Skutek kliniczny

Alkohol przy brywaracetamie silniej upośledza sprawność psychoruchową, czujność i pamięć niż sam alkohol. W praktyce oznacza to większą senność, spowolnienie, gorszą koordynację oraz większe ryzyko upadków, wypadków i błędów podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.^[1]

Mechanizm

Brywaracetam nie zmienia farmakokinetyki etanolu ani własnej, więc interakcja ma charakter farmakodynamiczny. W badaniu u zdrowych ochotników pojedyncza dawka 200 mg brywaracetamu około dwukrotnie nasiliła wpływ etanolu (wlew ciągły 0,6 g/L) na funkcje psychoruchowe, czujność i pamięć.^[1] Oba czynniki hamują czynność ośrodkowego układu nerwowego, dlatego ich działanie się sumuje.

Monitorować

• senność, zawroty głowy i zaburzenia koordynacji po spożyciu alkoholu
• zaburzenia pamięci i koncentracji
• upadki i urazy
• częstość napadów padaczkowych w okresach picia alkoholu
• przestrzeganie schematu dawkowania

Skutek kliniczny

Silniejsze uspokojenie i senność, w tym następnego dnia, pogorszenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn oraz większe ryzyko upadków. Opisywane są także reakcje paradoksalne, czyli pobudzenie psychoruchowe, agresja i drażliwość. Zwiększa się też ryzyko niebezpiecznych zachowań podczas snu bez pamięci o nich.

Mechanizm

Zolpidem i alkohol hamują ośrodkowy układ nerwowy, więc ich działania uspokajające się sumują. Połączenie nasila senność, zaburza koordynację i sprawność psychofizyczną oraz może zwiększać ryzyko zachowań złożonych podczas snu, takich jak chodzenie we śnie.

Monitorować

• nadmierna senność i spowolnienie, także następnego dnia
• zaburzenia równowagi i upadki
• pobudzenie, agresja lub drażliwość (reakcje paradoksalne)
• zachowania podczas snu bez pamięci o nich
• nadużywanie alkoholu lub oznaki uzależnienia od leku nasennego w wywiadzie

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest osłabienie działania nasennego zolpidemu – dłuższe zasypianie, częstsze wybudzenia i ryzyko, że pacjent sam zwiększy dawkę. Odpowiedź jest zmienna osobniczo, bo w badaniu u części osób biodostępność zolpidemu nieznacznie wzrosła. Po odstawieniu dziurawca indukcja stopniowo ustępuje, więc działanie zolpidemu może się nasilić, zwłaszcza jeśli wcześniej zwiększono jego dawkę.

Mechanizm

Ziele dziurawca indukuje CYP3A4, a więc przyspiesza metabolizm zolpidemu i obniża jego stężenie we krwi. Zolpidem jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP1A2, a induktory CYP3A4, takie jak ziele dziurawca zwyczajnego, zmniejszają jego działanie farmakodynamiczne^[1]. Przy jednoczesnym podawaniu z zielem dziurawca Cmax zolpidemu zmniejszyło się średnio o 33,7%, a AUC o 30,0% w porównaniu z monoterapią^[1]. Systematyczne przyjmowanie dziurawca może aktywować cytochrom P450 i osłabiać działanie innych leków^[2].

Monitorować

• skuteczność nasenna zolpidemu – czas zasypiania i wybudzenia w nocy
• samodzielne zwiększanie dawki zolpidemu przez pacjenta
• senność i zaburzenia psychoruchowe następnego dnia po odstawieniu dziurawca

Bezpieczniejsze alternatywy

lormetazepam

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilenie senności, zawrotów głowy, spowolnienia psychoruchowego, zaburzeń pamięci i koordynacji z ryzykiem upadków. U osób z chorobami układu oddechowego lub przyjmujących dodatkowo opioidy albo alkohol istnieje ryzyko depresji oddechowej. Benzodiazepiny działają addytywnie depresyjnie na OUN, łącznie z depresją oddechową, w skojarzeniu z innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN.^[1]

Mechanizm

Połączenie wymaga ostrożności, ponieważ oba leki działają depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i ich działanie uspokajające może się sumować. Charakterystyka alprazolamu wskazuje, że jednoczesne stosowanie z lekami przeciwdrgawkowymi może nasilać depresyjny wpływ na OUN i wymaga ostrożności.^[1] Brywaracetam nie wpływał na AUC midazolamu metabolizowanego przez CYP3A4 w dawkach od 50 do 150 mg/dobę, a ryzyko istotnych klinicznie interakcji z CYP3A4 określono jako niskie, dlatego nie należy oczekiwać wzrostu stężenia alprazolamu.^[2] Hamujący wpływ brywaracetamu na CYP2C19 dotyczy między innymi diazepamu, a nie alprazolamu, który jest metabolizowany przez CYP3A4.^[2][1] Brywaracetam w pojedynczej dawce 200 mg około dwukrotnie nasilał wpływ alkoholu na funkcje psychoruchowe, czujność i pamięć, co pokazuje jego zdolność do wzmacniania działania innych substancji depresyjnych.^[2]

Monitorować

• nasilenie senności i sedacji
• zawroty głowy i zaburzenia koordynacji
• ryzyko upadków u osób starszych
• zaburzenia pamięci i koncentracji
• częstość i głębokość oddechu u pacjentów z chorobami płuc lub przyjmujących opioidy

Skutek kliniczny

Nadmierna senność, spowolnienie psychoruchowe, zaburzenia koordynacji i pamięci, upadki oraz osłabienie zdolności prowadzenia pojazdów następnego dnia. Przy dużych dawkach, w połączeniu z alkoholem lub opioidami albo u osób z chorobami układu oddechowego rośnie ryzyko depresji oddechowej^[1]. Łączenie dwóch leków o podobnym mechanizmie zwiększa też ryzyko tolerancji i uzależnienia.

Mechanizm

Oba leki nasilają hamujące działanie GABA w ośrodkowym układzie nerwowym poprzez receptor GABA-A, więc ich działanie uspokajające, nasenne i depresyjne na OUN sumuje się. Alprazolam łączony z lekami nasennymi może nasilać depresyjny wpływ na OUN, włącznie z depresją oddechową^[1]. Zolpidem łączony z lekami przeciwlękowymi i uspokajającymi nasila hamowanie OUN, senność i zaburzenia psychoruchowe następnego dnia^[2]. Oba leki są metabolizowane przez CYP3A4, ale żaden z nich nie hamuje ani nie indukuje tego enzymu w stopniu istotnym klinicznie, więc interakcja farmakokinetyczna nie jest oczekiwana.

Monitorować

• nasilenie senności w dzień i spowolnienie psychoruchowe
• upadki i zaburzenia równowagi, zwłaszcza u osób starszych
• częstość i głębokość oddechu, szczególnie przy chorobach płuc lub jednoczesnym stosowaniu opioidów
• zaburzenia pamięci i nietypowe zachowania w nocy
• objawy tolerancji i uzależnienia przy dłuższym stosowaniu

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie senności, zawrotów głowy i zaburzeń koncentracji, co zwiększa ryzyko upadków oraz utrudnia prowadzenie pojazdów, szczególnie na początku leczenia skojarzonego. Nie należy oczekiwać istotnej zmiany stężeń żadnego z leków.

Mechanizm

Oba leki działają na ośrodkowy układ nerwowy i mogą powodować senność, zawroty głowy oraz spowolnienie psychoruchowe, więc ich działania hamujące mogą się sumować. ChPL arypiprazolu zaleca ostrożność przy łączeniu z innymi lekami działającymi na OUN, które wywołują zbliżone działania niepożądane, takie jak sedacja.^[2] Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ arypiprazol jest metabolizowany głównie przez CYP2D6 i CYP3A4 i nie wpływa istotnie na metabolizm substratów CYP2C19.^[2] Brywaracetam jest rozkładany głównie przez hydrolizę niezależną od CYP, hamuje w istotnym stopniu jedynie CYP2C19 i nie zmieniał AUC midazolamu, co wskazuje na niskie ryzyko interakcji z udziałem CYP3A4.^[1]

Monitorować

• nasilenie senności i sedacji
• zawroty głowy i ryzyko upadków
• sprawność psychoruchowa, zwłaszcza przed prowadzeniem pojazdów
• kontrola napadów padaczkowych
• nastrój i zachowanie

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko zawrotów głowy, omdleń i upadków, zwłaszcza przy nocnym wstawaniu z łóżka po zażyciu zolpidemu u pacjenta z rozrostem gruczołu krokowego i nykturią. U osób starszych upadek może skończyć się złamaniem szyjki kości udowej lub urazem głowy. Ryzyko jest największe na początku leczenia doksazosyną i po zwiększeniu jej dawki.

Mechanizm

Główny mechanizm jest farmakodynamiczny – doksazosyna blokuje receptory alfa1 i powoduje niedociśnienie ortostatyczne oraz zawroty głowy, a zolpidem działa uspokajająco, osłabia sprawność psychoruchową i koordynację, więc działania te sumują się. Oba leki są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a z substratami tego enzymu zaleca się uwzględniać możliwe interakcje z zolpidemem^[1]. Doksazosyna nie jest jednak inhibitorem ani induktorem CYP3A4, więc istotna interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• zawroty głowy i omdlenia
• upadki
• senność i zaburzenia sprawności w ciągu dnia

Bezpieczniejsze alternatywy

tamsulosynasylodosyna

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie senności, zawrotów głowy i zaburzeń koncentracji oraz spowolnienie psychoruchowe, co zwiększa ryzyko upadków i zagraża bezpieczeństwu przy prowadzeniu pojazdów. Brywaracetam około dwukrotnie nasilał wpływ alkoholu na funkcje psychoruchowe, czujność i pamięć, co pokazuje jego potencjał do sumowania się z innymi substancjami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy.^[2] U chorych na padaczkę warto pamiętać, że leki przeciwdepresyjne z grupy SNRI mogą obniżać próg drgawkowy, a u pacjentów z depresją należy obserwować nastrój, bo oba leki mogą wpływać na stan psychiczny.

Mechanizm

Połączenie wymaga ostrożności ze względu na sumowanie się działania obu leków na ośrodkowy układ nerwowy, natomiast istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje. ChPL duloksetyny zaleca ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, ponieważ ryzyko takich skojarzeń nie było systematycznie oceniane.^[1] Duloksetyna jest metabolizowana przez CYP1A2 i hamuje CYP2D6.^[1] Brywaracetam jest rozkładany głównie na drodze hydrolizy niezależnej od CYP, a w mniejszym stopniu przez CYP2C19, i w istotnym stopniu hamuje jedynie CYP2C19.^[2] Szlaki te się nie pokrywają, więc żaden z leków nie powinien zmieniać stężenia drugiego. ChPL brywaracetamu nie wymienia duloksetyny ani leków przeciwdepresyjnych.

Monitorować

• nasilenie senności i zawrotów głowy
• sprawność psychoruchowa i ryzyko upadków
• nastrój i myśli samobójcze
• kontrola napadów padaczkowych

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie i wydłużenie działania nasennego zolpidemu – większa senność następnego dnia, zaburzenia psychoruchowe, upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów oraz większe ryzyko upadków, zwłaszcza u osób starszych. Przy jednoczesnym stosowaniu innych leków hamujących OUN lub opioidów rośnie ryzyko nadmiernej sedacji i depresji oddechowej.

Mechanizm

Erytromycyna hamuje CYP3A4, czyli główny enzym metabolizujący zolpidem, co może spowolnić jego eliminację i zwiększyć stężenie we krwi. Zolpidem jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP1A2, a leki hamujące enzymy cytochromu P450 mogą nasilać jego działanie^[1]. Erytromycyna zwiększa stężenie w surowicy leków metabolizowanych z udziałem cytochromu P-450 i niekiedy wymaga to modyfikacji ich dawki^[2]. Silny inhibitor CYP3A4 ketokonazol zwiększył całkowite AUC zolpidemu 1,83 razy i wydłużył jego okres półtrwania^[1]. Erytromycyna jest słabszym inhibitorem niż ketokonazol, więc należy spodziewać się mniejszego, ale zauważalnego efektu.

Monitorować

• senność i spowolnienie psychoruchowe następnego dnia
• zawroty głowy, zaburzenia równowagi i upadki u osób starszych
• zachowania złożone podczas snu i splątanie
• zaburzenia oddychania u pacjentów przyjmujących opioidy lub inne leki hamujące OUN

Bezpieczniejsze alternatywy

azytromycyna

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilenie senności, zawrotów głowy, zaburzeń koordynacji i uwagi, a przy dużych dawkach fentanylu lub u osób wrażliwych także pogłębienie depresji oddechowej. Stężenia obu leków w osoczu nie powinny się zmieniać.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania hamującego ośrodkowy układ nerwowy obu leków. ChPL fentanylu ostrzega, że jednoczesne stosowanie innych leków działających depresyjnie na OUN, w tym gabapentynoidów, może wywierać dodatkowe działanie depresyjne^[1]. Brywaracetam działa hamująco na OUN, a ChPL brywaracetamu opisuje około dwukrotne nasilenie wpływu alkoholu na funkcje psychoruchowe, czujność i pamięć, co potwierdza jego potencjał addycyjny z innymi depresantami OUN^[2]. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo fentanyl jest metabolizowany przez CYP3A4^[1], a brywaracetam w dawkach od 50 do 150 mg/dobę nie zmieniał AUC midazolamu, substratu CYP3A4, i nie indukował CYP3A4 in vivo^[2].

Monitorować

• stopień sedacji i czujności
• częstość i głębokość oddechu
• zawroty głowy i zaburzenia równowagi, ryzyko upadków