Interakcje / Antagoniści witaminy K / Antagoniści witaminy K i azole do stosowania miejscowego
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym stosowaniu antagonisty witaminy K i azolu miejscowego ryzyko zależy od postaci leku i powierzchni podania, a każde leczenie inne niż krótkie stosowanie kremu na małą powierzchnię skóry wymaga kontroli INR.
Jeśli przyjmujesz warfarynę lub acenokumarol, zanim użyjesz leku przeciwgrzybiczego w żelu do ust, globulkach albo na dużą powierzchnię skóry, zapytaj lekarza lub farmaceutę i zbadaj INR w ciągu kilku dni od rozpoczęcia leczenia.
Interakcja klasy Antagoniści witaminy K + azole do stosowania miejscowego
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup.
- Antagoniści witaminy K
- acenokumarol, warfaryna
- Azole do stosowania miejscowego
- ketokonazol, mikonazol, klotrymazol, izokonazol, bifonazol
Niekorzystna interakcjaAntagoniści witaminy K (np. acenokumarol, warfaryna)+ Azole do stosowania miejscowego (np. ketokonazol, mikonazol, klotrymazol) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antagonisty witaminy K i azolu miejscowego ryzyko zależy od postaci leku i powierzchni podania, a każde leczenie inne niż krótkie stosowanie kremu na małą powierzchnię skóry wymaga kontroli INR.Jeśli przyjmujesz warfarynę lub acenokumarol, zanim użyjesz leku przeciwgrzybiczego w żelu do ust, globulkach albo na dużą powierzchnię skóry, zapytaj lekarza lub farmaceutę i zbadaj INR w ciągu kilku dni od rozpoczęcia leczenia.opóźniony (dni)opisy przypadków
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz warfarynę lub acenokumarol, zanim użyjesz leku przeciwgrzybiczego w żelu do ust, globulkach albo na dużą powierzchnię skóry, zapytaj lekarza lub farmaceutę i zbadaj INR w ciągu kilku dni od rozpoczęcia leczenia.
Leki przeciwgrzybicze stosowane miejscowo, takie jak mikonazol, klotrymazol czy ketokonazol, mogą częściowo przenikać do krwi i nasilać działanie warfaryny lub acenokumarolu. Najbardziej niebezpieczny jest żel z mikonazolem stosowany w jamie ustnej, bo łatwo go połknąć. Po takim żelu krew może krzepnąć znacznie wolniej i może dojść do groźnego krwawienia. Globulki dopochwowe działają słabiej, a krem stosowany krótko na małą zmianę skórną zwykle nie stanowi problemu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- nowe lub większe siniaki bez wyraźnej przyczyny
- krwawienie z dziąseł lub nosa, które trudno zatrzymać
- czerwony lub brązowy mocz
- czarne, smoliste stolce lub krew w stolcu
- wymioty z krwią lub treścią przypominającą fusy z kawy
- silny ból głowy, zawroty głowy lub nagłe osłabienie
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antagonisty witaminy K i azolu miejscowego ryzyko zależy od postaci leku i powierzchni podania, a każde leczenie inne niż krótkie stosowanie kremu na małą powierzchnię skóry wymaga kontroli INR. Żelu doustnego z mikonazolem należy unikać u pacjentów przyjmujących warfarynę lub acenokumarol. W kandydozie jamy ustnej lepiej wybrać nystatynę. Jeśli żelu nie da się uniknąć, INR trzeba oznaczyć przed leczeniem i kilkakrotnie w jego trakcie. Pierwsza kontrola powinna nastąpić w ciągu kilku dni od włączenia, a kolejna po odstawieniu azolu. Dawkę antykoagulantu koryguje się według wyniku. Przy dopochwowym mikonazolu lub klotrymazolu, przy dłuższym leczeniu oraz przy stosowaniu na dużą, uszkodzoną lub zakrytą opatrunkiem okluzyjnym skórę warto skontrolować INR w trakcie leczenia. Krótkie stosowanie kremu z bifonazolem, izokonazolem, ketokonazolem, klotrymazolem lub mikonazolem na niewielki obszar zdrowej skóry zwykle nie wymaga dodatkowych działań poza zwykłą kontrolą INR.
Skutek kliniczny
Stężenie antagonisty witaminy K rośnie, a wraz z nim INR. Może to prowadzić do krwawień, od siniaków i krwawienia z dziąseł po krwawienia z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowe. Opisano przypadki ciężkiego, nawet zagrażającego życiu wzrostu INR po żelu doustnym z mikonazolem. Pojedyncze doniesienia dotyczą także podania dopochwowego i rozległego stosowania na skórę. Po odstawieniu azolu INR może z kolei spaść, jeśli wcześniej zmniejszono dawkę antykoagulantu.
Mechanizm
Azole imidazolowe hamują enzym CYP2C9, a słabiej także CYP3A4. Te enzymy rozkładają aktywne enancjomery warfaryny i acenokumarolu. Zahamowanie ich działa tylko wtedy, gdy azol w odpowiedniej ilości przedostanie się do krwi. Siła interakcji zależy więc głównie od postaci leku, powierzchni i miejsca podania oraz czasu leczenia, a nie od samej substancji. Największe wchłanianie daje żel do jamy ustnej, bo w dużej części zostaje połknięty. Mniejsze daje podanie dopochwowe, a najmniejsze krótkie stosowanie kremu na niewielki obszar nieuszkodzonej skóry. Mikonazol jest wśród azoli miejscowych najsilniejszym inhibitorem CYP2C9 i jako jedyny występuje w postaci żelu doustnego. Dlatego większość opisanych przypadków dotyczy właśnie jego.
Monitorować
- INR przed włączeniem azolu w postaci żelu doustnego lub dopochwowej
- INR w ciągu kilku dni od włączenia i w trakcie leczenia
- INR po odstawieniu azolu, szczególnie gdy zmieniono dawkę antykoagulantu
- objawy krwawienia: siniaki, krwawienie z dziąseł i nosa, krwiomocz, smoliste stolce
Kiedy ocena się zmienia
| Żel do jamy ustnejpostać · azole do stosowania miejscowego | ryzyko rośnie | Żel doustny z mikonazolem jest w dużej części połykany i daje istotne stężenia ogólnoustrojowe. Opisano po nim ciężkie wzrosty INR i krwawienia. Należy go unikać, a jeśli jest konieczny, trzeba ściśle monitorować INR i korygować dawkę antykoagulantu. |
| Dopochwowadroga podania · azole do stosowania miejscowego | ryzyko rośnie | Z globulek i kremów dopochwowych wchłania się niewielka część azolu. Opisano jednak przypadki wzrostu INR, zwłaszcza przy mikonazolu. Wskazana jest kontrola INR w trakcie leczenia. |
| Krem lub maść na skórę – mała powierzchnia, skóra nieuszkodzonapostać · azole do stosowania miejscowego | ryzyko maleje | Przy krótkim stosowaniu na niewielki obszar nieuszkodzonej skóry wchłanianie ogólnoustrojowe jest minimalne. Dodatkowa kontrola INR zwykle nie jest potrzebna. |
| Stosowanie na dużą, uszkodzoną lub zakrytą opatrunkiem okluzyjnym powierzchnię skórypostać · azole do stosowania miejscowego | ryzyko rośnie | Rozległe stosowanie, uszkodzony naskórek i opatrunek okluzyjny zwiększają wchłanianie azolu. Wskazana jest kontrola INR. |
| Leczenie trwające dłużej niż kilka dniczas leczenia · azole do stosowania miejscowego | ryzyko rośnie | Przy dłuższym leczeniu narasta ekspozycja ogólnoustrojowa i rośnie ryzyko wzrostu INR. Należy kontrolować INR w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. |
Alkohol przy tych lekach
Antagoniści witaminy K a alkohol: brak opisu w bazie.
Azole do stosowania miejscowego a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 105
Połączenie przeciwwskazaneAntagoniści witaminy K (np. acenokumarol, warfaryna)+ Trombolityki (np. urokinaza, alteplaza, tenekteplaza) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antagonisty witaminy K i trombolityku ogólnoustrojowego ryzyko ciężkiego krwawienia jest tak duże, że trombolityku nie podaje się pacjentowi skutecznie leczonemu antagonistą witaminy K.Jeśli przyjmujesz warfarynę lub acenokumarol, zawsze mów ratownikom i lekarzom w szpitalu o tym leku oraz noś przy sobie kartę z informacją o leczeniu przeciwzakrzepowym.szybki (godziny)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz warfarynę lub acenokumarol, zawsze mów ratownikom i lekarzom w szpitalu o tym leku oraz noś przy sobie kartę z informacją o leczeniu przeciwzakrzepowym.
Warfaryna i acenokumarol rozrzedzają krew, a leki rozpuszczające skrzepy, takie jak alteplaza czy tenekteplaza, podaje się w szpitalu przy udarze, zawale lub zatorze płucnym. Razem mogą wywołać groźne krwawienie, także do mózgu. Dlatego lekarz musi wiedzieć, że przyjmujesz lek przeciwzakrzepowy, zanim zdecyduje o takim leczeniu. Nie dotyczy to leków z białkiem C ani radamts, które działają inaczej.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- nagły, bardzo silny ból głowy
- splątanie, senność, trudności z mówieniem lub nowy niedowład
- wymioty krwią lub fusowate wymioty
- czarne, smoliste stolce lub krew w stolcu
- krew w moczu
- przedłużające się krwawienie z miejsca wkłucia lub z nosa
- duże, niewyjaśnione siniaki
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antagonisty witaminy K i trombolityku ogólnoustrojowego ryzyko ciężkiego krwawienia jest tak duże, że trombolityku nie podaje się pacjentowi skutecznie leczonemu antagonistą witaminy K. Przed fibrynolizą zawsze ustala się, czy pacjent przyjmuje warfarynę lub acenokumarol, i pilnie oznacza INR. Alteplazy i tenekteplazy w udarze niedokrwiennym nie podaje się przy INR powyżej 1,7, a w zawale serca i zatorowości płucnej przy INR powyżej 1,3. Jeśli INR jest powyżej progu, rozważa się leczenie bez fibrynolizy ogólnoustrojowej, na przykład trombektomię mechaniczną w udarze albo pierwotną angioplastykę wieńcową w zawale. Antagonisty witaminy K nie włącza się bezpośrednio po trombolizie bez osłony heparyny i oceny ryzyka krwawienia – zwykle zaczyna się go po ustabilizowaniu pacjenta, w czasie wskazanym przez lekarza prowadzącego. Białko C ludzkie i radamts nie podlegają temu ograniczeniu.
Skutek kliniczny
Znacznie rośnie ryzyko poważnych krwawień, w tym objawowego krwotoku śródczaszkowego po leczeniu trombolitycznym udaru niedokrwiennego oraz krwawień z przewodu pokarmowego, miejsc wkłucia i miejsc nakłucia tętnicy. Ryzyko jest tym większe, im wyższy jest INR w chwili podania trombolityku. Krwawienie po fibrynolizie u pacjenta z wydłużonym INR może być trudne do opanowania, ponieważ wymaga jednoczesnego odwrócenia działania obu leków.
Mechanizm
Trombolityk (alteplaza, tenekteplaza, reteplaza, urokinaza) aktywuje plazminogen do plazminy, która rozpuszcza fibrynę w skrzepie i w czopach hemostatycznych w naczyniach. Antagonista witaminy K (warfaryna, acenokumarol) hamuje syntezę czynników krzepnięcia II, VII, IX i X, więc organizm nie jest w stanie szybko wytworzyć nowego czopa w miejscu uszkodzenia naczynia. Oba działania sumują się – trombolityk usuwa istniejące zabezpieczenie hemostatyczne, a antagonista witaminy K utrudnia jego odbudowę. Mechanizm jest wspólny dla obu leków z grupy A i dla wszystkich trombolityków aktywujących plazminogen. Nie dotyczy białka C ludzkiego ani radamts, które nie są fibrynolitykami.
Monitorować
- INR przed decyzją o fibrynolizie, oznaczony pilnie także wtedy, gdy pacjent nie pamięta, czy przyjmuje antagonistę witaminy K
- stan neurologiczny w pierwszej dobie po trombolizie (nagłe bóle głowy, pogorszenie świadomości, nowe deficyty)
- objawy krwawienia z miejsc wkłucia, przewodu pokarmowego i dróg moczowych
- morfologia krwi i stężenie hemoglobiny
- INR po włączeniu lub wznowieniu antagonisty witaminy K po leczeniu trombolitycznym
Kiedy ocena się zmienia
| Miejscowe wkroplenie do cewnika w celu jego udrożnieniadroga podania · trombolityki | ryzyko maleje | Małe dawki urokinazy lub alteplazy pozostawiane w świetle cewnika naczyniowego działają głównie miejscowo i mają niewielki wpływ ogólnoustrojowy. U pacjenta leczonego antagonistą witaminy K można je stosować, obserwując miejsce wkłucia i objawy krwawienia. |
| Antagonista witaminy K włączany po zakończeniu leczenia trombolitycznegokolejność włączenia · antagoniści witaminy K | inne zalecenie | Włączenie antagonisty witaminy K po trombolizie, na przykład po zatorowości płucnej, jest typowym postępowaniem, ale odbywa się po ustabilizowaniu pacjenta, pod osłoną heparyny i z kontrolą INR oraz objawów krwawienia. Termin włączenia ustala lekarz prowadzący na podstawie ryzyka krwawienia. |
Połączenie przeciwwskazaneAntagoniści witaminy K (np. acenokumarol, warfaryna)+ Inhibitory czynnika Xa (np. rywaroksaban, apiksaban, edoksaban) klasaAntagonisty witaminy K nie łączy się z inhibitorem czynnika Xa poza krótkim, zaplanowanym okresem zmiany jednego leku przeciwkrzepliwego na drugi.Nie przyjmuj razem leku z grupy antagonistów witaminy K i leku z grupy inhibitorów czynnika Xa, chyba że lekarz zaplanował tak krótki okres zmiany leczenia i dokładnie wyjaśnił ci, kiedy odstawić poprzedni lek.szybki (godziny)rozległe badania
Połączenie przeciwwskazane
Nie przyjmuj razem leku z grupy antagonistów witaminy K i leku z grupy inhibitorów czynnika Xa, chyba że lekarz zaplanował tak krótki okres zmiany leczenia i dokładnie wyjaśnił ci, kiedy odstawić poprzedni lek.
Acenokumarol i warfaryna oraz rywaroksaban, apiksaban i edoksaban to leki rozrzedzające krew, które działają w podobny sposób. Przyjmowane razem bardzo zwiększają ryzyko groźnych krwawień, na przykład z żołądka albo do mózgu. Takie połączenie stosuje się tylko przez kilka dni, gdy lekarz zmienia jeden lek na drugi, i zawsze według jego dokładnych wskazówek. Jeśli nie wiesz, kiedy odstawić poprzedni lek, zapytaj lekarza albo farmaceutę.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- krew w moczu (różowy, czerwony lub brązowy mocz)
- czarne, smoliste stolce albo krew w stolcu
- wymioty z krwią lub treścią przypominającą fusy od kawy
- długotrwałe krwawienie z nosa lub dziąseł
- duże siniaki bez wyraźnej przyczyny
- silny ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub mowy, nagłe osłabienie
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- rozległe badania
Postępowanie
Antagonisty witaminy K nie łączy się z inhibitorem czynnika Xa poza krótkim, zaplanowanym okresem zmiany jednego leku przeciwkrzepliwego na drugi. Przy przejściu z acenokumarolu lub warfaryny na rywaroksaban, apiksaban albo edoksaban odstawia się antagonistę witaminy K i włącza inhibitor czynnika Xa dopiero po spadku INR poniżej progu określonego dla danego leku i wskazania, bez nakładania się obu leków. Przy przejściu w odwrotnym kierunku leki stosuje się równolegle tylko do osiągnięcia terapeutycznego INR, a INR oznacza się tuż przed kolejną dawką inhibitora czynnika Xa, bo wtedy jego wpływ na wynik jest najmniejszy. W tym okresie edoksaban podaje się w zmniejszonej dawce, a schemat nakładania się leków różni się między rywaroksabanem, apiksabanem i edoksabanem. Acenokumarol działa krócej niż warfaryna, więc po jego odstawieniu INR spada szybciej i inhibitor czynnika Xa można zwykle włączyć wcześniej. Jeśli połączenie wykryto poza okresem zmiany leczenia, należy pilnie skontaktować się z lekarzem prowadzącym w celu odstawienia jednego z leków.
Skutek kliniczny
Jednoczesne stosowanie leku z obu grup wyraźnie zwiększa ryzyko krwawień, w tym ciężkich krwawień z przewodu pokarmowego i krwawień wewnątrzczaszkowych, które mogą zagrażać życiu. Nie ma przy tym korzyści przeciwzakrzepowej w porównaniu z jednym prawidłowo dawkowanym lekiem. Dodatkowo zawyżony INR utrudnia ocenę działania antagonisty witaminy K w okresie zmiany leczenia.
Mechanizm
Antagoniści witaminy K hamują wątrobową syntezę czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (II, VII, IX, X) oraz białek C i S. Inhibitory czynnika Xa bezpośrednio i odwracalnie blokują aktywny czynnik X. Oba mechanizmy działają w tym samym szlaku krzepnięcia, więc ich działanie przeciwkrzepliwe się sumuje. Interakcja nie wynika ze zmian stężeń leków we krwi i dotyczy wszystkich leków obu grup. Brak danych dla acenokumarolu w części baz nie oznacza braku interakcji, bo mechanizm jest taki sam jak dla warfaryny. Inhibitory czynnika Xa wydłużają czas protrombinowy i zawyżają INR, najsilniej rywaroksaban, słabiej edoksaban i apiksaban. Z tego powodu INR mierzony podczas stosowania obu leków nie odzwierciedla wiarygodnie samego działania antagonisty witaminy K.
Monitorować
- INR – przy zmianie leczenia oznaczany tuż przed kolejną dawką inhibitora czynnika Xa
- objawy krwawienia (krew w moczu lub stolcu, smoliste stolce, krwawienia z nosa i dziąseł, rozległe siniaki)
- morfologia krwi z oznaczeniem hemoglobiny
- czynność nerek (klirens kreatyniny) – przy doborze dawki inhibitora czynnika Xa
- w razie potrzeby aktywność anty-Xa oznaczana testem kalibrowanym dla konkretnego leku
Kiedy ocena się zmienia
| Przejście z inhibitora czynnika Xa na antagonistę witaminy Kkolejność włączenia · pacjent | inne zalecenie | Przy zmianie inhibitora czynnika Xa na acenokumarol lub warfarynę leki stosuje się równolegle przez krótki czas, aż INR osiągnie wartość terapeutyczną, bo antagonista witaminy K zaczyna działać z opóźnieniem. INR oznacza się tuż przed kolejną dawką inhibitora czynnika Xa. Schemat różni się między lekami, a edoksaban w tym okresie podaje się w zmniejszonej dawce. Po osiągnięciu docelowego INR inhibitor czynnika Xa się odstawia. |
| Przejście z antagonisty witaminy K na inhibitor czynnika Xakolejność włączenia · pacjent | inne zalecenie | Przy zmianie acenokumarolu lub warfaryny na inhibitor czynnika Xa leków nie stosuje się równolegle. Antagonistę witaminy K się odstawia, a inhibitor czynnika Xa włącza po spadku INR poniżej progu określonego dla danego leku i wskazania. Po acenokumarolu INR spada szybciej niż po warfarynie, więc odstęp jest zwykle krótszy. |
| wiek ≥ 75 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych ryzyko krwawienia przy podwójnej antykoagulacji, także w okresie zmiany leczenia, jest większe, a często współistnieje pogorszona czynność nerek wpływająca na eliminację inhibitorów czynnika Xa. Okres nakładania się leków powinien być możliwie krótki i ściśle kontrolowany. |
| Obniżony klirens kreatyninyeGFR · inhibitory czynnika Xa | ryzyko rośnie | Inhibitory czynnika Xa są w części wydalane przez nerki, najbardziej edoksaban, w mniejszym stopniu rywaroksaban i apiksaban. Przy upośledzonej czynności nerek ich stężenie rośnie, co nasila addycyjne działanie przeciwkrzepliwe w okresie nakładania się z antagonistą witaminy K i wydłuża czas działania po odstawieniu. |
Połączenie przeciwwskazaneAntagoniści witaminy K (np. acenokumarol, warfaryna)+ Bezpośrednie inhibitory trombiny (np. dabigatran eteksylan) klasaAntagonisty witaminy K nie łączy się z bezpośrednim inhibitorem trombiny poza krótkim, zaplanowanym okresem zmiany jednego leku na drugi.Nie przyjmuj jednocześnie dwóch leków przeciwzakrzepowych z tych grup, chyba że lekarz zmienia ci jeden lek na drugi i dał ci dokładny plan z datami odstawienia i badania INR.szybki (godziny)badania kliniczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie przyjmuj jednocześnie dwóch leków przeciwzakrzepowych z tych grup, chyba że lekarz zmienia ci jeden lek na drugi i dał ci dokładny plan z datami odstawienia i badania INR.
Warfaryna i acenokumarol oraz dabigatran to leki przeciwzakrzepowe, które rozrzedzają krew w różny sposób. Przyjmowane razem bardzo silnie zmniejszają krzepliwość krwi i mogą wywołać groźne krwawienie. Razem stosuje się je tylko przez kilka dni, gdy lekarz zmienia ci jeden lek na drugi. Biwalirudynę podaje się tylko w szpitalu podczas zabiegu na sercu, a personel kontroluje wtedy twoją krzepliwość krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- krwawienie z nosa lub dziąseł, które trudno zatrzymać
- czarny, smolisty stolec albo krew w stolcu
- różowy, czerwony lub brązowy mocz
- duże siniaki bez wyraźnej przyczyny
- wymioty z krwią lub treścią przypominającą fusy od kawy
- silny ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub mowy
- nagłe osłabienie, bladość, omdlenie
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Antagonisty witaminy K nie łączy się z bezpośrednim inhibitorem trombiny poza krótkim, zaplanowanym okresem zmiany jednego leku na drugi. Przy zmianie z dabigatranu na warfarynę lub acenokumarol antagonistę witaminy K włącza się przed odstawieniem dabigatranu. Wyprzedzenie zależy od klirensu kreatyniny i wynosi trzy dni przy CrCl co najmniej 50 ml/min oraz dwa dni przy CrCl 30–50 ml/min. INR oznacza się co najmniej dwa dni po ostatniej dawce dabigatranu, bo wcześniej wynik jest zawyżony. Przy zmianie z antagonisty witaminy K na dabigatran najpierw odstawia się warfarynę lub acenokumarol. Dabigatran włącza się, gdy INR spadnie poniżej 2,0. U chorego przyjmującego antagonistę witaminy K, który wymaga biwalirudyny podczas zabiegu wieńcowego, przed zabiegiem ocenia się INR. Krzepnięcie kontroluje się w trakcie wlewu, a po zabiegu chorego obserwuje się w kierunku krwawienia z miejsca dostępu.
Skutek kliniczny
Jednoczesne stosowanie wyraźnie zwiększa ryzyko krwawień. Mogą to być krwawienia z przewodu pokarmowego, z dróg moczowych, wewnątrzczaszkowe oraz krwawienia w miejscu wkłucia lub dostępu naczyniowego. Ryzyko rośnie u osób starszych, przy upośledzonej czynności nerek i przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwpłytkowych lub NLPZ. Wynik INR mierzony w trakcie działania inhibitora trombiny może być fałszywie zawyżony. Grozi to błędną decyzją o odstawieniu lub zmniejszeniu dawki antagonisty witaminy K.
Mechanizm
Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla całej klasy. Antagoniści witaminy K (acenokumarol, warfaryna) hamują reduktazę epoksydu witaminy K. Przez to wątroba wytwarza mniej czynnych czynników krzepnięcia II, VII, IX i X. Bezpośrednie inhibitory trombiny (dabigatran, biwalirudyna) blokują trombinę wolną i związaną ze skrzepem. Oba mechanizmy uderzają w kaskadę krzepnięcia w różnych miejscach, więc ich działanie przeciwkrzepliwe się sumuje. Istotna interakcja farmakokinetyczna nie występuje. Dabigatran i biwalirudyna nie są metabolizowane przez CYP450 i nie zmieniają stężenia warfaryny ani acenokumarolu. Bezpośrednie inhibitory trombiny same wydłużają czas protrombinowy i zawyżają INR. Utrudnia to ocenę działania antagonisty witaminy K w okresie nakładania się obu leków.
Monitorować
- objawy krwawienia (krwiomocz, smoliste stolce, krwawienie z dziąseł, siniaki, krwawienie z miejsca wkłucia)
- hemoglobina i hematokryt
- INR z uwzględnieniem jego zawyżenia przez inhibitor trombiny
- aPTT lub ACT w trakcie wlewu biwalirudyny
- klirens kreatyniny przed zmianą leku i w trakcie leczenia dabigatranem
Kiedy ocena się zmienia
| Zmiana z dabigatranu na antagonistę witaminy Kkolejność włączenia · pacjent | inne zalecenie | Krótkie nakładanie się obu leków jest dopuszczalne i celowe. Antagonistę witaminy K włącza się trzy dni przed odstawieniem dabigatranu przy CrCl co najmniej 50 ml/min oraz dwa dni przed odstawieniem przy CrCl 30–50 ml/min. INR oznacza się co najmniej dwa dni po ostatniej dawce dabigatranu. |
| Zmiana z antagonisty witaminy K na dabigatrankolejność włączenia · pacjent | inne zalecenie | Leki nie powinny się nakładać. Najpierw odstawia się warfarynę lub acenokumarol, a dabigatran włącza się dopiero, gdy INR spadnie poniżej 2,0. |
| Dożylna, jednorazowo w trakcie zabiegu (biwalirudyna)droga podania · bezpośrednie inhibitory trombiny | ryzyko maleje | Krótkotrwały wlew biwalirudyny podczas przezskórnej interwencji wieńcowej u chorego przyjmującego antagonistę witaminy K jest możliwy. Przed zabiegiem ocenia się INR, w trakcie wlewu monitoruje się ACT lub aPTT, a po zabiegu obserwuje się miejsce dostępu naczyniowego. |
Niekorzystna interakcjaNLPZ – pochodne kwasu octowego (np. diklofenak, aceklofenak, indometacyna)+ Antagoniści witaminy K (np. acenokumarol, warfaryna) klasaJednoczesnego stosowania NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego i antagonisty witaminy K należy unikać, a gdy jest konieczne, trzeba je ograniczyć do najmniejszej skutecznej dawki i najkrótszego czasu oraz ściśle kontrolować INR i objawy krwawienia.Jeśli przyjmujesz lek rozrzedzający krew, nie bierz bez porozumienia z lekarzem lub farmaceutą tabletek ani zastrzyków z lekami przeciwbólowymi z tej grupy i zapytaj o bezpieczniejszy lek na ból, na przykład paracetamol.szybki (godziny)rozległe badania
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek rozrzedzający krew, nie bierz bez porozumienia z lekarzem lub farmaceutą tabletek ani zastrzyków z lekami przeciwbólowymi z tej grupy i zapytaj o bezpieczniejszy lek na ból, na przykład paracetamol.
Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne, takie jak diklofenak, aceklofenak, indometacyna czy acemetacyna, zwiększają ryzyko krwawienia u osób przyjmujących leki rozrzedzające krew, takie jak acenokumarol czy warfaryna. Mogą też podrażniać żołądek i powodować krwawienie z przewodu pokarmowego, nawet gdy wynik INR jest prawidłowy. Diklofenak w żelu lub plastrze stosowany na niewielką powierzchnię skóry jest znacznie bezpieczniejszy. Na ból zwykle lepiej wybrać paracetamol.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- czarne, smoliste stolce
- wymioty z krwią lub przypominające fusy od kawy
- ból brzucha lub silna zgaga
- krew w moczu lub różowy mocz
- siniaki pojawiające się bez powodu
- długo krwawiące skaleczenia, krwawienie z nosa lub z dziąseł
- silny ból głowy, zawroty głowy, nagłe osłabienie
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, pk_wiazanie_bialek
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- rozległe badania
Postępowanie
Jednoczesnego stosowania NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego i antagonisty witaminy K należy unikać, a gdy jest konieczne, trzeba je ograniczyć do najmniejszej skutecznej dawki i najkrótszego czasu oraz ściśle kontrolować INR i objawy krwawienia. Do leczenia bólu u pacjenta przyjmującego acenokumarol lub warfarynę lepszy jest paracetamol w umiarkowanych dawkach. Przy dłuższym jego stosowaniu warto jednak skontrolować INR. Jeśli diklofenak, aceklofenak, indometacyna lub acemetacyna są niezbędne, należy rozważyć osłonę inhibitorem pompy protonowej. INR należy oznaczyć kilka dni po włączeniu i po odstawieniu NLPZ. Pacjenta trzeba pouczyć o objawach krwawienia z przewodu pokarmowego. Połączenia z indometacyną i acemetacyną należy unikać szczególnie starannie ze względu na ich silne działanie drażniące przewód pokarmowy. Diklofenak w postaci żelu lub plastra stosowany na niewielką powierzchnię skóry jest bezpieczniejszą opcją.
Skutek kliniczny
Ryzyko krwawień jest wyraźnie większe, szczególnie krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Mogą one wystąpić także przy prawidłowym INR. Możliwe są również krwawienia z dróg moczowych, krwiaki i rzadziej krwawienia wewnątrzczaszkowe. U części pacjentów INR wzrasta. Ryzyko jest największe u osób starszych, po przebytej chorobie wrzodowej lub krwawieniu z przewodu pokarmowego, z niewydolnością nerek, przy dużych dawkach NLPZ i przy dłuższym leczeniu. Indometacyna i acemetacyna, która przekształca się w indometacynę, należą do NLPZ silniej uszkadzających błonę śluzową przewodu pokarmowego.
Mechanizm
Podstawą interakcji jest farmakodynamiczne sumowanie się działań upośledzających hemostazę. NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego hamują COX-1 w płytkach krwi, przez co zmniejszają ich agregację. Uszkadzają też błonę śluzową żołądka i dwunastnicy przez hamowanie syntezy ochronnych prostaglandyn. Antagoniści witaminy K hamują wytwarzanie czynników krzepnięcia II, VII, IX i X. Krwawienie łatwiej się więc pojawia, a gdy już wystąpi, trudniej je zatrzymać. Mniejsze znaczenie ma wypieranie acenokumarolu i warfaryny z połączeń z albuminami przez NLPZ silnie wiążące się z białkami. Może ono przejściowo zwiększyć wolną frakcję leku przeciwzakrzepowego i podnieść INR. NLPZ mogą też pogarszać czynność nerek i nasilać retencję płynów. Ma to znaczenie u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek, którzy często przyjmują antagonistów witaminy K. Mechanizm ten dotyczy wszystkich NLPZ z tej grupy podawanych ogólnie oraz obu antagonistów witaminy K.
Monitorować
- INR kilka dni po włączeniu i po odstawieniu NLPZ, a potem częściej niż zwykle przez cały czas jednoczesnego stosowania
- objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, wymioty fusowate, bóle w nadbrzuszu)
- morfologia krwi (hemoglobina) przy dłuższym leczeniu
- czynność nerek (kreatynina, eGFR) u osób starszych i z chorobami nerek lub serca
- ciśnienie tętnicze i obrzęki
Kiedy ocena się zmienia
| Miejscowa (żel, plaster) na niewielką powierzchnię skórypostać · NLPZ – pochodne kwasu octowego | ryzyko maleje | Przy stosowaniu na skórę do krwi przenika niewielka ilość NLPZ, więc ryzyko krwawienia i zmian INR jest znacznie mniejsze. Ostrożność obowiązuje przy dużej powierzchni, opatrunku okluzyjnym i długotrwałym stosowaniu. |
| wiek ≥ 75 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób w podeszłym wieku ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego i uszkodzenia nerek przez NLPZ jest większe, a skutki krwawienia są poważniejsze. |
| Duże dawkidawka · NLPZ – pochodne kwasu octowego | ryzyko rośnie | Ryzyko uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego i krwawienia rośnie wraz z dawką NLPZ. |
| Dłużej niż kilka dniczas leczenia · NLPZ – pochodne kwasu octowego | ryzyko rośnie | Przy dłuższym stosowaniu NLPZ rośnie ryzyko owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego. Konieczna jest wtedy osłona inhibitorem pompy protonowej oraz regularna kontrola INR i morfologii. |
Niekorzystna interakcjaNLPZ – pochodne kwasu propionowego (np. ibuprofen, ketoprofen, deksketoprofen)+ Antagoniści witaminy K (np. acenokumarol, warfaryna) klasaNależy unikać jednoczesnego stosowania NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego i antagonisty witaminy K, a gdy połączenie jest konieczne, stosuje się najmniejszą skuteczną dawkę NLPZ przez możliwie najkrótszy czas.Jeśli przyjmujesz acenokumarol lub warfarynę, nie bierz na własną rękę leków przeciwbólowych takich jak ibuprofen, naproksen czy ketoprofen, tylko zapytaj farmaceutę lub lekarza o bezpieczniejszy lek, na przykład paracetamol.szybki (godziny)rozległe badania
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz acenokumarol lub warfarynę, nie bierz na własną rękę leków przeciwbólowych takich jak ibuprofen, naproksen czy ketoprofen, tylko zapytaj farmaceutę lub lekarza o bezpieczniejszy lek, na przykład paracetamol.
Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne takie jak ibuprofen, naproksen, ketoprofen czy deksketoprofen razem z lekiem rozrzedzającym krew, czyli acenokumarolem lub warfaryną, zwiększają ryzyko krwawienia. Najczęściej dochodzi do krwawienia z żołądka, które może być groźne. Takie krwawienie może się zdarzyć nawet wtedy, gdy wynik INR jest prawidłowy. Wiele z tych leków kupisz bez recepty, także w tabletkach na przeziębienie.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- czarne, smoliste stolce
- wymioty z krwią lub przypominające fusy od kawy
- ból brzucha lub w nadbrzuszu
- nietypowe siniaki
- krwawienie z nosa lub dziąseł, które trudno zatrzymać
- czerwony lub ciemny mocz
- silny ból głowy, zawroty głowy, nagłe osłabienie
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, pk_wiazanie_bialek
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- rozległe badania
Postępowanie
Należy unikać jednoczesnego stosowania NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego i antagonisty witaminy K, a gdy połączenie jest konieczne, stosuje się najmniejszą skuteczną dawkę NLPZ przez możliwie najkrótszy czas. Do doraźnego leczenia bólu i gorączki preferuje się paracetamol w umiarkowanych dawkach. Jeśli ibuprofen, naproksen, ketoprofen, deksketoprofen lub deksibuprofen są niezbędne, należy rozważyć osłonę żołądka inhibitorem pompy protonowej. Po włączeniu NLPZ trzeba skontrolować INR i obserwować pacjenta pod kątem objawów krwawienia. Naproksen ma długi okres półtrwania, dlatego jego działanie utrzymuje się dłużej niż działanie ibuprofenu czy deksketoprofenu. Nie należy łączyć kilku NLPZ jednocześnie ani dokładać kwasu acetylosalicylowego bez wskazań.
Skutek kliniczny
Wzrasta ryzyko krwawień, przede wszystkim z górnego odcinka przewodu pokarmowego, ale także krwawień z nosa, dziąseł, dróg moczowych i krwawień wewnątrzczaszkowych. Krwawienie może wystąpić bez istotnej zmiany INR. U części pacjentów obserwuje się także wzrost INR. Ryzyko jest największe u osób starszych, przy wyższych dawkach i dłuższym stosowaniu NLPZ oraz u pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie.
Mechanizm
Wszystkie NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego odwracalnie hamują cyklooksygenazę-1 w płytkach krwi. Osłabiają przez to agregację płytek i uszkadzają ochronną barierę błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. Antagoniści witaminy K hamują wytwarzanie czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K. Oba działania sumują się i zwiększają ryzyko krwawienia, także przy prawidłowym INR. Mechanizm farmakodynamiczny jest wspólny dla całej grupy NLPZ i dotyczy zarówno acenokumarolu, jak i warfaryny. Dodatkowo NLPZ silnie wiążą się z albuminami osocza i mogą przejściowo wypierać kumaryny z połączeń z białkami. Ten efekt ma mniejsze znaczenie kliniczne, ale może powodować wahania INR, zwłaszcza na początku leczenia NLPZ. Brak części par w bazie interakcji oznacza brak danych, a nie brak interakcji. Deksketoprofen, deksibuprofen i acenokumarol działają tak samo jak pozostałe leki swoich grup.
Monitorować
- INR po włączeniu i po odstawieniu NLPZ
- objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, fusowate wymioty, bóle w nadbrzuszu)
- morfologia krwi przy dłuższym stosowaniu (hemoglobina)
- inne krwawienia (z nosa, dziąseł, krwiomocz, siniaki)
- czynność nerek przy dłuższym stosowaniu NLPZ
Kiedy ocena się zmienia
| Miejscowa (na skórę)droga podania · NLPZ – pochodne kwasu propionowego | ryzyko maleje | Przy stosowaniu NLPZ na skórę stężenia we krwi są niskie i ryzyko krwawienia jest znacznie mniejsze. Opisywano jednak pojedyncze przypadki wzrostu INR, zwłaszcza przy stosowaniu na dużą powierzchnię lub przez dłuższy czas. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego przy połączeniu NLPZ z antagonistą witaminy K jest wyraźnie większe. Należy szczególnie unikać tego połączenia albo stosować osłonę żołądka. |
| Kilka dni stosowaniaczas leczenia · NLPZ – pochodne kwasu propionowego | ryzyko rośnie | Ryzyko krwawienia rośnie wraz z długością stosowania NLPZ. Przy dłuższym leczeniu potrzebna jest osłona żołądka, kontrola INR i morfologii. |
| Dawki przeciwzapalne (wysokie)dawka · NLPZ – pochodne kwasu propionowego | ryzyko rośnie | Wyższe dawki NLPZ silniej uszkadzają śluzówkę żołądka i hamują płytki, co zwiększa ryzyko krwawienia. |
Niekorzystna interakcjaAntagoniści witaminy K (np. acenokumarol, warfaryna)+ Inhibitory kinazy Brutona (np. ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib) klasaJednoczesnego stosowania antagonisty witaminy K i inhibitora kinazy Brutona należy unikać, a gdy pacjent wymaga leczenia przeciwkrzepliwego, preferuje się inny lek przeciwkrzepliwy.Jeśli przyjmujesz lek przeciwzakrzepowy z grupy antagonistów witaminy K i lek z grupy inhibitorów kinazy Brutona, nie odstawiaj żadnego z nich sam, ale jak najszybciej powiedz o tym połączeniu lekarzowi, który leczy cię z powodu choroby krwi, i lekarzowi, który przepisał lek przeciwzakrzepowy.szybki (godziny)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek przeciwzakrzepowy z grupy antagonistów witaminy K i lek z grupy inhibitorów kinazy Brutona, nie odstawiaj żadnego z nich sam, ale jak najszybciej powiedz o tym połączeniu lekarzowi, który leczy cię z powodu choroby krwi, i lekarzowi, który przepisał lek przeciwzakrzepowy.
Leki przeciwzakrzepowe takie jak acenokumarol i warfaryna oraz leki stosowane w niektórych nowotworach krwi takie jak ibrutynib, akalabrutynib i zanubrutynib utrudniają krzepnięcie krwi, każdy w inny sposób. Przyjmowane razem znacznie zwiększają ryzyko krwawień, także groźnych, na przykład do mózgu lub z żołądka. Wynik INR może być prawidłowy, a ryzyko krwawienia i tak jest większe. Dlatego lekarze zwykle unikają tego połączenia i wybierają inny lek przeciwzakrzepowy.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- silny lub nietypowy ból głowy, zwłaszcza po uderzeniu w głowę
- zaburzenia mowy, widzenia, osłabienie ręki lub nogi, splątanie
- czarne, smoliste stolce albo krew w stolcu
- wymioty krwią lub treścią przypominającą fusy od kawy
- czerwony lub brązowy mocz
- duże siniaki bez wyraźnej przyczyny
- długotrwałe krwawienie z nosa, dziąseł lub drobnych ran
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Jednoczesnego stosowania antagonisty witaminy K i inhibitora kinazy Brutona należy unikać, a gdy pacjent wymaga leczenia przeciwkrzepliwego, preferuje się inny lek przeciwkrzepliwy. Warfaryny, acenokumarolu ani innych antagonistów witaminy K nie podaje się jednocześnie z ibrutynibem. U pacjentów leczonych akalabrutynibem lub zanubrutynibem połączenie z antagonistą witaminy K nie było badane i można je rozważyć tylko wyjątkowo, po indywidualnej ocenie korzyści i ryzyka krwawienia. Przed włączeniem inhibitora kinazy Brutona u pacjenta przyjmującego antagonistę witaminy K należy we współpracy z lekarzem prowadzącym leczenie przeciwkrzepliwe rozważyć zmianę na apiksaban lub heparynę drobnocząsteczkową. Jeśli połączenie jest nieuniknione, należy częściej kontrolować INR i morfologię krwi, unikać dodatkowych leków przeciwpłytkowych i NLPZ oraz edukować pacjenta w zakresie objawów krwawienia. Przed planowanymi zabiegami inwazyjnymi inhibitor kinazy Brutona wstrzymuje się na kilka dni przed i po zabiegu, zgodnie z zaleceniami dla danej substancji.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko krwawień, w tym poważnych, takich jak krwiak podtwardówkowy, krwawienie z przewodu pokarmowego czy krwiomocz. Ciężkie krwawienia wewnątrzczaszkowe u pacjentów przyjmujących warfarynę z ibrutynibem doprowadziły do wykluczania chorych wymagających antagonistów witaminy K z badań klinicznych kolejnych inhibitorów kinazy Brutona. Ryzyko rośnie u osób starszych, z małopłytkowością, po urazach i zabiegach oraz przy dodatkowym stosowaniu leków przeciwpłytkowych lub NLPZ. Ibrutynib wiąże się z większą częstością krwawień niż akalabrutynib i zanubrutynib, ale żaden lek tej grupy nie jest od ryzyka wolny.
Mechanizm
Inhibitory kinazy Brutona hamują przekazywanie sygnału z receptorów płytkowych dla kolagenu (glikoproteina VI) i czynnika von Willebranda (glikoproteina Ib). Osłabiają przez to adhezję i agregację płytek, a w części przypadków nasilają małopłytkowość związaną z chorobą podstawową. Antagoniści witaminy K hamują syntezę czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (II, VII, IX, X). Oba efekty sumują się i zaburzają jednocześnie hemostazę pierwotną i wtórną. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup. Nie wynika ze zmiany stężeń leków, dlatego INR może pozostawać w zakresie terapeutycznym mimo zwiększonego ryzyka krwawienia. Brak danych dla par z acenokumarolem wynika z braku badań, a nie z odmiennej farmakologii, bo acenokumarol działa tak samo jak warfaryna.
Monitorować
- INR częściej niż zwykle, szczególnie po włączeniu inhibitora kinazy Brutona
- morfologia krwi z liczbą płytek i stężeniem hemoglobiny
- objawy krwawienia, w tym objawy neurologiczne sugerujące krwawienie wewnątrzczaszkowe
- jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, NLPZ i innych leków wpływających na hemostazę
- planowane zabiegi inwazyjne i urazy
Kiedy ocena się zmienia
| Włączenie inhibitora kinazy Brutona u pacjenta już przyjmującego antagonistę witaminy Kkolejność włączenia · inhibitory kinazy Brutona | inne zalecenie | Przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem kinazy Brutona u pacjenta stosującego acenokumarol lub warfarynę należy zaplanować zmianę leczenia przeciwkrzepliwego na apiksaban lub heparynę drobnocząsteczkową, w uzgodnieniu z lekarzem prowadzącym antykoagulację. |
Niekorzystna interakcjaAntagoniści witaminy K (np. acenokumarol, warfaryna)+ Inhibitory kinazy BCR-ABL (np. dazatynib, imatynib, bosutynib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antagonisty witaminy K i inhibitora kinazy BCR-ABL należy rozważyć zastąpienie antagonisty witaminy K heparyną drobnocząsteczkową, a jeśli połączenie jest konieczne, ściśle kontrolować INR i liczbę płytek krwi.Jeśli przyjmujesz lek przeciwzakrzepowy z grupy antagonistów witaminy K i lek na białaczkę z grupy inhibitorów kinazy BCR-ABL, częściej badaj INR i morfologię krwi, a o każdym nowym leku lub zmianie dawki mów lekarzowi i farmaceucie.opóźniony (dni)opisy przypadków
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek przeciwzakrzepowy z grupy antagonistów witaminy K i lek na białaczkę z grupy inhibitorów kinazy BCR-ABL, częściej badaj INR i morfologię krwi, a o każdym nowym leku lub zmianie dawki mów lekarzowi i farmaceucie.
Leki na białaczkę, takie jak imatynib, dazatynib czy nilotynib, mogą zmniejszać liczbę płytek krwi i osłabiać ich działanie. Razem z lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak warfaryna lub acenokumarol, zwiększa to ryzyko krwawień. Niektóre z tych leków, na przykład imatynib i asciminib, mogą też nasilać działanie warfaryny i acenokumarolu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- łatwe powstawanie siniaków lub drobne czerwone plamki na skórze
- krwawienie z nosa lub dziąseł, które trudno zatrzymać
- czarne, smoliste stolce lub krew w stolcu
- różowy, czerwony lub brązowy mocz
- wymioty z krwią lub przypominające fusy od kawy
- nagły silny ból głowy, zaburzenia widzenia lub mowy
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antagonisty witaminy K i inhibitora kinazy BCR-ABL należy rozważyć zastąpienie antagonisty witaminy K heparyną drobnocząsteczkową, a jeśli połączenie jest konieczne, ściśle kontrolować INR i liczbę płytek krwi. Przy włączaniu, odstawianiu lub zmianie dawki imatynibu albo asciminibu kontroluj INR częściej, bo może być potrzebne zmniejszenie dawki warfaryny lub acenokumarolu. Przy dazatynibie i ponatynibie zwracaj szczególną uwagę na objawy krwawienia także przy prawidłowym INR, ponieważ leki te zaburzają czynność płytek krwi. W razie istotnej małopłytkowości antykoagulację należy ponownie ocenić razem z hematologiem prowadzącym leczenie białaczki.
Skutek kliniczny
Zwiększone ryzyko krwawień, w tym z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowych, szczególnie przy małopłytkowości. Przy lekach hamujących CYP2C9 możliwy jest dodatkowo wzrost INR powyżej zakresu terapeutycznego. Interakcja dotyczy całej klasy, różni się jedynie udziałem składowej farmakokinetycznej u poszczególnych inhibitorów BCR-ABL.
Mechanizm
Wspólnym mechanizmem dla całej klasy jest addycja działania przeciwkrzepliwego. Wszystkie inhibitory kinazy BCR-ABL hamują szpik i mogą wywołać małopłytkowość, a część z nich, zwłaszcza dazatynib i ponatynib, upośledza także czynność płytek krwi. Nakłada się to na hamowanie syntezy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K. U części inhibitorów BCR-ABL dochodzi składowa farmakokinetyczna. Imatynib i asciminib hamują CYP2C9, główny enzym unieczynniający warfarynę i acenokumarol, co może podnieść INR. Nilotynib hamuje CYP2C9 słabo i ten efekt ma mniejsze znaczenie kliniczne. Dazatynib, bosutynib i ponatynib nie są istotnymi inhibitorami CYP2C9, a ryzyko przy ich stosowaniu wynika głównie z działania na płytki krwi.
Monitorować
- INR częściej po włączeniu, odstawieniu lub zmianie dawki inhibitora BCR-ABL
- morfologia krwi z liczbą płytek
- objawy krwawienia, w tym z przewodu pokarmowego
- hemoglobina przy podejrzeniu utajonego krwawienia
Kiedy ocena się zmienia
| Włączenie, odstawienie lub zmiana dawki inhibitora BCR-ABL u pacjenta na ustalonej dawce antagonisty witaminy Kkolejność włączenia · inhibitory kinazy BCR-ABL | inne zalecenie | Zmiana leczenia inhibitorem BCR-ABL, zwłaszcza imatynibem lub asciminibem, może przesunąć INR. W tym okresie kontroluj INR częściej do czasu jego ustabilizowania. |
| wiek ≥ 75 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych ryzyko krwawienia przy antykoagulacji jest większe, co dodatkowo przemawia za ścisłym monitorowaniem lub zmianą leku przeciwzakrzepowego. |
Niekorzystna interakcjaAntagoniści witaminy K (np. acenokumarol, warfaryna)+ Analogi pirymidyn (np. kapecytabina, gemcytabina, fluorouracyl) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antagonisty witaminy K i analogu pirymidyny rozważ zamianę leczenia przeciwzakrzepowego na heparynę drobnocząsteczkową lub doustny antykoagulant niebędący antagonistą witaminy K, a jeśli połączenie jest konieczne, często kontroluj INR i dostosowuj dawkę.Jeśli przyjmujesz warfarynę lub acenokumarol i zaczynasz chemioterapię, powiedz o tym lekarzowi, który ustala dawkę leku przeciwzakrzepowego, i regularnie badaj INR, także przez kilka tygodni po zakończeniu chemioterapii.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz warfarynę lub acenokumarol i zaczynasz chemioterapię, powiedz o tym lekarzowi, który ustala dawkę leku przeciwzakrzepowego, i regularnie badaj INR, także przez kilka tygodni po zakończeniu chemioterapii.
Niektóre leki stosowane w chemioterapii, zwłaszcza kapecytabina i fluorouracyl, bardzo silnie nasilają działanie warfaryny i acenokumarolu. Krew krzepnie wtedy dużo wolniej i rośnie ryzyko groźnego krwawienia. Ten efekt często pojawia się dopiero po kilku tygodniach chemioterapii i może trwać jeszcze kilka tygodni po jej zakończeniu. Inne leki z tej grupy, na przykład azacytydyna czy cytarabina, mogą obniżać liczbę płytek krwi i w ten sposób również sprzyjać krwawieniom.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- krwawienie z nosa lub dziąseł, które trudno zatrzymać
- siniaki pojawiające się bez uderzenia
- czarne, smoliste stolce lub krew w stolcu
- różowy, czerwony lub brązowy mocz
- wymioty z krwią lub treścią przypominającą fusy od kawy
- silny ból głowy, zawroty głowy, nagłe osłabienie
- obfita biegunka lub owrzodzenia w jamie ustnej utrudniające jedzenie
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antagonisty witaminy K i analogu pirymidyny rozważ zamianę leczenia przeciwzakrzepowego na heparynę drobnocząsteczkową lub doustny antykoagulant niebędący antagonistą witaminy K, a jeśli połączenie jest konieczne, często kontroluj INR i dostosowuj dawkę. Przy fluorouracylu i kapecytabinie zwykle trzeba zmniejszyć dawkę warfaryny lub acenokumarolu, a INR kontroluje się co najmniej co tydzień przez cały okres chemioterapii. Kontrole kontynuuj przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia fluoropirymidyną i stopniowo wracaj do wcześniejszej dawki pod kontrolą INR. Przy gemcytabinie również kontroluj INR częściej niż zwykle. Przy azacytydynie, decytabinie i cytarabinie INR zmienia się rzadziej, ale z powodu małopłytkowości oceniaj morfologię i ponownie rozważ wskazania do leczenia przeciwzakrzepowego przy dużym spadku płytek.
Skutek kliniczny
Leczenie fluoropirymidyną u pacjenta przyjmującego antagonistę witaminy K prowadzi do znacznego, często opóźnionego wzrostu INR i ciężkich, także śmiertelnych krwawień. Wzrost INR pojawia się zwykle po kilku tygodniach od rozpoczęcia chemioterapii, także u pacjentów wcześniej dobrze ustawionych. Po odstawieniu cytostatyku INR może spadać powoli, a zbyt szybki powrót do dawki sprzed chemioterapii grozi niedostatecznym leczeniem przeciwzakrzepowym.
Mechanizm
Fluoropirymidyny (fluorouracyl i kapecytabina) zmniejszają aktywność enzymu CYP2C9, najpewniej przez ograniczenie jego syntezy w wątrobie. CYP2C9 rozkłada aktywny enantiomer S warfaryny i acenokumarolu, dlatego ich stężenie i działanie przeciwzakrzepowe rosną. Efekt narasta stopniowo i może się utrzymywać kilka tygodni po odstawieniu cytostatyku. Gemcytabina może podnosić INR w podobny sposób, choć opisy dotyczą głównie pojedynczych przypadków. Wszystkie analogi pirymidyn dodatkowo zwiększają ryzyko krwawienia przez małopłytkowość, uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, biegunkę i zmiany w odżywianiu, które zaburzają stabilność INR.
Monitorować
- INR co najmniej raz w tygodniu od rozpoczęcia chemioterapii fluoropirymidyną i przez kilka tygodni po jej zakończeniu
- INR po każdej zmianie dawki lub schematu cytostatyku
- morfologia krwi z liczbą płytek
- objawy krwawienia, w tym krwawienie z przewodu pokarmowego
- biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i spadek przyjmowania pokarmów
Kiedy ocena się zmienia
| Kilka tygodni leczenia fluoropirymidynączas leczenia · analogi pirymidyn | ryzyko rośnie | Hamowanie przemiany antagonistów witaminy K przez fluorouracyl i kapecytabinę narasta stopniowo, dlatego największy wzrost INR pojawia się zwykle po kilku tygodniach lub kilku cyklach leczenia. |
| Kilka tygodni od zakończenia leczenia fluoropirymidynąodstep · analogi pirymidyn | inne zalecenie | Po odstawieniu fluorouracylu lub kapecytabiny działanie na przemianę antagonistów witaminy K ustępuje powoli. Dawkę warfaryny lub acenokumarolu zwiększaj stopniowo pod kontrolą INR, a nie od razu do wartości sprzed chemioterapii. |
| Fluoropirymidyna dołączona do stałej dawki antagonisty witaminy Kkolejność włączenia · pacjent | ryzyko rośnie | Największe ryzyko dotyczy pacjentów ustawionych na stałej dawce antagonisty witaminy K, u których rozpoczyna się chemioterapię fluoropirymidyną. Przed rozpoczęciem leczenia rozważ zamianę na heparynę drobnocząsteczkową lub inny antykoagulant. |
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.