Skutek kliniczny

U osoby leczonej tioguaniną odpowiedź na szczepienie może być słabsza, a ochrona przed ospą prawdziwą i mpox niepełna. Ryzyko uogólnionego zakażenia wirusem szczepionkowym jest dla tej szczepionki niewielkie, ale u chorego z głęboką mielosupresją nie można go całkowicie wykluczyć.

Mechanizm

Tioguanina jest cytostatykiem z grupy tiopuryn. Działa mielotoksycznie i osłabia odporność komórkową i humoralną, przez co ogranicza odpowiedź immunologiczną na szczepienie. Szczepionka przeciw ospie prawdziwej zawiera żywy, zmodyfikowany wirus krowianki szczepu Ankara, który nie namnaża się w komórkach człowieka. Ryzyko zakażenia szczepem szczepionkowym jest więc małe, a głównym problemem jest słabsza ochrona po szczepieniu.

Monitorować

• odczyn w miejscu wstrzyknięcia i jego rozległość
• gorączka i objawy zakażenia po szczepieniu
• morfologia krwi z rozmazem w czasie leczenia tioguaniną

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym gruźlicy, reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, półpaśca i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Może też nasilać cytopenie i potencjalnie zwiększać ryzyko nowotworów związanych z immunosupresją. Hamowanie interleukiny 6 może dodatkowo osłabiać gorączkę i wzrost białka C-reaktywnego, co maskuje objawy zakażenia i opóźnia rozpoznanie.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy. Analogi puryn działają cytotoksycznie na dzielące się komórki, zwłaszcza na limfocyty i komórki szpiku. Wywołują limfopenię, często głęboką i długotrwałą, oraz mielosupresję. Inhibitory interleukin blokują szlaki cytokinowe kluczowe dla odporności przeciwbakteryjnej, przeciwgrzybiczej i przeciwwirusowej. Sumowanie obu efektów nasila immunosupresję. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ przeciwciała monoklonalne i anakinra są eliminowane przez katabolizm białek, a analogi puryn nie są metabolizowane w sposób istotnie zależny od enzymów cytochromu P450. Normalizacja aktywności CYP po zahamowaniu interleukiny 6 przez tocilizumab, sarilumab, siltuksymab lub satralizumab nie ma znaczenia klinicznego dla analogów puryn.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed włączeniem drugiego leku i regularnie w trakcie leczenia
• bezwzględna liczba limfocytów, szczególnie po kladrybinie i fludarabinie
• objawy zakażeń, w tym oportunistycznych, z uwzględnieniem możliwego braku gorączki i prawidłowego CRP przy inhibitorach interleukiny 6
• przesiewowo gruźlica oraz HBV, HCV i HIV przed rozpoczęciem terapii
• aminotransferazy przy tiopurynach oraz tocilizumabie i sarilumabie
• objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym gruźlicy, reaktywacji półpaśca i wirusowego zapalenia wątroby typu B, zakażeń grzybiczych, pneumocystozowego zapalenia płuc i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Nasila też limfopenię, neutropenię, niedokrwistość i małopłytkowość. Teoretycznie może zwiększać ryzyko nowotworów związanych z przewlekłą immunosupresją. Charakterystyki produktów leczniczych inhibitorów kinaz janusowych nie zalecają łączenia ich z silnymi lekami immunosupresyjnymi, a połączenia z analogami puryn nie badano.

Mechanizm

Analogi puryn wbudowują się do DNA lub hamują jego syntezę i naprawę. Silnie uszkadzają limfocyty i komórki szpiku, co daje długotrwałą limfopenię, neutropenię i małopłytkowość. Inhibitory kinaz janusowych blokują przekazywanie sygnału z receptorów wielu cytokin. Osłabiają odpowiedź limfocytów T, komórek NK i obronę przeciwwirusową, a część z nich dodatkowo obniża liczbę limfocytów, neutrofili i stężenie hemoglobiny. Oba mechanizmy sumują się, dlatego immunosupresja i mielosupresja są głębsze i trwają dłużej. Jest to interakcja farmakodynamiczna wspólna dla całej klasy. Nie opisano istotnej interakcji farmakokinetycznej. Metabolizm merkaptopuryny i tioguaniny przez TPMT, NUDT15 i oksydazę ksantynową nie zależy od inhibitorów kinaz janusowych.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, szczególnie bezwzględna liczba limfocytów i neutrofili, przed włączeniem i regularnie w trakcie leczenia
• stężenie hemoglobiny i liczba płytek krwi
• objawy zakażeń, w tym gorączka, kaszel, duszność, zmiany pęcherzykowe na skórze
• badania przesiewowe w kierunku gruźlicy oraz HBV i HCV przed rozpoczęciem leczenia
• aktywność aminotransferaz, zwłaszcza przy merkaptopurynie i tioguaninie
• czynność nerek przy barycytynibie, fludarabinie i klofarabinie

Skutek kliniczny

Połączenie nasila zahamowanie czynności szpiku, czyli neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość. Nasila także limfopenię, zwłaszcza spadek limfocytów CD4. Skutkiem są ciężkie, w tym oportunistyczne zakażenia bakteryjne, grzybicze i wirusowe, reaktywacja półpaśca i wirusa cytomegalii, krwawienia oraz gorączka neutropeniczna, która może zagrażać życiu. Sumować się może również toksyczność wobec błon śluzowych przewodu pokarmowego, czyli zapalenie jamy ustnej i biegunka. Niektóre leki obu grup mają też działanie neurotoksyczne, przede wszystkim nelarabina, fludarabina w dużych dawkach i cytarabina w dużych dawkach, więc to działanie także może się sumować. W schematach hematologicznych łączących analog puryn z cytarabiną spotęgowanie działania jest efektem zamierzonym, ale niesie wyższe ryzyko toksyczności hematologicznej.

Mechanizm

Analogi puryn i analogi pirymidyn to antymetabolity. Po aktywacji wewnątrzkomórkowej do nukleotydów hamują syntezę i naprawę DNA albo wbudowują się w kwasy nukleinowe. Działają przede wszystkim na szybko dzielące się komórki szpiku, nabłonka przewodu pokarmowego i układu chłonnego. Przy jednoczesnym stosowaniu ich działanie mielosupresyjne i immunosupresyjne sumuje się. Ten mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup i nie zależy od cytochromu P450. Analogi puryn z podgrupy analogów nukleozydów (fludarabina, kladrybina, klofarabina) dodatkowo zwiększają aktywność kinazy deoksycytydynowej. Dzięki temu rośnie wewnątrzkomórkowe stężenie trifosforanu cytarabiny i gemcytabiny, a to jest synergizm wykorzystywany celowo w niektórych schematach hematologicznych. Fludarabina, kladrybina i klofarabina szczególnie silnie i długotrwale obniżają liczbę limfocytów. Merkaptopuryna i tioguanina są aktywowane i unieczynniane z udziałem metylotransferazy tiopurynowej i NUDT15. Fluorouracyl i kapecytabina są rozkładane przez dehydrogenazę dihydropirymidynową. Wrodzony niedobór tych enzymów zwiększa toksyczność pojedynczego leku, a przez to również toksyczność połączenia.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofili, przed każdym cyklem i w okresie spodziewanego nadiru
• liczba płytek krwi i objawy skazy krwotocznej
• liczba limfocytów, a przy leczeniu fludarabiną lub kladrybiną także limfocytów CD4
• objawy zakażenia, w tym gorączka, zakażenia oportunistyczne i reaktywacja wirusów opryszczki i cytomegalii
• czynność nerek (kreatynina, eGFR), zwłaszcza przy leczeniu fludarabiną, kladrybiną, klofarabiną i kapecytabiną
• czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina), zwłaszcza przy leczeniu merkaptopuryną, tioguaniną i klofarabiną
• objawy neurologiczne przy leczeniu nelarabiną, fludarabiną lub dużymi dawkami cytarabiny
• zapalenie błon śluzowych i biegunka przy leczeniu fluorouracylem lub kapecytabiną

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko i głębokość neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości, a przez to ryzyko ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych, oraz krwawień. Kladrybina i fludarabina dodatkowo powodują długotrwałą limfopenię, która zwiększa ryzyko zakażeń wirusowych i grzybiczych. Merkaptopuryna i tioguanina działają hepatotoksycznie, podobnie jak część inhibitorów kinazy, np. bosutynib, nilotynib i ponatynib, dlatego może wzrosnąć ryzyko uszkodzenia wątroby.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BCR-ABL i analogi puryn hamują czynność szpiku kostnego, więc ich działania mielosupresyjne się sumują. Analogi puryn wbudowują się do DNA albo hamują jego syntezę w dzielących się komórkach, zwłaszcza w limfocytach i komórkach krwiotwórczych. Inhibitory kinazy BCR-ABL hamują proliferację prawidłowych komórek progenitorowych szpiku, częściowo przez wpływ na kinazy pozakomórkowe, takie jak KIT i SRC. Część inhibitorów kinazy, w tym imatynib, nilotynib i ponatynib, hamuje białka transportowe, np. BCRP, a kladrybina jest substratem tych transporterów. Kliniczne znaczenie tego mechanizmu farmakokinetycznego nie zostało potwierdzone. Interakcja ma charakter klasowy i dotyczy wszystkich leków obu grup, także asciminibu i analogów puryn, dla których brakuje opisanych par.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem – częściej niż przy monoterapii, zwłaszcza w pierwszych tygodniach skojarzenia
• bezwzględna liczba neutrofilów i płytek krwi
• liczba limfocytów, w tym CD4, przy kladrybinie i fludarabinie
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przy merkaptopurynie, tioguaninie oraz bosutynibie, nilotynibie lub ponatynibie
• objawy zakażenia, w tym gorączka
• objawy krwawienia

Skutek kliniczny

Głębsza i dłuższa neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość, przedłużona limfopenia ze spadkiem limfocytów CD4 oraz większe ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, grzybiczych i oportunistycznych, w tym zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis, reaktywacji półpaśca, cytomegalii i wirusowego zapalenia wątroby typu B. Możliwa jest choroba przeszczep przeciw gospodarzowi po przetoczeniu nienapromienionej krwi. W dłuższej perspektywie rośnie ryzyko wtórnych nowotworów, w tym zespołów mielodysplastycznych i ostrych białaczek.

Mechanizm

Analogi iperytu azotowego alkilują DNA i uszkadzają dzielące się komórki szpiku oraz limfocyty. Analogi puryn wbudowują się do DNA, hamują jego syntezę i naprawę, a część z nich (fludarabina, kladrybina, klofarabina) silnie i długotrwale niszczy limfocyty. Efekt hamowania szpiku i odporności się sumuje. Analogi puryn hamują też naprawę uszkodzeń DNA wywołanych przez leki alkilujące, co zwiększa ich działanie cytotoksyczne. To zjawisko jest celowo wykorzystywane w schematach chemioterapii, ale w tym samym stopniu nasila toksyczność. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup podawanych ogólnoustrojowo.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i w okresie spodziewanego nadiru
• liczba limfocytów, w tym CD4, przy fludarabinie, kladrybinie i klofarabinie
• objawy zakażenia i temperatura ciała
• kreatynina i eGFR
• parametry wątrobowe przy merkaptopurynie, tioguaninie i klofarabinie
• objawy hemolizy autoimmunologicznej przy fludarabinie i kladrybinie
• objawy neurologiczne przy nelarabinie, fludarabinie i ifosfamidzie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko głębokiej lub przedłużonej neutropenii, agranulocytozy i ciężkich zakażeń, w tym posocznicy. Utrudnia też ustalenie, który lek odpowiada za spadek liczby leukocytów. U chorych leczonych klozapiną może to wymusić jej nagłe odstawienie, co grozi nawrotem psychozy i objawami odstawiennymi. Przy nelarabinie i dużych dawkach fludarabiny dochodzi dodatkowo ryzyko nasilenia działania na ośrodkowy układ nerwowy, czyli senności, splątania i drgawek. Klozapina i w mniejszym stopniu pozostałe neuroleptyki obniżają próg drgawkowy i działają sedatywnie.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się toksyczności hematologicznej. Analogi puryn (klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna, fludarabina, tioguanina, nelarabina) są antymetabolitami i hamują proliferację komórek szpiku, co prowadzi do neutropenii, limfopenii, małopłytkowości i niedokrwistości. Neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin mogą rzadko wywoływać leukopenię i neutropenię o podłożu immunologicznym lub toksycznym. Klozapina niesie najwyższe ryzyko agranulocytozy w tej grupie. Nie opisano istotnego wpływu farmakokinetycznego, ponieważ neuroleptyki są metabolizowane głównie przez enzymy wątrobowe z rodziny CYP, a analogi puryn przez szlaki nukleotydowe, oksydazę ksantynową, metylotransferazę tiopurynową lub wydalanie nerkowe. Ta sama zależność dotyczy wszystkich leków obu grup, ale jej siła zależy głównie od neuroleptyku i jest największa dla klozapiny.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofili przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
• temperatura ciała i objawy zakażenia, takie jak ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej i dreszcze
• liczba płytek krwi i objawy krwawienia
• u leczonych klozapiną obowiązkowe monitorowanie hematologiczne zgodne z jej ChPL
• przy nelarabinie i fludarabinie stan neurologiczny, czyli senność, splątanie i drgawki
• czynność nerek przy fludarabinie, kladrybinie i klofarabinie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii i agranulocytozy, a w konsekwencji ciężkich, także zagrażających życiu zakażeń bakteryjnych i grzybiczych. Przy długotrwałej mielosupresji po analogach puryn trudno też odróżnić przyczynę spadku granulocytów, co opóźnia właściwe postępowanie.

Mechanizm

Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy chelatorów żelaza – dotyczy deferypronu, a nie deferazyroksu ani deferoksaminy. Deferypron może wywołać neutropenię i agranulocytozę o niewyjaśnionym mechanizmie, a wszystkie analogi puryn z tej grupy działają silnie mielosupresyjnie. Oba leki niezależnie uszkadzają hematopoezę, więc ich działania na szpik sumują się. Nie stwierdza się istotnej interakcji farmakokinetycznej między deferypronem a analogami puryn.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofilów – częściej niż przy samym deferypronie
• temperatura ciała i objawy zakażenia
• liczba płytek krwi i stężenie hemoglobiny
• czynność nerek przy leczeniu klofarabiną

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym półpaśca i innych zakażeń herpeswirusowych, zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, zakażeń grzybiczych, reaktywacji gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Może też nasilać i wydłużać limfopenię oraz mielosupresję. Ryzyko rośnie wraz z dawką i czasem stosowania glikokortykosteroidu oraz głębokością limfopenii po analogu puryn. W hematoonkologii połączenia tych leków są często częścią zaplanowanych schematów leczenia, a zagrożenie ogranicza się wtedy profilaktyką i monitorowaniem. W przypadku kladrybiny stosowanej w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie immunosupresyjne jest w zasadzie przeciwwskazane, z wyjątkiem krótkiego kursu glikokortykosteroidu w leczeniu rzutu.

Mechanizm

Glikokortykosteroidy działające ogólnoustrojowo hamują odpowiedź immunologiczną, zmniejszają liczbę i funkcję limfocytów oraz osłabiają odpowiedź zapalną. Analogi puryn wbudowują się w kwasy nukleinowe lub hamują ich syntezę i działają cytotoksycznie na limfocyty oraz komórki szpiku. Skutki obu grup nakładają się, co pogłębia i wydłuża limfopenię oraz immunosupresję. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie wynika z wpływu na metabolizm ani wydalanie, dlatego dotyczy całej klasy niezależnie od konkretnego leku. Brak par w bazie dla wamorolonu i nelarabiny oznacza brak danych, a nie brak interakcji, i oba leki należy traktować tak samo jak pozostałe leki swoich grup.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba limfocytów i neutrofilów
• objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność i zmiany skórne
• objawy półpaśca i innych zakażeń herpeswirusowych
• badania przesiewowe w kierunku gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby typu B przed leczeniem
• nowe objawy neurologiczne mogące wskazywać na postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• stężenie glukozy we krwi

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko głębokiej i przedłużonej limfopenii oraz ciężkich zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, reaktywacji wirusów z grupy opryszczki, zakażeń grzybiczych i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Może też nasilać niedokrwistość, neutropenię i małopłytkowość wywołane przez analog puryny oraz opóźniać odbudowę układu odpornościowego po zakończeniu leczenia.

Mechanizm

Analogi puryn działają cytotoksycznie na szybko dzielące się komórki i uszkadzają szpik oraz limfocyty, co prowadzi do mielosupresji i często długotrwałej limfopenii. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych, przez co liczba limfocytów krążących we krwi wyraźnie spada. Oba mechanizmy obniżają odporność komórkową i ich działanie się sumuje. Interakcja jest wyłącznie farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo wynika z działania całych klas, a nie z metabolizmu konkretnej substancji. Brak par z etrasymodem w bazie oznacza brak danych, a nie brak interakcji – etrasymod ma ten sam mechanizm działania co siponimod.

Monitorować

• pełna morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba limfocytów, przed włączeniem i regularnie w trakcie leczenia
• objawy zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych i półpaśca
• nowe lub nasilające się objawy neurologiczne mogące sugerować postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• status serologiczny wobec wirusa ospy wietrznej i półpaśca przed rozpoczęciem leczenia
• aktywność enzymów wątrobowych

Skutek kliniczny

Głębsza i dłuższa neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość niż przy każdym leku osobno. Rośnie ryzyko ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych (grzybiczych, wirusowych, pneumocystozy), krwawień oraz konieczności przetoczeń. Długotrwała limfopenia po analogach puryn może utrzymywać się przez wiele miesięcy i nakładać się na kolejne leczenie antracykliną lub mitoksantronem. Możliwe jest też nasilenie hepatotoksyczności przy łączeniu tiopuryn (merkaptopuryna, tioguanina) z antracyklinami. Połączenia te stanowią jednak celowe elementy uznanych schematów leczenia ostrych białaczek, w których korzyść przeważa nad ryzykiem przy właściwym nadzorze.

Mechanizm

Analogi puryn (klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna, fludarabina, tioguanina, nelarabina) są antymetabolitami. Hamują syntezę i naprawę DNA w szybko dzielących się komórkach, zwłaszcza w szpiku i w limfocytach. Antracykliny (doksorubicyna, idarubicyna, epirubicyna) oraz pokrewne antracenodiony (mitoksantron, piksantron) hamują topoizomerazę II i uszkadzają DNA. Również one silnie hamują czynność szpiku. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się mielosupresji oraz immunosupresji. Najsilniej dotyczy to analogów puryn wywołujących długotrwałą limfopenię, takich jak kladrybina, fludarabina i klofarabina. Nie wykazano istotnej interakcji farmakokinetycznej wspólnej dla całej klasy. Mechanizm dotyczy wszystkich leków obu grup, także par, dla których brak danych w bazach interakcji, ponieważ wynika z działania cytotoksycznego, a nie z cech pojedynczej substancji.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i w jego trakcie
• bezwzględna liczba limfocytów, a przy długotrwałej limfopenii także limfocyty CD4
• objawy zakażenia, w tym gorączka neutropeniczna
• liczba płytek krwi i objawy krwawienia
• próby wątrobowe i bilirubina, zwłaszcza przy tiopurynach
• czynność nerek przy analogach puryn wydalanych przez nerki (kladrybina, fludarabina, klofarabina)
• frakcja wyrzutowa lewej komory przy antracyklinach i mitoksantronie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej i przedłużonej neutropenii, limfopenii, małopłytkowości i niedokrwistości, a w następstwie ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych, gorączki neutropenicznej i krwawień. Możliwe jest nasilenie neuropatii obwodowej i ośrodkowej neurotoksyczności, zwłaszcza przy nelarabinie, oraz uszkodzenia wątroby przy tiopurynach. Ryzyko utrzymuje się także przy podaniu kolejnym, ponieważ limfopenia po analogach puryn może trwać wiele miesięcy.

Mechanizm

Analogi puryn i taksany sumują swoje działanie toksyczne na szpik kostny. Analogi puryn hamują syntezę DNA i powodują głęboką, często długotrwałą limfopenię i neutropenię, a taksany uszkadzają wrzeciono podziałowe szybko dzielących się komórek i wywołują neutropenię. Dochodzi do addycji mielosupresji i immunosupresji, która dotyczy wszystkich leków obu grup. U części leków nakładają się też inne toksyczności. Nelarabina, fludarabina i klofarabina działają neurotoksycznie, a taksany wywołują neuropatię obwodową. Merkaptopuryna i tioguanina mogą uszkadzać wątrobę, co ma znaczenie przy docetakselu i kabazytakselu wymagających sprawnej wątroby do eliminacji. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo analogi puryn nie są metabolizowane przez CYP3A4 i nie wpływają istotnie na ten enzym.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i w okresie spodziewanego nadiru
• liczba limfocytów, w tym CD4, po leczeniu kladrybiną, fludarabiną lub klofarabiną
• objawy zakażenia i gorączka
• aminotransferazy i bilirubina, zwłaszcza przy merkaptopurynie, tioguaninie, docetakselu i kabazytakselu
• kreatynina i eGFR przy kladrybinie, fludarabinie i klofarabinie
• objawy neuropatii obwodowej i neurotoksyczności ośrodkowej, zwłaszcza przy nelarabinie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych. Obejmuje to reaktywację półpaśca, wirusowego zapalenia wątroby typu B, cytomegalowirusa i gruźlicy oraz postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię. Może dojść do głębokiej i przedłużonej limfopenii, neutropenii oraz hipogammaglobulinemii. Odbudowa odporności po zakończeniu leczenia może trwać wiele miesięcy. Sumowanie immunosupresji może też teoretycznie zwiększać ryzyko nowotworów. Odpowiedź na szczepienia jest osłabiona, a szczepionki żywe mogą wywołać zakażenie.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu się działania immunosupresyjnego obu grup leków. Analogi puryn wbudowują się do DNA lub hamują syntezę puryn. Powodują w ten sposób mielosupresję i długotrwałą limfopenię, która dotyczy szczególnie limfocytów B i T przy kladrybinie, fludarabinie, klofarabinie i nelarabinie. Immunosupresyjne przeciwciała monoklonalne dodatkowo osłabiają odporność różnymi drogami. Okrelizumab, ofatumumab i ublituksymab usuwają limfocyty B z krwi, a alemtuzumab niszczy limfocyty T i B. Belimumab hamuje przeżycie limfocytów B, anifrolumab blokuje odpowiedź interferonową typu I, wedolizumab ogranicza przechodzenie limfocytów do jelita, a rozanoliksyzumab obniża stężenie przeciwciał klasy IgG. Interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana, ponieważ przeciwciała monoklonalne są katabolizowane jak białka i nie wpływają na metabolizm ani wydalanie analogów puryn. Mechanizm sumowania immunosupresji jest wspólny dla wszystkich leków obu grup z wyjątkiem teprotumumabu. Nasilenie interakcji zależy od siły i czasu trwania limfopenii wywołanej przez konkretne leki. Jest ono największe przy kladrybinie, fludarabinie lub klofarabinie w połączeniu z alemtuzumabem albo przeciwciałami przeciw CD20. Mniejsze jest przy wedolizumabie, którego działanie jest w dużej mierze ograniczone do jelita.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba limfocytów i neutrofilów, przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
• objawy zakażeń, w tym gorączka, kaszel, zmiany skórne o charakterze półpaśca
• nowe objawy neurologiczne mogące wskazywać na postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• stężenie immunoglobulin w surowicy, szczególnie IgG
• markery wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, zakażenia HIV oraz gruźlicy przed włączeniem leczenia
• enzymy wątrobowe i bilirubina przy merkaptopurynie i tioguaninie
• czynność nerek przy kladrybinie, fludarabinie i klofarabinie
• aktywność TPMT lub genotyp TPMT i NUDT15 przed włączeniem merkaptopuryny lub tioguaniny

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest nasilona i wydłużona mielosupresja z neutropenią, małopłytkowością i niedokrwistością, a w konsekwencji zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych, oraz krwawień. Analogi puryn powodują długotrwałą limfopenię, co dodatkowo podnosi ryzyko zakażeń po skojarzeniu z platyną. Możliwe jest także nasilenie uszkodzenia nerek przy cisplatynie i kumulacja nerkowo wydalanych analogów puryn, a przy nelarabinie i fludarabinie nasilenie objawów neurotoksycznych. Skojarzenia te bywają stosowane celowo w wybranych schematach hematologicznych, ale zawsze wymagają ścisłej kontroli.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i wynika przede wszystkim z sumowania się działania mielosupresyjnego i immunosupresyjnego. Pochodne platyny uszkadzają DNA przez tworzenie adduktów, a analogi puryn wbudowują się do DNA i hamują jego syntezę oraz naprawę, przez co mogą nasilać cytotoksyczność platyny także w zdrowych komórkach szpiku. Dodatkowym składnikiem farmakokinetycznym jest nefrotoksyczność pochodnych platyny, zwłaszcza cisplatyny, która może zmniejszać wydalanie analogów puryn eliminowanych głównie przez nerki, czyli fludarabiny, kladrybiny i klofarabiny, i w ten sposób zwiększać ich ekspozycję. U merkaptopuryny i tioguaniny, metabolizowanych głównie w wątrobie z udziałem metylotransferazy tiopurynowej, ten składnik nerkowy ma mniejsze znaczenie, ale addycja mielotoksyczności pozostaje taka sama. Przy nelarabinie i fludarabinie dochodzi możliwe sumowanie neurotoksyczności z neuropatią obwodową wywoływaną przez oksaliplatynę i cisplatynę.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i w okresie spodziewanego nadiru
• kreatynina i eGFR
• elektrolity, zwłaszcza magnez i potas przy cisplatynie
• objawy zakażenia i gorączka
• objawy krwawienia
• objawy neurologiczne i neuropatii obwodowej przy nelarabinie, fludarabinie, oksaliplatynie i cisplatynie
• aminotransferazy i bilirubina przy merkaptopurynie i tioguaninie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej i przedłużonej mielosupresji, czyli niedokrwistości wymagającej przetoczeń, małopłytkowości z krwawieniami oraz neutropenii z ciężkimi zakażeniami, w tym oportunistycznymi. Analogi puryn, zwłaszcza kladrybina i fludarabina, powodują długotrwałą limfopenię, która nakłada się na neutropenię wywołaną inhibitorem PARP. Wcześniejsze leczenie środkami uszkadzającymi DNA może też zwiększać ryzyko zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej, opisywanych przy inhibitorach PARP. Możliwa jest konieczność przerwania lub redukcji dawki jednego lub obu leków.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy, czyli wszystkich analogów puryn i wszystkich inhibitorów PARP. Analogi puryn wbudowują się do DNA lub hamują jego syntezę i naprawę. Działają silnie cytotoksycznie na szybko dzielące się komórki szpiku i na limfocyty. Inhibitory PARP blokują naprawę pęknięć pojedynczej nici DNA i działają mielosupresyjnie, co objawia się głównie niedokrwistością, małopłytkowością i neutropenią. Oba mechanizmy uszkadzają tę samą populację komórek krwiotwórczych, więc toksyczność hematologiczna sumuje się. Istotna interakcja farmakokinetyczna między grupami nie jest znana. Kladrybina wyróżnia się wysoką klasyfikacją ze względu na długotrwałą limfopenię i ostrzeżenia w ChPL przed łączeniem z lekami mielosupresyjnymi i immunosupresyjnymi, ale mechanizm jest wspólny dla całej grupy A. Dlatego kladrybina nie jest wyjątkiem, tylko najsilniej udokumentowanym przykładem.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed rozpoczęciem i regularnie w trakcie leczenia
• bezwzględna liczba limfocytów, zwłaszcza po kladrybinie i fludarabinie
• objawy zakażenia, w tym oportunistycznego i półpaśca
• objawy krwawienia i liczba płytek krwi
• czynność nerek (eGFR) przed i w trakcie leczenia
• przetrwałe cytopenie mogące sugerować zespół mielodysplastyczny lub ostrą białaczkę szpikową

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii, małopłytkowości z krwawieniami, niedokrwistości oraz ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym reaktywacji wirusa ospy wietrznej i półpaśca, zakażeń grzybiczych, pneumocystozowego zapalenia płuc i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Przy nelarabinie i fludarabinie z bortezomibem możliwe jest nasilenie neuropatii i innych objawów neurotoksyczności.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i ma charakter farmakodynamiczny. Analogi puryn uszkadzają szpik kostny i silnie zmniejszają liczbę limfocytów, a inhibitory proteasomu same powodują małopłytkowość, neutropenię i limfopenię oraz osłabiają odporność komórkową. Działania te sumują się, co nasila zahamowanie czynności szpiku i immunosupresję. Limfopenia po kladrybinie, fludarabinie i klofarabinie utrzymuje się wiele miesięcy, dlatego ryzyko dotyczy także stosowania kolejnego, a nie tylko jednoczesnego. Dodatkowo nelarabina i fludarabina są neurotoksyczne, a bortezomib wywołuje neuropatię obwodową, co może nasilać uszkodzenie układu nerwowego. Karfilzomib może powodować ostre uszkodzenie nerek, co teoretycznie zwiększa ekspozycję na analogi puryn wydalane przez nerki (kladrybina, fludarabina, klofarabina). Brak pary z merkaptopuryną w bazie oznacza brak danych, a nie odmienny mechanizm, ponieważ merkaptopuryna również hamuje czynność szpiku.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofilów, limfocytów i płytek
• objawy zakażenia, gorączka, zmiany skórne typowe dla półpaśca
• objawy krwawienia
• kreatynina i eGFR, zwłaszcza przy karfilzomibie
• objawy neuropatii obwodowej i neurotoksyczności ośrodkowej przy nelarabinie i fludarabinie
• aktywność aminotransferaz przy merkaptopurynie i tioguaninie

Skutek kliniczny

Nieprawidłowe zgranie w czasie może nasilić i wydłużyć neutropenię oraz małopłytkowość. Może też osłabić działanie czynnika wzrostu i zwiększyć ryzyko gorączki neutropenicznej i ciężkich zakażeń. Analogi puryn, zwłaszcza kladrybina, fludarabina i klofarabina, same powodują długotrwałą mielosupresję i limfopenię, co dodatkowo zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych. Przy prawidłowym odstępie czynnik wzrostu skraca okres neutropenii po chemioterapii i jest stosowany zgodnie z przeznaczeniem.

Mechanizm

Czynniki stymulujące tworzenie kolonii pobudzają komórki progenitorowe szpiku do szybkich podziałów. Analogi puryn działają cytotoksycznie właśnie na komórki dzielące się, bo wbudowują się do DNA albo hamują jego syntezę. Podanie czynnika wzrostu w czasie, gdy analog puryn krąży we krwi lub działa wewnątrzkomórkowo, uwrażliwia pobudzone progenitory mieloidalne na lek cytotoksyczny. Skutkiem może być głębsza i dłuższa mielosupresja zamiast przyspieszonej regeneracji. Mechanizm jest farmakodynamiczny i wynika z działania obu grup na szpik, dlatego dotyczy wszystkich leków obu grup, także tych, dla których brak opisanych par. Interakcji farmakokinetycznej nie ma.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofili i płytek krwi
• temperatura ciała i objawy zakażenia w okresie neutropenii
• liczba limfocytów, szczególnie przy kladrybinie, fludarabinie i klofarabinie
• ból kości i objawy powiększenia śledziony podczas stosowania czynnika wzrostu
• daty ostatniej dawki cytostatyku i podania czynnika wzrostu

Skutek kliniczny

Łączne stosowanie grozi nasiloną i przedłużoną mielosupresją, czyli neutropenią, limfopenią, małopłytkowością i niedokrwistością. Wzrasta ryzyko ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych i reaktywacji zakażeń utajonych, takich jak półpasiec czy gruźlica. Rośnie też ryzyko gorączki neutropenicznej i krwawień. Przy tiopurynach oraz rybocyklibie lub abemacyklibie możliwe jest dodatkowo addycyjne uszkodzenie wątroby. Po kladrybinie limfopenia utrzymuje się długo, dlatego ryzyko trwa także po zakończeniu jej przyjmowania.

Mechanizm

Analogi puryn wbudowują się do DNA lub hamują jego syntezę i naprawę. Silnie uszkadzają szpik kostny i limfocyty. Inhibitory kinaz zależnych od cyklin 4 i 6 zatrzymują cykl komórkowy w fazie G1, także w komórkach prekursorowych szpiku. Wywołują przede wszystkim neutropenię, a rzadziej niedokrwistość i małopłytkowość. Oba mechanizmy sumują się na poziomie szpiku i układu odpornościowego. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy, a nie jednego szlaku metabolicznego. Dodatkowo merkaptopuryna, tioguanina, rybocyklib i abemacyklib mogą uszkadzać wątrobę, więc przy tych lekach dochodzi addycyjne ryzyko hepatotoksyczności. Abemacyklib i rybocyklib hamują nerkowe transportery kationów organicznych. Teoretycznie może to zwiększać ekspozycję na analogi puryn wydalane z moczem, czyli klofarabinę i fludarabinę, ale nie zostało to potwierdzone.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, limfocyty, płytki krwi, hemoglobina) przed rozpoczęciem i regularnie w trakcie leczenia
• objawy zakażenia, gorączka, reaktywacja półpaśca
• aktywność ALT, AST i stężenie bilirubiny (zwłaszcza przy tiopurynach, rybocyklibie i abemacyklibie)
• stężenie kreatyniny i eGFR (zwłaszcza przy klofarabinie i fludarabinie)
• objawy krwawienia i niedokrwistości

Skutek kliniczny

Pogłębiona i przedłużona mielosupresja oraz limfopenia. Rośnie ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych, w tym zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, reaktywacji CMV, HBV i VZV oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Przy małopłytkowości po analogu puryn rośnie ryzyko krwawień, bo inhibitor kinazy Brutona dodatkowo zaburza czynność płytek.

Mechanizm

Analogi puryn uszkadzają szpik i limfocyty. Powodują neutropenię, małopłytkowość i długotrwałą limfopenię, zwłaszcza spadek limfocytów CD4. Inhibitory kinazy Brutona hamują sygnalizację receptora limfocytów B, osłabiają odporność humoralną i wrodzoną oraz zaburzają czynność płytek krwi. Mogą też same powodować cytopenie. Efekty obu grup sumują się, dlatego ryzyko ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych, oraz krwawień rośnie. Jest to interakcja farmakodynamiczna wspólna dla wszystkich leków obu grup. Nie wynika z hamowania enzymów ani transporterów.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba neutrofili i płytek krwi
• liczba limfocytów i subpopulacja CD4
• objawy zakażeń, w tym gorączka, kaszel, duszność i opryszczka
• markery HBV oraz w razie wskazań DNA HBV i CMV
• objawy krwawienia i siniaki
• nowe objawy neurologiczne (podejrzenie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii)
• czynność nerek przy analogach puryn wydalanych przez nerki

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to głęboka i przedłużona immunosupresja z limfopenią. Zwiększa ona podatność na zakażenia bakteryjne i grzybicze, w tym oportunistyczne, oraz na reaktywację wirusów, np. CMV, EBV i wirusa półpaśca. Może nasilać się mielosupresja z niedokrwistością, neutropenią i małopłytkowością. Analogi puryn wydalane przez nerki mogą wykazywać większą toksyczność. Dotyczy to szczególnie neurotoksyczności fludarabiny i nelarabiny oraz nefrotoksyczności klofarabiny. Sumuje się także ryzyko uszkodzenia nerek. Przy merkaptopurynie i tioguaninie dochodzi ryzyko hepatotoksyczności, które cyklosporyna może dodatkowo nasilać.

Mechanizm

Inhibitory kalcyneuryny i analogi puryn hamują układ odpornościowy różnymi drogami, więc ich działanie immunosupresyjne się sumuje. Inhibitory kalcyneuryny blokują aktywację limfocytów T, a analogi puryn uszkadzają dzielące się limfocyty i komórki szpiku. Inhibitory kalcyneuryny zwężają naczynia doprowadzające w nerkach i są nefrotoksyczne. Może to ograniczać wydalanie analogów puryn eliminowanych głównie przez nerki, czyli kladrybiny, fludarabiny, klofarabiny oraz aktywnego metabolitu nelarabiny, i nasilać ich toksyczność. Cyklosporyna hamuje białko transportowe BCRP i transportery nukleozydów, przez co może zmieniać wchłanianie, rozmieszczenie wewnątrzkomórkowe i wydalanie nerkowe kladrybiny. Merkaptopuryna i tioguanina są przekształcane wewnątrzkomórkowo i wydalane głównie jako metabolity. U nich przeważa składowa farmakodynamiczna, czyli addycja immunosupresji i mielosupresji, a składowa nerkowa ma mniejsze znaczenie. Woklosporyna ma ten sam mechanizm działania i ten sam profil nefrotoksyczności co pozostałe inhibitory kalcyneuryny, dlatego należy jej oczekiwać takiej samej interakcji.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba limfocytów i neutrofili
• kreatynina i eGFR
• stężenie takrolimusu lub cyklosporyny we krwi
• objawy zakażenia oraz reaktywacji CMV, EBV i wirusa półpaśca
• próby wątrobowe przy merkaptopurynie i tioguaninie
• objawy neurologiczne przy fludarabinie i nelarabinie
• ciśnienie tętnicze, potas i magnez

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest sumowanie się mielosupresji i immunosupresji. Skutkiem mogą być neutropenia z gorączką, ciężkie lub oportunistyczne zakażenia, małopłytkowość z krwawieniami i niedokrwistość. Przy koniugatach dochodzi możliwość nakładania się toksyczności narządowej. Fludarabina i trastuzumab derukstekan mogą razem uszkadzać płuca. Merkaptopuryna i tioguanina mogą razem z trastuzumabem koniugatem uszkadzać wątrobę, w tym wywołać chorobę zarostową naczyń wątroby. Nelarabina i fludarabina mogą z trastuzumabem koniugatem nasilać neurotoksyczność.

Mechanizm

Analogi puryn działają cytotoksycznie i immunosupresyjnie. Hamują szpik kostny i wywołują głęboką limfopenię, która po kladrybinie i fludarabinie utrzymuje się wiele miesięcy. Przeciwciała anty-HER2 nie wchodzą z nimi w interakcje farmakokinetyczne, bo nie są metabolizowane przez cytochrom P450 ani nie konkurują o transportery. Mogą jednak nasilać toksyczność hematologiczną i ryzyko zakażeń. Najsilniej dotyczy to koniugatów: trastuzumab derukstekan wywołuje neutropenię i śródmiąższowe zapalenie płuc, a trastuzumab koniugat (emtanzyna) małopłytkowość i uszkodzenie wątroby. Trastuzumab i pertuzumab same w sobie słabo hamują szpik, ale zwiększają częstość neutropenii i biegunki, gdy towarzyszy im leczenie mielotoksyczne. Efekt jest addycyjny i wspólny dla całej klasy, różni się tylko nasileniem zależnie od konkretnego leku.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofilów i limfocytów
• liczba płytek krwi
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny (szczególnie merkaptopuryna, tioguanina, trastuzumab koniugat)
• objawy zakażenia, w tym gorączka
• objawy ze strony układu oddechowego – kaszel, duszność (szczególnie fludarabina, trastuzumab derukstekan)
• czynność nerek przed podaniem kladrybiny, fludarabiny i klofarabiny
• objawy neurologiczne przy nelarabinie i fludarabinie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko głębokiej i długotrwałej neutropenii, małopłytkowości, niedokrwistości i limfopenii. Rośnie ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych, w tym zakażeń oportunistycznych, reaktywacji półpaśca, wirusa cytomegalii i wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii. Limfopenia po kladrybinie i fludarabinie może utrzymywać się miesiącami, dlatego ryzyko dotyczy też włączenia inhibitora mTOR po zakończeniu leczenia analogiem puryn.

Mechanizm

Analogi puryn uszkadzają szpik kostny i niszczą limfocyty, a przeciwnowotworowe inhibitory mTOR hamują namnażanie komórek układu odpornościowego i również mogą obniżać liczbę krwinek. Oba działania sumują się, co nasila mielosupresję, limfopenię i immunosupresję. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup, bo wynika z ich podstawowego działania farmakologicznego. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej, ponieważ analogi puryn nie hamują ani nie pobudzają CYP3A4 i glikoproteiny P, czyli głównych dróg eliminacji ewerolimusu i temsyrolimusu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed włączeniem leku i regularnie w trakcie leczenia
• bezwzględna liczba limfocytów, a przy kladrybinie i fludarabinie także limfocyty CD4
• objawy zakażenia, gorączka, zmiany skórne sugerujące półpasiec
• status serologiczny HBV przed leczeniem i markery reaktywacji w trakcie
• objawy ze strony układu oddechowego – kaszel, duszność (zapalenie płuc infekcyjne lub nieinfekcyjne)
• czynność nerek przy kladrybinie, fludarabinie i klofarabinie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko głębokiej neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości, a w konsekwencji ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych, oraz krwawień. Przy nukleozydowych analogach puryn rośnie też ryzyko nasilonej neuropatii obwodowej, zaburzeń autonomicznych (zaparcie, niedrożność porażenna jelit) i ośrodkowej neurotoksyczności. Najbardziej dotyczy to nelarabiny w skojarzeniu z winkrystyną. Leki obu grup są celowo łączone w schematach leczenia białaczek, więc ryzyko jest akceptowane i kontrolowane przez monitorowanie, a nie przez rezygnację z połączenia.

Mechanizm

Analogi puryn i alkaloidy barwinka hamują szpik kostny różnymi drogami, więc ich działanie mielosupresyjne i immunosupresyjne sumuje się. Analogi puryn zaburzają syntezę i naprawę DNA, a alkaloidy barwinka hamują polimeryzację tubuliny i zatrzymują podział komórki w mitozie. Nukleozydowe analogi puryn (nelarabina, fludarabina, kladrybina, klofarabina) są dodatkowo neurotoksyczne, co nakłada się na neuropatię obwodową i autonomiczną wywoływaną przez winkrystynę, winorelbinę i winfluninę. Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego i dotyczy całej klasy. Merkaptopuryna i tioguanina są słabiej neurotoksyczne, ale składowa szpikowa dotyczy ich w pełni.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i w okresie spodziewanego nadiru
• objawy zakażenia i temperatura ciała
• objawy neuropatii obwodowej (parestezje, osłabienie odruchów, osłabienie siły mięśniowej)
• objawy neuropatii autonomicznej (zaparcie, ból brzucha, zatrzymanie moczu)
• stan świadomości i objawy ośrodkowe przy nelarabinie, fludarabinie i klofarabinie
• czynność nerek przy fludarabinie, kladrybinie i klofarabinie
• aminotransferazy i bilirubina przy merkaptopurynie i tioguaninie

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest nasilona i przedłużona mielosupresja: neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Towarzyszy jej zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, grzybiczych i oportunistycznych oraz krwawień. Możliwe jest addycyjne uszkodzenie płuc z dusznością, kaszlem i spadkiem wydolności oddechowej, a przy mitomycynie także uszkodzenie nerek i mikroangiopatia zakrzepowa.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i ma charakter farmakodynamiczny. Polega na sumowaniu się działań toksycznych, a nie na zmianie stężeń leków. Analogi puryn (klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna, fludarabina, tioguanina, nelarabina) silnie hamują czynność szpiku i powodują długotrwałą limfopenię. Mitomycyna również hamuje szpik, często z opóźnieniem i kumulacyjnie, a ponadto może uszkadzać płuca i nerki oraz wywołać zespół hemolityczno-mocznicowy. Bleomycyna słabiej hamuje szpik, ale jej główną toksycznością jest uszkodzenie płuc (zapalenie śródmiąższowe i włóknienie). Nakłada się to na immunosupresję wywołaną analogami puryn i na ich własną toksyczność płucną, zwłaszcza fludarabiny i kladrybiny. Kladrybina, fludarabina i klofarabina są wydalane głównie przez nerki, podobnie jak bleomycyna. Niewydolność nerek wywołana przez mitomycynę może więc dodatkowo zwiększać ekspozycję na te leki.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym kursem i w okresie spodziewanego nadiru
• kreatynina i eGFR
• objawy zakażenia, temperatura ciała
• objawy płucne, saturacja, w razie potrzeby spirometria z DLCO i badanie obrazowe klatki piersiowej
• objawy krwawienia
• przy mitomycynie parametry hemolizy (LDH, schistocyty, haptoglobina) i ciśnienie tętnicze
• przy merkaptopurynie i tioguaninie próby wątrobowe

Skutek kliniczny

Słabsza odpowiedź na immunoterapię u chorego z limfopenią po analogu puryn. Większe ryzyko ciężkich cytopenii, hemolizy autoimmunologicznej, uszkodzenia wątroby i zakażeń oportunistycznych, takich jak pneumocystozowe zapalenie płuc, reaktywacja CMV lub półpasiec. Objawy autoimmunologiczne po inhibitorze punktu kontrolnego trudniej odróżnić od toksyczności analogu puryn.

Mechanizm

Analogi puryn hamują syntezę DNA i silnie uszkadzają limfocyty. Kladrybina, fludarabina, klofarabina i nelarabina powodują głęboką limfopenię T i B, która utrzymuje się miesiącami. Merkaptopuryna i tioguanina działają immunosupresyjnie słabiej, ale w ten sam sposób. Inhibitory PD-1 i PD-L1 działają tylko przez pobudzenie limfocytów T. Przy ich niedoborze skuteczność przeciwnowotworowa może spaść, co jest antagonizmem farmakodynamicznym. Obie grupy mogą też powodować podobne działania niepożądane i te działania się sumują. Chodzi o cytopenie, autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną i małopłytkowość, uszkodzenie wątroby (zwłaszcza przy tiopurynach), zaburzenia neurologiczne (zwłaszcza przy nelarabinie i fludarabinie) oraz zakażenia oportunistyczne. Ryzyko zakażeń rośnie, gdy działania immunologiczne leczy się glikokortykosteroidami. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy i nie zależy od metabolizmu ani transportu leków.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów przed każdym cyklem
• liczba limfocytów CD4 przy głębokiej limfopenii po kladrybinie, fludarabinie, klofarabinie lub nelarabinie
• parametry hemolizy: bilirubina, LDH, retikulocyty, bezpośredni test antyglobulinowy
• aminotransferazy i bilirubina, zwłaszcza przy merkaptopurynie i tioguaninie
• objawy zakażeń oportunistycznych (gorączka, duszność, kaszel, półpasiec)
• objawy neurologiczne przy nelarabinie i fludarabinie

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest głęboka i przedłużona immunosupresja z ciężkimi, także śmiertelnymi zakażeniami oportunistycznymi oraz nasiloną neutropenią i małopłytkowością. Przy połączeniu tiopuryn z idelalizybem lub duwelisybem rośnie ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby. Skutki mogą wystąpić tygodnie lub miesiące po rozpoczęciu leczenia, bo limfopenia po kladrybinie i fludarabinie utrzymuje się długo po odstawieniu leku.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich analogów puryn oraz inhibitorów PI3K delta i gamma (idelalizyb, duwelisyb). Analogi puryn (kladrybina, fludarabina, klofarabina, nelarabina, merkaptopuryna, tioguanina) uszkadzają dzielące się komórki szpiku i limfocyty. Wywołują długotrwałą limfopenię, zwłaszcza limfocytów T CD4, oraz neutropenię. Idelalizyb i duwelisyb hamują sygnalizację w limfocytach B i T, osłabiają odporność komórkową i same powodują neutropenię. Działania obu grup sumują się. Rośnie ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, takich jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, reaktywacja CMV czy zakażenia grzybicze. Dodatkowo tiopuryny (merkaptopuryna, tioguanina), idelalizyb i duwelisyb mogą uszkadzać wątrobę, więc przy tych połączeniach sumuje się też hepatotoksyczność. Idelalizyb silnie hamuje CYP3A4, ale analogi puryn nie są metabolizowane przez ten enzym i interakcja farmakokinetyczna nie ma tu znaczenia.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba neutrofili i limfocytów, przed włączeniem i regularnie w trakcie leczenia
• liczba limfocytów T CD4 po kladrybinie, fludarabinie lub klofarabinie
• objawy zakażenia, zwłaszcza gorączka, kaszel i duszność
• kontrola zakażenia CMV przy idelalizybie i duwelisybie
• aminotransferazy (AlAT, AspAT) i bilirubina, szczególnie przy tiopurynach
• biegunka i objawy zapalenia jelita grubego przy idelalizybie i duwelisybie

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to pogłębiona i przedłużona mielosupresja, czyli neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Prowadzi ona do ciężkich zakażeń i krwawień. Drugim ryzykiem jest ostre uszkodzenie nerek, które wtórnie nasila toksyczność obu leków. Największe zagrożenie występuje przy łączeniu walgancyklowiru lub cydofowiru z klofarabiną, kladrybiną albo fludarabiną. Acyklowir i walacyklowir w dawkach profilaktycznych niosą małe ryzyko, a połączenie to jest zwykle celowe.

Mechanizm

Interakcja ma dwa elementy. Pierwszym jest sumowanie działań toksycznych. Nukleozydowe i nukleotydowe leki przeciwwirusowe, a najsilniej walgancyklowir (prolek gancyklowiru) i cydofowir, hamują szpik kostny i mogą uszkadzać nerki. Analogi puryn hamują szpik silnie i długotrwale, a klofarabina dodatkowo uszkadza nerki. Drugim elementem jest wydalanie przez nerki. Acyklowir, gancyklowir i cydofowir oraz klofarabina, kladrybina, fludarabina i nelarabina są w dużej części wydalane z moczem. Pogorszenie czynności nerek przez jeden lek zwiększa więc ekspozycję na drugi, a do tego dochodzi współzawodnictwo o wydzielanie kanalikowe. Merkaptopuryna i tioguanina są eliminowane głównie przez metabolizm, dlatego u nich dominuje składnik szpikowy, a składnik nerkowy ma mniejsze znaczenie.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki, hemoglobina)
• kreatynina i eGFR
• elektrolity
• białkomocz przy cydofowirze
• aminotransferazy i bilirubina przy merkaptopurynie, tioguaninie i remdesiwirze
• objawy zakażenia i krwawienia

Skutek kliniczny

Najpoważniejszym możliwym skutkiem jest pogłębiona i dłużej trwająca supresja szpiku, czyli neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość, ze zwiększonym ryzykiem ciężkich zakażeń. Ryzyko jest największe, gdy z analogiem puryn łączy się zydowudynę. Ponieważ analogi puryn, szczególnie kladrybina i fludarabina, powodują głęboką i długotrwałą limfopenię, u osób zakażonych HIV nakłada się to na już obniżoną odporność komórkową. Drugi skutek, mniej udokumentowany klinicznie, to możliwe osłabienie działania przeciwnowotworowego lub immunomodulującego kladrybiny, fludarabiny, klofarabiny i nelarabiny przez zaburzenie ich aktywacji w komórce.

Mechanizm

Mechanizm ma dwie części. Pierwsza to sumowanie działania hamującego szpik kostny. Analogi puryn silnie uszkadzają komórki krwiotwórcze i limfocyty. Spośród nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy najsilniej działa tak zydowudyna, która wywołuje niedokrwistość i neutropenię. Lamiwudyna, emtrycytabina, abakawir i entekawir hamują szpik słabo, więc dokładają się do toksyczności w mniejszym stopniu. Druga część dotyczy kladrybiny, fludarabiny, klofarabiny i nelarabiny. Są to prolekowe nukleozydy, które aby zadziałać, muszą zostać ufosforylowane w komórce, głównie przez kinazę deoksycytydynową. Nukleozydowe leki przeciwwirusowe, które również wymagają wewnątrzkomórkowej fosforylacji, zwłaszcza analogi cytydyny (lamiwudyna, emtrycytabina) oraz zydowudyna, mogą konkurować o te same enzymy i pule nukleotydów. W efekcie aktywacja analogu puryn może się zmniejszyć. Merkaptopuryna i tioguanina są zasadami, a nie nukleozydami. Ich aktywacja przebiega przez fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guaninową, więc dotyczy ich głównie składowa mielotoksyczna.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofilów i płytek krwi
• bezwzględna liczba limfocytów i liczba limfocytów CD4
• stężenie hemoglobiny
• objawy zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych
• stężenie kreatyniny i eGFR
• wiremia HIV lub HBV po każdej zmianie schematu przeciwwirusowego
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe lub immunomodulujące

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko głębokiej i przedłużonej mielosupresji, zwłaszcza neutropenii i limfopenii, a przez to ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych i reaktywacji wirusów. Możliwe jest też nasilenie hepatotoksyczności, szczególnie z merkaptopuryną i tioguaniną. Przy nelarabinie, fludarabinie i klofarabinie dochodzi ryzyko sumowania działań na ośrodkowy układ nerwowy, zwłaszcza z lorlatynibem.

Mechanizm

Analogi puryn hamują syntezę DNA i silnie uszkadzają szpik oraz limfocyty. Inhibitory kinazy ALK same mogą obniżać liczbę neutrofili i limfocytów oraz uszkadzać wątrobę. Te działania się sumują, więc interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Przy doustnej kladrybinie dochodzi składnik transportowy. Jej wchłanianie i wydalanie zależą od transporterów błonowych (BCRP, ENT, CNT), a część inhibitorów ALK, zwłaszcza brygatynib, alektynib i kryzotynib, hamuje transportery wypływu. Może to zwiększać ekspozycję na kladrybinę. Merkaptopuryna i tioguanina są metabolizowane przez TPMT, NUDT15 i oksydazę ksantynową, a nie przez CYP3A4, więc u nich interakcja ma charakter wyłącznie farmakodynamiczny.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofili i limfocytów
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• objawy zakażenia, w tym reaktywacja półpaśca i zakażenia oportunistyczne
• objawy neurologiczne i psychiczne przy nelarabinie, fludarabinie, klofarabinie i lorlatynibie

Skutek kliniczny

Połączenie nasila i wydłuża neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość oraz głęboką limfopenię, co zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych, w tym reaktywacji wirusów i zakażeń oportunistycznych. Rośnie ryzyko uszkodzenia wątroby, w tym choroby zarostowej żył wątrobowych. Przewlekłe łączenie tioguaniny z busulfanem wiąże się z guzkowym przerostem regeneracyjnym wątroby, nadciśnieniem wrotnym i żylakami przełyku. Możliwe jest addytywne działanie neurotoksyczne, istotne zwłaszcza przy dużych dawkach busulfanu, fludarabiny, klofarabiny lub nelarabiny. W kondycjonowaniu przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczych głęboka mieloablacja jest skutkiem zamierzonym.

Mechanizm

Analogi puryn i alkilosulfoniany uszkadzają szpik kostny i układ odpornościowy różnymi drogami. Analogi puryn zaburzają syntezę i naprawę DNA oraz niszczą limfocyty, a alkilosulfoniany alkilują DNA komórek szybko dzielących się. Ich działanie mielosupresyjne i immunosupresyjne sumuje się. Oba rodzaje leków mogą też uszkadzać wątrobę, zwłaszcza śródbłonek naczyń zatokowych, dlatego dodaje się ryzyko choroby zarostowej żył wątrobowych. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, także dla treosulfanu. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej typowej dla całej klasy.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba limfocytów
• aminotransferazy, bilirubina i fosfataza zasadowa
• masa ciała, obwód brzucha i bilans płynów – wczesne objawy choroby zarostowej żył wątrobowych
• objawy zakażenia, w tym gorączka i reaktywacja wirusów
• stężenie busulfanu przy schematach kondycjonujących
• objawy neurologiczne – drgawki, splątanie, zaburzenia czucia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii, limfopenii, niedokrwistości i małopłytkowości. Rośnie przez to ryzyko zakażeń, w tym oportunistycznych i reaktywacji półpaśca, a także ryzyko krwawień. Przy tiopurynach i interferonach alfa możliwe jest też nasilenie hepatotoksyczności. Spadek parametrów krwi narasta zwykle w ciągu kilku tygodni i może utrzymywać się długo po odstawieniu analogu puryn, szczególnie limfopenia po kladrybinie i fludarabinie.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy całej klasy po obu stronach. Analogi puryn hamują syntezę DNA i są toksyczne dla dzielących się komórek szpiku oraz dla limfocytów. Interferony dodatkowo hamują proliferację komórek krwiotwórczych i wywołują leukopenię, limfopenię, neutropenię i małopłytkowość. Efekty obu grup sumują się, co prowadzi do głębszej i dłuższej mielosupresji oraz limfopenii i do większego ryzyka zakażeń. Obie grupy mogą też uszkadzać wątrobę, co dotyczy zwłaszcza tiopuryn (merkaptopuryny i tioguaniny) w połączeniu z interferonami alfa. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej. Nasilenie zależy głównie od dawki i schematu analogu puryn oraz od rodzaju interferonu. Interferony alfa (peginterferon alfa-2a, ropeginterferon alfa-2b) hamują szpik silniej niż interferony beta, ale kierunek interakcji jest ten sam.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed włączeniem drugiego leku, a potem co 1–2 tygodnie w pierwszych miesiącach
• bezwzględna liczba limfocytów, szczególnie przy kladrybinie i fludarabinie
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny, szczególnie przy tiopurynach i interferonach alfa
• objawy zakażenia, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• objawy skazy krwotocznej
• czynność nerek przy kladrybinie, fludarabinie i klofarabinie

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest zwiększone ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym reaktywacji półpaśca, gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby typu B, a także rozsianych zakażeń skóry, takich jak wyprysk opryszczkowy, do których pacjenci z atopowym zapaleniem skóry są szczególnie skłonni. Przy połączeniu z abrocytynibem dochodzi ryzyko pogłębienia limfopenii, małopłytkowości i neutropenii. Przy przeciwciałach monoklonalnych ryzyko jest głównie teoretyczne i wynika z braku doświadczenia u pacjentów z ciężką immunosupresją po leczeniu cytotoksycznym. Długotrwała immunosupresja może też teoretycznie zwiększać ryzyko nowotworów.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania na układ odpornościowy. Analogi puryn (kladrybina, fludarabina, klofarabina, nelarabina, merkaptopuryna, tioguanina) są cytotoksyczne dla limfocytów i komórek szpiku. Powodują głęboką i często długotrwałą limfopenię, a także neutropenię i małopłytkowość. Leki ogólnoustrojowe stosowane w atopowym zapaleniu skóry modyfikują odpowiedź immunologiczną. Abrocytynib hamuje JAK1, osłabia odporność przeciwzakaźną i sam może obniżać liczbę limfocytów i płytek krwi. Przeciwciała monoklonalne (dupilumab, tralokinumab, lebrykizumab, nemolizumab) blokują wąsko określone szlaki cytokinowe (IL-4/IL-13, IL-13, IL-31) i nie hamują szpiku, ale dokładają kolejny czynnik modyfikujący odporność u pacjenta z uszkodzonym układem limfocytarnym. Interakcji farmakokinetycznej nie należy oczekiwać. Przeciwciała są rozkładane jak białka endogenne, a analogi puryn i abrocytynib korzystają z odrębnych dróg metabolizmu i wydalania. Kierunek ryzyka jest wspólny dla wszystkich analogów puryn. Jego nasilenie zależy głównie od leku z grupy B: największe jest przy abrocytynibie, mniejsze przy przeciwciałach, a minimalne przy lekach miejscowych.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba limfocytów, przed rozpoczęciem i regularnie w trakcie leczenia
• liczba płytek krwi i neutrofilów, zwłaszcza przy połączeniu z abrocytynibem
• objawy zakażeń, w tym półpaśca, opryszczki i wyprysku opryszczkowego
• badania przesiewowe w kierunku gruźlicy oraz wirusowego zapalenia wątroby typu B i C przed rozpoczęciem leczenia
• aktywność aminotransferaz przy merkaptopurynie, tioguaninie i abrocytynibie

Skutek kliniczny

Możliwe jest zwiększone ryzyko zakażeń, w tym oportunistycznych i reaktywacji półpaśca, w okresie limfopenii po analogu puryn. Może też nasilić się hipokaliemia, obrzęki i wzrost ciśnienia tętniczego. U chorych z niedoczynnością kory nadnerczy ciężkie zakażenie w trakcie leczenia analogiem puryn może wywołać przełom nadnerczowy. Przy dawkach substytucyjnych fludrokortyzonu dodatkowa immunosupresja jest prawdopodobnie niewielka.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie zmienia stężeń żadnego z leków. Analogi puryn silnie hamują czynność szpiku i układu odpornościowego, zwłaszcza zmniejszają liczbę limfocytów. Fludrokortyzon ma słabe działanie glikokortykosteroidowe, które teoretycznie sumuje się z tym efektem i nasila podatność na zakażenia. Drugim elementem jest sumowanie działań niepożądanych – fludrokortyzon zatrzymuje sód i wodę oraz zwiększa utratę potasu, a część analogów puryn, zwłaszcza klofarabina, może wywoływać hipokaliemię, zatrzymanie płynów i zespół przesiąkania włośniczek. Mechanizm dotyczy całej klasy, a jego nasilenie zależy głównie od dawki fludrokortyzonu i intensywności leczenia analogiem puryn.

Monitorować

• stężenie potasu i sodu w surowicy
• ciśnienie tętnicze i masa ciała
• obrzęki i bilans płynów
• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba limfocytów
• objawy zakażenia, w tym półpaśca

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, w tym reaktywacji CMV, HBV i półpaśca, pneumocystozowego zapalenia płuc oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Nasila się też mielosupresja z ryzykiem gorączki neutropenicznej i krwawień. Długotrwała immunosupresja może zwiększać ryzyko nowotworów wtórnych, w tym chłoniaków. Nasilenie limfopenii po kladrybinie i fludarabinie utrzymuje się przez wiele miesięcy od zakończenia kursu.

Mechanizm

Przy jednoczesnym stosowaniu analogu puryn i immunosupresyjnego inhibitora mTOR sumuje się ich działanie immunosupresyjne i mielosupresyjne. Analogi puryn wbudowują się do DNA lub hamują jego syntezę w dzielących się komórkach, co prowadzi do limfopenii, neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości. Kladrybina, fludarabina, klofarabina i nelarabina wywołują głęboką i długotrwałą limfopenię, zwłaszcza limfocytów T. Merkaptopuryna i tioguanina silniej hamują szpik u osób z niedoborem TPMT lub NUDT15. Syrolimus hamuje proliferację limfocytów T i B oraz sam może powodować małopłytkowość, leukopenię i niedokrwistość. Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego, bo analogi puryn nie są istotnymi substratami ani modulatorami CYP3A4 i glikoproteiny P, a syrolimus nie wpływa na metabolizm tiopuryn ani nukleozydów. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
• bezwzględna liczba limfocytów, a przy kladrybinie i fludarabinie także limfocytów CD4
• objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność, zmiany skórne i zaburzenia neurologiczne
• markery HBV i CMV oraz objawy reaktywacji zakażeń wirusowych
• liczba płytek krwi i objawy krwawienia
• aminotransferazy i bilirubina przy merkaptopurynie i tioguaninie

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko głębokiej i przedłużonej neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości. Zwiększa też ryzyko gorączki neutropenicznej, ciężkich zakażeń bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych oraz krwawień. Przy irynotekanie dochodzi ryzyko ciężkiej biegunki z odwodnieniem, która w czasie neutropenii może prowadzić do posocznicy.

Mechanizm

Analogi puryn i inhibitory topoizomerazy I uszkadzają szybko dzielące się komórki, w tym komórki szpiku kostnego i nabłonka przewodu pokarmowego. Analogi puryn wbudowują się do DNA lub hamują jego syntezę i naprawę, a inhibitory topoizomerazy I stabilizują kompleks enzymu z DNA i powodują pęknięcia nici. Skutkiem jest sumowanie się działania mielosupresyjnego i immunosupresyjnego obu grup. Kladrybina, fludarabina, klofarabina i nelarabina dodatkowo silnie i długotrwale zmniejszają liczbę limfocytów, co nasila ryzyko zakażeń oportunistycznych. Irynotekan dokłada toksyczność jelitową, która przy neutropenii zwiększa ryzyko zakażeń z przewodu pokarmowego. Istotna interakcja farmakokinetyczna między grupami nie jest znana, bo analogi puryn są metabolizowane wewnątrzkomórkowo albo przez TPMT i oksydazę ksantynową, a inhibitory topoizomerazy I przez karboksyloesterazy, UGT1A1 i CYP3A4 lub wydalane przez nerki. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i w okresie spodziewanego nadiru
• liczba limfocytów, a przy analogach puryn także limfocytów CD4
• objawy zakażenia, zwłaszcza gorączka
• objawy krwawienia
• liczba i charakter wypróżnień przy irynotekanie oraz stan nawodnienia
• kreatynina i eGFR
• próby wątrobowe przy merkaptopurynie i tioguaninie

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkiej neutropenii, małopłytkowości i pancytopenii z zakażeniami oportunistycznymi oraz krwawieniami. Może nasilać się biegunka, nudności i wymioty, co dodatkowo sprzyja odwodnieniu i pogorszeniu czynności nerek, a przez to dalszej kumulacji kolchicyny. U chorych z wcześniejszym uszkodzeniem szpiku lub nerek mogą wystąpić powikłania zagrażające życiu.

Mechanizm

Analogi puryn działają cytotoksycznie na szybko dzielące się komórki i hamują czynność szpiku kostnego, co prowadzi do neutropenii, małopłytkowości i limfopenii. Kolchicyna hamuje polimeryzację tubuliny i podziały komórkowe, a przy kumulacji, w niewydolności nerek lub wątroby albo przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 i glikoproteiny P również uszkadza szpik i nabłonek przewodu pokarmowego. Oba leki sumują więc działanie mielotoksyczne i toksyczność wobec błony śluzowej przewodu pokarmowego. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich analogów puryn z listy, a po stronie kolchicyny tylko preparatów zawierających ją w dawkach leczniczych.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi, limfocyty)
• kreatynina i eGFR
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• objawy zakażenia i gorączka
• objawy żołądkowo-jelitowe (biegunka, wymioty) i stan nawodnienia
• kinaza kreatynowa przy osłabieniu lub bólach mięśni

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej cytopenii, w tym neutropenii, małopłytkowości z krwawieniami i niedokrwistości wymagającej przetoczeń. Rośnie też ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, takich jak półpasiec, zakażenia grzybicze, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, gruźlica i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia. Możliwa jest także reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Ryzyko utrzymuje się długo po zakończeniu kursu analogu puryn, ponieważ limfopenia może trwać wiele miesięcy.

Mechanizm

Analogi puryn hamują syntezę i naprawę DNA, przez co uszkadzają dzielące się komórki szpiku oraz limfocyty. Część z nich, zwłaszcza kladrybina i fludarabina, powoduje głęboką i długotrwałą limfopenię. Inhibitory kinaz janusowych blokują przekazywanie sygnału z receptorów cytokin krwiotwórczych i zapalnych. Skutkiem są niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia oraz osłabienie odporności komórkowej. Oba mechanizmy sumują się na poziomie szpiku i układu odpornościowego. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Nie ma istotnego klinicznie wspólnego szlaku metabolicznego, który zmieniałby stężenia leków.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem co 1–2 tygodnie na początku, potem regularnie
• bezwzględna liczba limfocytów i limfocyty CD4
• liczba płytek krwi i objawy krwawienia
• objawy zakażenia, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• markery HBV i aktywność aminotransferaz
• nowe objawy neurologiczne (podejrzenie PML)

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej i przedłużonej neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości. Rośnie ryzyko ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych i wirusowych, oraz krwawień. Powrót prawidłowej morfologii może być wyraźnie opóźniony, co utrudnia planowanie kolejnych cykli leczenia.

Mechanizm

Analogi puryn i karmustyna uszkadzają dzielące się komórki szpiku kostnego, każdy lek innym mechanizmem. Analogi puryn wbudowują się do DNA lub hamują jego syntezę, a karmustyna alkiluje DNA i tworzy wiązania krzyżowe. Działanie mielosupresyjne i immunosupresyjne obu grup się sumuje. Karmustyna daje mielosupresję opóźnioną i przedłużoną, dlatego jej działanie nakłada się także na lek podany kilka tygodni później. Część analogów puryn, zwłaszcza kladrybina i fludarabina, wywołuje długotrwały spadek limfocytów, co dodatkowo nasila immunosupresję. Interakcja dotyczy wszystkich leków obu grup podawanych ogólnoustrojowo i nie wynika z wpływu na metabolizm ani wydalanie.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym podaniem i regularnie w okresie spodziewanego nadiru, także kilka tygodni po karmustynie
• liczba limfocytów, zwłaszcza przy kladrybinie i fludarabinie
• objawy zakażenia, w tym gorączka
• objawy skazy krwotocznej
• aktywność TPMT lub genotyp NUDT15 przed włączeniem merkaptopuryny albo tioguaniny

Skutek kliniczny

Połączenie prowadzi do głębszej i dłużej trwającej mielosupresji z neutropenią, małopłytkowością i niedokrwistością. Rośnie ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i oportunistycznych oraz krwawień. Przy dużych dawkach może nasilać się także toksyczność wobec wątroby, błon śluzowych i układu nerwowego, szczególnie przy nelarabinie, fludarabinie i klofarabinie. Połączenie fludarabiny lub kladrybiny z tiotepą bywa celowo stosowane w schematach kondycjonujących przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczych, gdzie zahamowanie szpiku jest zamierzone.

Mechanizm

Analogi puryn wbudowują się do kwasów nukleinowych albo hamują ich syntezę i uszkadzają szybko dzielące się komórki szpiku oraz limfocyty. Tiotepa jest lekiem alkilującym, który sieciuje DNA i działa toksycznie na te same komórki. Oba mechanizmy sumują się, dlatego nasila się zahamowanie czynności szpiku i układu odpornościowego. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup. Istotna interakcja farmakokinetyczna między tymi grupami nie jest znana.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, liczba neutrofili i płytek krwi
• objawy zakażenia, w tym gorączka i zakażenia oportunistyczne
• objawy krwawienia i skaza krwotoczna
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• stężenie kreatyniny i eGFR
• objawy neurologiczne (szczególnie przy nelarabinie i fludarabinie)

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko pogłębionej lub przedłużonej cytopenii, zwłaszcza leukopenii, neutropenii, limfopenii i małopłytkowości. Skutkiem mogą być ciężkie zakażenia, w tym oportunistyczne, oraz krwawienia. Najsilniej dotyczy to karbamazepiny, a słabiej okskarbazepiny i eslikarbazepiny. Interakcja dotyczy wszystkich analogów puryn z listy, bo każdy z nich działa mielosupresyjnie.

Mechanizm

Interakcja jest głównie farmakodynamiczna i polega na sumowaniu się działania hematotoksycznego. Wszystkie analogi puryn hamują czynność szpiku kostnego i powodują limfopenię, neutropenię oraz małopłytkowość. Karbamazepina może sama wywoływać leukopenię, małopłytkowość, a rzadko agranulocytozę lub niedokrwistość aplastyczną. Okskarbazepina i eslikarbazepina rzadziej uszkadzają układ krwiotwórczy, ale także mogą powodować leukopenię i małopłytkowość. Przy kladrybinie podawanej doustnie nie można też wykluczyć, że silne induktory białek transportowych, w tym karbamazepina, zmniejszą jej ekspozycję, ale nie ma to potwierdzenia klinicznego.

Monitorować

• Morfologia krwi z rozmazem przed włączeniem analogu puryn i regularnie w trakcie leczenia
• Liczba limfocytów, zwłaszcza przy kladrybinie
• Liczba płytek krwi i objawy skazy krwotocznej
• Objawy zakażenia, w tym gorączka
• Kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leczenia przeciwpadaczkowego
• Stężenie sodu we krwi przy karbamazepinie, okskarbazepinie i eslikarbazepinie

Skutek kliniczny

Połączenie nasila i wydłuża niedobór odporności, a także zwiększa ryzyko neutropenii, w tym późnej neutropenii po rytuksymabie, oraz małopłytkowości i niedokrwistości. Rośnie ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, w tym zakażeń oportunistycznych, takich jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B, półpasiec i zakażenie wirusem cytomegalii. Opisywano też postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię. Odpowiedź na szczepienia jest osłabiona, a szczepionki żywe mogą wywołać zakażenie. W hematologii połączenie stosuje się celowo, na przykład fludarabinę z rytuksymabem w przewlekłej białaczce limfocytowej i kladrybinę z rytuksymabem w białaczce włochatokomórkowej. Lekarz akceptuje wtedy toksyczność w zamian za większą skuteczność.

Mechanizm

Analogi puryn hamują syntezę i naprawę DNA, przez co uszkadzają limfocyty i komórki szpiku. Nukleozydowe analogi puryn, czyli kladrybina, fludarabina, klofarabina i nelarabina, działają silnie limfotoksycznie i wywołują długotrwałą limfopenię, zwłaszcza limfocytów T CD4. Tiopuryny, czyli merkaptopuryna i tioguanina, hamują głównie szpik i działają immunosupresyjnie. Rytuksymab niszczy limfocyty B z CD20 na wiele miesięcy i może obniżać stężenie immunoglobulin. Oba mechanizmy sumują się i dotyczą wszystkich leków obu grup. Działanie rytuksymabu utrzymuje się długo po ostatnim wlewie, dlatego interakcja dotyczy także stosowania leków po sobie, nie tylko jednoczesnego.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofili i limfocytów, także kilka miesięcy po zakończeniu leczenia
• liczba limfocytów T CD4 i limfocytów B CD19
• stężenie immunoglobulin w surowicy
• HBsAg i przeciwciała anty-HBc przed leczeniem, a w razie dodatnich wyników HBV DNA i aminotransferazy
• objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność i wysypka pęcherzykowa
• nowe objawy neurologiczne lub zaburzenia poznawcze
• czynność nerek przy fludarabinie, kladrybinie i klofarabinie

Skutek kliniczny

Połączenie może nasilić zahamowanie czynności szpiku. Rośnie przez to ryzyko ciężkiej neutropenii, zakażeń, w tym oportunistycznych, krwawień i niedokrwistości. Może też dojść do addycyjnego uszkodzenia wątroby ze wzrostem aminotransferaz. Merkaptopuryna i tioguanina mogą wywołać chorobę zarostową żył wątrobowych, a benzimidazol może to ryzyko zwiększyć. Największe ryzyko dotyczy długotrwałego leczenia albendazolem lub mebendazolem w bąblowicy u chorego, który ma już cytopenię po analogu puryn.

Mechanizm

Analogi puryn hamują syntezę DNA w szybko dzielących się komórkach i silnie uszkadzają szpik kostny, co prowadzi do neutropenii, limfopenii, małopłytkowości i niedokrwistości. Pochodne benzimidazolu działające ogólnoustrojowo hamują polimeryzację tubuliny i mogą same wywołać zahamowanie czynności szpiku, w tym agranulocytozę i pancytopenię. Dotyczy to zwłaszcza długotrwałego leczenia dużymi dawkami. Oba rodzaje leków mogą też uszkadzać wątrobę. Gdy działają razem, ich toksyczne działanie na szpik i wątrobę się sumuje. Nie ma istotnej interakcji farmakokinetycznej między tymi grupami. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, ale jego siła zależy od tego, ile benzimidazolu przenika do krwi. Albendazol tworzy aktywny metabolit krążący w organizmie. Mebendazol w zwykłych dawkach przeciwrobaczych wchłania się w bardzo małym stopniu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, limfocyty, płytki krwi, hemoglobina) przed leczeniem przeciwrobaczym i w jego trakcie
• aminotransferazy (ALT, AST) i bilirubina
• objawy zakażenia, w tym gorączka
• objawy skazy krwotocznej
• u chorych leczonych tioguaniną lub merkaptopuryną objawy choroby zarostowej żył wątrobowych (powiększenie wątroby, wodobrzusze, przyrost masy ciała, żółtaczka)

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest nasilona i przedłużona mielosupresja z neutropenią, małopłytkowością i niedokrwistością oraz głęboka limfopenia, która zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych i reaktywacji wirusów. Może też dochodzić do nasilenia zapalenia błon śluzowych i biegunki. Przy merkaptopurynie i tioguaninie dochodzi ryzyko uszkodzenia wątroby, a przy nelarabinie i fludarabinie nakładanie się toksyczności neurologicznej na osłabienie organizmu po leczeniu skojarzonym.

Mechanizm

Analogi puryn i pemetreksed są lekami antymetabolicznymi, które zaburzają syntezę DNA w szybko dzielących się komórkach. Dlatego sumują swoje działanie hamujące szpik kostny, limfocyty i nabłonek przewodu pokarmowego. Pemetreksed hamuje także enzymy szlaku syntezy puryn de novo, co teoretycznie może nasilać aktywację tiopuryn (merkaptopuryny, tioguaniny) do nukleotydów cytotoksycznych, podobnie jak opisano to dla metotreksatu. Pemetreksed oraz kladrybina, fludarabina i klofarabina są wydalane głównie przez nerki, więc pogorszenie czynności nerek przez którykolwiek lek lub chorobę podstawową zwiększa ekspozycję na pozostałe. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, różni się tylko profil dodatkowej toksyczności poszczególnych analogów puryn.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i między cyklami
• liczba limfocytów, zwłaszcza po kladrybinie i fludarabinie
• kreatynina i klirens kreatyniny przed każdym podaniem pemetreksedu
• objawy zakażenia, gorączka
• zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i biegunka
• ALT, AST i bilirubina przy merkaptopurynie i tioguaninie
• objawy neurologiczne przy nelarabinie i fludarabinie

Skutek kliniczny

Najgroźniejszym skutkiem jest ciężka mielosupresja z leukopenią, małopłytkowością albo pancytopenią, opisywana przy łączeniu rybawiryny z tiopurynami i mogąca prowadzić do ciężkich zakażeń i krwawień. Przy pozostałych analogach puryn należy spodziewać się nasilenia niedokrwistości i cytopenii, bo oba leki uszkadzają układ krwiotwórczy. Ryzyko jest największe przy merkaptopurynie.

Mechanizm

Rybawiryna hamuje dehydrogenazę inozynomonofosforanową (IMPDH), czyli enzym potrzebny do przemiany merkaptopuryny w aktywne nukleotydy tioguaninowe. Przy zablokowanej IMPDH metabolizm merkaptopuryny przesuwa się w stronę metylowanych metabolitów (metylotioinozynomonofosforanu), które silnie hamują syntezę puryn i uszkadzają szpik. Tioguanina omija ten etap, a nukleozydowe analogi puryn (kladrybina, fludarabina, klofarabina, nelarabina) są aktywowane inną drogą, więc u nich przeważa mechanizm farmakodynamiczny. Rybawiryna wywołuje niedokrwistość hemolityczną i może hamować szpik, a wszystkie analogi puryn działają mielosupresyjnie, co daje addycyjną toksyczność hematologiczną wspólną dla całej klasy poza sofosbuwirem.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki, hemoglobina)
• liczba retikulocytów i bilirubina pośrednia jako wykładniki hemolizy
• objawy zakażenia i krwawienia
• aktywność aminotransferaz przy tiopurynach
• czynność nerek (klirens kreatyniny) przed włączeniem rybawiryny