hamowania szpiku i odporności się sumuje. Analogi puryn hamują też naprawę uszkodzeń DNA wywołanych przez leki alkilujące, co zwiększa ich działanie cytotoksyczne. To zjawisko jest celowo wykorzystywane w schematach chemioterapii, ale w tym samym stopniu nasila toksyczność. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup podawanych ogólnoustrojowo.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i w okresie spodziewanego nadiru
- liczba limfocytów, w tym CD4, przy fludarabinie, kladrybinie i klofarabinie
- objawy zakażenia i temperatura ciała
- kreatynina i eGFR
- parametry wątrobowe przy merkaptopurynie, tioguaninie i klofarabinie
- objawy hemolizy autoimmunologicznej przy fludarabinie i kladrybinie
- objawy neurologiczne przy nelarabinie, fludarabinie i ifosfamidzie
Kiedy ocena się zmienia
| Kladrybina w tabletkach stosowana w stwardnieniu rozsianympostać · analogi puryn | ryzyko rośnie | Rozpoczęcie leczenia kladrybiną w tabletkach u pacjenta otrzymującego leczenie mielosupresyjne lub immunosupresyjne, w tym cyklofosfamid, jest ujęte w przeciwwskazaniach ChPL. |
| Zmniejszona czynność nerekeGFR · analogi puryn | ryzyko rośnie | Fludarabina, kladrybina, klofarabina i nelarabina są wydalane przez nerki, a ich kumulacja przy niewydolności nerek nasila toksyczność szpikową. Konieczne jest dostosowanie dawki do czynności nerek. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych rezerwa szpikowa i czynność nerek są mniejsze, dlatego ryzyko ciężkiej mielosupresji i zakażeń jest wyższe. Często stosuje się zmniejszone dawki i intensywniejszą kontrolę. |
Niekorzystna interakcjaAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Inhibitory interleukin (np. ustekinumab, tocilizumab, ryzankizumab) klasaPrzy jednoczesnym lub następującym po sobie stosowaniu analogu puryn i inhibitora interleukiny należy unikać nakładania się okresów działania obu leków, a jeśli połączenie jest konieczne, trzeba ściśle kontrolować morfologię krwi i objawy zakażeń.Jeśli przyjmujesz lek z grupy analogów puryn i lek biologiczny hamujący interleukiny, powiedz o tym każdemu lekarzowi prowadzącemu, regularnie rób badania krwi i zgłaszaj się szybko do lekarza przy każdym objawie zakażenia.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek z grupy analogów puryn i lek biologiczny hamujący interleukiny, powiedz o tym każdemu lekarzowi prowadzącemu, regularnie rób badania krwi i zgłaszaj się szybko do lekarza przy każdym objawie zakażenia.
Leki takie jak kladrybina, merkaptopuryna czy fludarabina oraz leki biologiczne takie jak ustekinumab, tocilizumab czy sekukinumab osłabiają układ odpornościowy, każdy w inny sposób. Przyjmowane razem lub krótko po sobie mogą osłabić odporność bardziej niż każdy z nich osobno. Zwiększa to ryzyko poważnych zakażeń, także takich, które u zdrowych osób zdarzają się rzadko. Niektóre z tych leków mogą też ukrywać gorączkę, więc zakażenie bywa mniej widoczne.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze, nawet niewielkie
- uporczywy kaszel, duszność lub nocne poty
- bolesna wysypka z pęcherzykami
- ból przy oddawaniu moczu lub biegunka trwająca dłużej niż dzień
- nietypowe siniaki, krwawienia lub duże zmęczenie
- nowe zaburzenia mowy, widzenia, równowagi lub osłabienie jednej strony ciała
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym lub następującym po sobie stosowaniu analogu puryn i inhibitora interleukiny należy unikać nakładania się okresów działania obu leków, a jeśli połączenie jest konieczne, trzeba ściśle kontrolować morfologię krwi i objawy zakażeń. Przed włączeniem drugiego leku należy ocenić liczbę limfocytów i neutrofili oraz uwzględnić długi okres półtrwania przeciwciał i przedłużoną limfopenię po kladrybinie i fludarabinie. Rozpoczęcie leczenia kladrybiną w tabletkach u chorego otrzymującego leczenie immunosupresyjne jest przeciwwskazane. Przed terapią należy wykonać badania przesiewowe w kierunku gruźlicy oraz zakażeń HBV, HCV i HIV, a także uzupełnić szczepienia, pamiętając o przeciwwskazaniu szczepionek żywych. Pojedyncze dawki tocilizumabu lub siltuksymabu podawane w leczeniu zespołu uwalniania cytokin po limfodeplecji fludarabiną są uznanym postępowaniem i nie wymagają rezygnacji z leczenia.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym gruźlicy, reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, półpaśca i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Może też nasilać cytopenie i potencjalnie zwiększać ryzyko nowotworów związanych z immunosupresją. Hamowanie interleukiny 6 może dodatkowo osłabiać gorączkę i wzrost białka C-reaktywnego, co maskuje objawy zakażenia i opóźnia rozpoznanie.
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy. Analogi puryn działają cytotoksycznie na dzielące się komórki, zwłaszcza na limfocyty i komórki szpiku. Wywołują limfopenię, często głęboką i długotrwałą, oraz mielosupresję. Inhibitory interleukin blokują szlaki cytokinowe kluczowe dla odporności przeciwbakteryjnej, przeciwgrzybiczej i przeciwwirusowej. Sumowanie obu efektów nasila immunosupresję. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ przeciwciała monoklonalne i anakinra są eliminowane przez katabolizm białek, a analogi puryn nie są metabolizowane w sposób istotnie zależny od enzymów cytochromu P450. Normalizacja aktywności CYP po zahamowaniu interleukiny 6 przez tocilizumab, sarilumab, siltuksymab lub satralizumab nie ma znaczenia klinicznego dla analogów puryn.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem przed włączeniem drugiego leku i regularnie w trakcie leczenia
- bezwzględna liczba limfocytów, szczególnie po kladrybinie i fludarabinie
- objawy zakażeń, w tym oportunistycznych, z uwzględnieniem możliwego braku gorączki i prawidłowego CRP przy inhibitorach interleukiny 6
- przesiewowo gruźlica oraz HBV, HCV i HIV przed rozpoczęciem terapii
- aminotransferazy przy tiopurynach oraz tocilizumabie i sarilumabie
- objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
Kiedy ocena się zmienia
| Kladrybina w tabletkach (stwardnienie rozsiane)postać · analogi puryn | ryzyko rośnie | Rozpoczęcie leczenia kladrybiną w tabletkach u chorego z obniżoną odpornością, w tym otrzymującego leczenie immunosupresyjne, jest przeciwwskazane w ChPL. Przed włączeniem kladrybiny trzeba zakończyć terapię inhibitorem interleukiny i odczekać okres wymywania odpowiedni do jego okresu półtrwania. |
| Inhibitor interleukiny włączany po kladrybinie lub fludarabiniekolejność włączenia · analogi puryn | inne zalecenie | Po kladrybinie i fludarabinie limfopenia utrzymuje się długo, dlatego przed włączeniem inhibitora interleukiny należy potwierdzić odbudowę liczby limfocytów i wykluczyć aktywne zakażenie. |
| Pojedyncze dawki tocilizumabu lub siltuksymabu w zespole uwalniania cytokinczas leczenia · inhibitory interleukin | ryzyko maleje | Krótkotrwałe podanie inhibitora interleukiny 6 w leczeniu zespołu uwalniania cytokin po limfodeplecji fludarabiną jest standardem postępowania. Korzyść przeważa nad ryzykiem, a monitorowanie zakażeń prowadzi ośrodek leczący. |
Niekorzystna interakcjaAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Inhibitory kinaz janusowych (np. barycytynib, upadacytynib, filgotynib) klasaNależy unikać jednoczesnego stosowania analogu puryn i inhibitora kinaz janusowych, a jeśli połączenie jest uznane za niezbędne, decyzję podejmuje lekarz specjalista przy ścisłym monitorowaniu morfologii krwi i objawów zakażenia.Jeśli masz przepisany lek z obu tych grup, nie odstawiaj żadnego z nich na własną rękę, tylko jak najszybciej powiedz o tym lekarzowi prowadzącemu i regularnie wykonuj zlecone badania krwi.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli masz przepisany lek z obu tych grup, nie odstawiaj żadnego z nich na własną rękę, tylko jak najszybciej powiedz o tym lekarzowi prowadzącemu i regularnie wykonuj zlecone badania krwi.
Leki takie jak merkaptopuryna, tioguanina czy kladrybina oraz leki takie jak barycytynib, upadacytynib czy filgotynib osłabiają odporność. Przyjmowane razem mogą bardzo obniżyć liczbę białych krwinek i zwiększyć ryzyko ciężkich zakażeń, na przykład półpaśca lub zapalenia płuc. Lekarze zwykle nie łączą tych leków albo zmieniają jeden na drugi z zachowaniem przerwy i kontrolą badań krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka lub dreszcze
- kaszel, duszność lub ból w klatce piersiowej
- bolesna wysypka z pęcherzykami na skórze
- częste lub długo niegojące się infekcje
- łatwe powstawanie siniaków lub krwawienia
- nasilone osłabienie i bladość skóry
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Należy unikać jednoczesnego stosowania analogu puryn i inhibitora kinaz janusowych, a jeśli połączenie jest uznane za niezbędne, decyzję podejmuje lekarz specjalista przy ścisłym monitorowaniu morfologii krwi i objawów zakażenia. W praktyce najczęściej dotyczy to pacjenta z chorobą zapalną jelit, który przechodzi z merkaptopuryny lub tioguaniny na upadacytynib albo filgotynib. Wtedy zwykle analog puryn odstawia się przed włączeniem inhibitora kinaz janusowych. Po leczeniu kladrybiną, fludarabiną, klofarabiną lub nelarabiną limfopenia może utrzymywać się długo. Inhibitor kinaz janusowych warto rozpoczynać dopiero po odnowie limfocytów i neutrofili. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć gruźlicę oraz wirusowe zapalenie wątroby typu B i C, a także uzupełnić szczepienia, zwłaszcza przeciw półpaścowi szczepionką nieżywą. Szczepionek żywych nie podaje się w trakcie leczenia. Deukrawacytynib, jako selektywny inhibitor TYK2, w mniejszym stopniu wpływa na parametry morfologii, ale nadal działa immunosupresyjnie i nie powinien być łączony z analogami puryn poza nadzorem specjalisty.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym gruźlicy, reaktywacji półpaśca i wirusowego zapalenia wątroby typu B, zakażeń grzybiczych, pneumocystozowego zapalenia płuc i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Nasila też limfopenię, neutropenię, niedokrwistość i małopłytkowość. Teoretycznie może zwiększać ryzyko nowotworów związanych z przewlekłą immunosupresją. Charakterystyki produktów leczniczych inhibitorów kinaz janusowych nie zalecają łączenia ich z silnymi lekami immunosupresyjnymi, a połączenia z analogami puryn nie badano.
Mechanizm
Analogi puryn wbudowują się do DNA lub hamują jego syntezę i naprawę. Silnie uszkadzają limfocyty i komórki szpiku, co daje długotrwałą limfopenię, neutropenię i małopłytkowość. Inhibitory kinaz janusowych blokują przekazywanie sygnału z receptorów wielu cytokin. Osłabiają odpowiedź limfocytów T, komórek NK i obronę przeciwwirusową, a część z nich dodatkowo obniża liczbę limfocytów, neutrofili i stężenie hemoglobiny. Oba mechanizmy sumują się, dlatego immunosupresja i mielosupresja są głębsze i trwają dłużej. Jest to interakcja farmakodynamiczna wspólna dla całej klasy. Nie opisano istotnej interakcji farmakokinetycznej. Metabolizm merkaptopuryny i tioguaniny przez TPMT, NUDT15 i oksydazę ksantynową nie zależy od inhibitorów kinaz janusowych.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem, szczególnie bezwzględna liczba limfocytów i neutrofili, przed włączeniem i regularnie w trakcie leczenia
- stężenie hemoglobiny i liczba płytek krwi
- objawy zakażeń, w tym gorączka, kaszel, duszność, zmiany pęcherzykowe na skórze
- badania przesiewowe w kierunku gruźlicy oraz HBV i HCV przed rozpoczęciem leczenia
- aktywność aminotransferaz, zwłaszcza przy merkaptopurynie i tioguaninie
- czynność nerek przy barycytynibie, fludarabinie i klofarabinie
Kiedy ocena się zmienia
| Inhibitor kinaz janusowych włączany po niedawnym leczeniu kladrybiną, fludarabiną, klofarabiną lub nelarabinąkolejność włączenia · analogi puryn | inne zalecenie | Te analogi puryn powodują długotrwałą limfopenię, dlatego interakcja może wystąpić mimo zakończenia ich podawania. Inhibitor kinaz janusowych należy włączać dopiero po odnowie liczby limfocytów i neutrofili, ocenionej w morfologii z rozmazem. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych inhibitory kinaz janusowych wiążą się z większym ryzykiem ciężkich zakażeń, a rezerwa szpikowa jest mniejsza, więc skutki sumowania immunosupresji są poważniejsze. |
| eGFR ≤ 60 ml/min/1,73 m²pacjent | ryzyko rośnie | Barycytynib, fludarabina i klofarabina są wydalane głównie przez nerki, więc przy upośledzonej czynności nerek ich ekspozycja rośnie i nasila się mielosupresja. Wymaga to dostosowania dawek i częstszej kontroli morfologii. |
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.