Interakcje / Butyrofenony / Butyrofenony i inhibitory kinazy BCR-ABL
Jaki opis pokazać?
Połączenie przeciwwskazane
W czasie leczenia inhibitorem kinazy BCR-ABL wydłużającym odstęp QT należy unikać haloperydolu, a jeśli jego podanie jest niezbędne, decyzję podejmuje lekarz po ocenie EKG oraz wyrównaniu stężenia potasu i magnezu.
Nie zaczynaj brać haloperydolu w czasie leczenia lekiem na białaczkę bez rozmowy z lekarzem prowadzącym, a jeśli już bierzesz oba leki, niczego nie odstawiaj samodzielnie i poproś lekarza o kontrolę EKG.
Interakcja klasy Butyrofenony + inhibitory kinazy BCR-ABL
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup, poza wyjątkami wymienionymi niżej.
- Butyrofenony
- haloperydol
- Inhibitory kinazy BCR-ABL
- dazatynib, imatynib, bosutynib, nilotynib, ponatynib, asciminib
Wyjątki – te leki zachowują się inaczej
- imatynib – Imatynib nie wydłuża w istotny sposób odstępu QT, więc nie nasila tego działania haloperydolu. Hamuje jednak CYP3A4 i CYP2D6, czyli oba główne szlaki metabolizmu haloperydolu, co może zwiększać jego stężenie i działania niepożądane. Połączenie wymaga ostrożności i obserwacji, ale nie jest przeciwwskazane.
- ponatynib – W badaniu ukierunkowanym na ocenę odstępu QT ponatynib nie wydłużał go w sposób istotny klinicznie i nie hamuje w istotnym stopniu metabolizmu haloperydolu. Ponieważ może jednak wywoływać zaburzenia rytmu i niewydolność serca, połączenie wymaga ostrożności, a nie bezwzględnego unikania.
Połączenie przeciwwskazaneButyrofenony+ Inhibitory kinazy BCR-ABL klasaW czasie leczenia inhibitorem kinazy BCR-ABL wydłużającym odstęp QT należy unikać haloperydolu, a jeśli jego podanie jest niezbędne, decyzję podejmuje lekarz po ocenie EKG oraz wyrównaniu stężenia potasu i magnezu.Nie zaczynaj brać haloperydolu w czasie leczenia lekiem na białaczkę bez rozmowy z lekarzem prowadzącym, a jeśli już bierzesz oba leki, niczego nie odstawiaj samodzielnie i poproś lekarza o kontrolę EKG.ChPL: nie sprawdzonoopóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Nie zaczynaj brać haloperydolu w czasie leczenia lekiem na białaczkę bez rozmowy z lekarzem prowadzącym, a jeśli już bierzesz oba leki, niczego nie odstawiaj samodzielnie i poproś lekarza o kontrolę EKG.
Haloperydol oraz niektóre leki na przewlekłą białaczkę szpikową, na przykład nilotynib, dazatynib i bosutynib, mogą zaburzać rytm serca, a razem robią to silniej. W rzadkich przypadkach może to prowadzić do groźnej arytmii i utraty przytomności. Imatynib mniej wpływa na serce, ale może zwiększać ilość haloperydolu we krwi i nasilać jego działania niepożądane, takie jak senność czy drżenie. Ryzyko rośnie przy biegunce i wymiotach, bo organizm traci wtedy potas i magnez.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca albo nierówne bicie serca
- omdlenie lub nagłe zasłabnięcie
- silne zawroty głowy
- duszność albo ból w klatce piersiowej
- sztywność mięśni, drżenie lub mimowolne ruchy
- nadmierna senność
- biegunka lub wymioty trwające dłużej niż dobę
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
W czasie leczenia inhibitorem kinazy BCR-ABL wydłużającym odstęp QT należy unikać haloperydolu, a jeśli jego podanie jest niezbędne, decyzję podejmuje lekarz po ocenie EKG oraz wyrównaniu stężenia potasu i magnezu. Przeciwwskazanie wynika z ChPL haloperydolu, który wyklucza jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT. Dotyczy to nilotynibu, dazatynibu, bosutynibu i asciminibu, przy czym nilotynib niesie największe ryzyko, ponieważ działa przez oba mechanizmy. Gdy leczenia przeciwpsychotycznego nie można odroczyć, lepiej wybrać lek o mniejszym wpływie na odstęp QT. Gdy haloperydol musi zostać podany, należy użyć najmniejszej skutecznej dawki, unikać drogi dożylnej i kontrolować EKG w trakcie leczenia. Przy imatynibie połączenie jest dopuszczalne, ale trzeba obserwować objawy przedawkowania haloperydolu i rozważyć mniejszą dawkę. Przy ponatynibie zaleca się wyjściowe EKG i ostrożność u chorych z chorobami serca.
Skutek kliniczny
Najgroźniejszym skutkiem jest nadmierne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Wzrost stężenia haloperydolu może też nasilać objawy pozapiramidowe, sedację i niedociśnienie. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii, chorobach serca i u osób starszych. Biegunka i wymioty, częste w czasie leczenia inhibitorami kinazy BCR-ABL, sprzyjają zaburzeniom elektrolitowym.
Mechanizm
Haloperydol wydłuża odstęp QT przez blokowanie kanałów potasowych hERG w mięśniu sercowym. Nilotynib, dazatynib, bosutynib i asciminib również wydłużają odstęp QT, dlatego te działania się sumują. Nilotynib i w mniejszym stopniu dazatynib hamują CYP3A4, który razem z CYP2D6 metabolizuje haloperydol, co może dodatkowo zwiększać jego stężenie. Imatynib nie wydłuża istotnie odstępu QT, ale hamuje CYP3A4 i CYP2D6, więc działa głównie przez wzrost stężenia haloperydolu. Ponatynib nie wydłuża istotnie odstępu QT, ale ma własne działanie kardiotoksyczne.
Monitorować
- EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i w trakcie jednoczesnego leczenia
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- częstość i miarowość rytmu serca
- objawy pozapiramidowe (drżenie, sztywność, niepokój ruchowy)
- nadmierna senność i niedociśnienie
- biegunka i wymioty jako przyczyna zaburzeń elektrolitowych
Kiedy ocena się zmienia
| Dożylnadroga podania · butyrofenony | ryzyko rośnie | Haloperydol podany dożylnie wiąże się z największym ryzykiem wydłużenia odstępu QT i torsade de pointes. Przy takim podaniu konieczne jest ciągłe monitorowanie EKG. |
| Duża dawka lub szybkie zwiększanie dawkidawka · butyrofenony | ryzyko rośnie | Wpływ haloperydolu na odstęp QT zależy od dawki i stężenia. Duże dawki w połączeniu z inhibitorem kinazy BCR-ABL hamującym jego metabolizm szczególnie zwiększają ryzyko. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częstsze są choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i nadwrażliwość na działania niepożądane haloperydolu, co zwiększa ryzyko arytmii i objawów pozapiramidowych. |
| Inhibitor kinazy BCR-ABL dołączany do stałego leczenia haloperydolemkolejność włączenia · inhibitory kinazy BCR-ABL | inne zalecenie | Gdy inhibitor kinazy BCR-ABL jest włączany u pacjenta przewlekle leczonego haloperydolem, hematolog i psychiatra powinni wspólnie rozważyć zmianę leku przeciwpsychotycznego przed rozpoczęciem terapii. Jeśli nie jest to możliwe, potrzebne są EKG wyjściowe i kontrolne oraz ocena działań niepożądanych haloperydolu w pierwszych tygodniach. |
Alkohol przy tych lekach
Butyrofenony a alkohol: brak opisu w bazie.
Inhibitory kinazy BCR-ABL a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 64
Połączenie przeciwwskazaneBenzamidy+ Inhibitory kinazy BCR-ABL klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu benzamidu i inhibitora kinazy BCR-ABL należy ocenić ryzyko wydłużenia odstępu QT, a skojarzenie stosować tylko po wykonaniu EKG i wyrównaniu elektrolitów oraz pod kontrolą EKG w trakcie leczenia.Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy benzamidów i lek na białaczkę z grupy inhibitorów kinazy BCR-ABL, upewnij się, że obaj lekarze o tym wiedzą i że masz wykonywane EKG, a przy kołataniu serca, zawrotach głowy lub omdleniu natychmiast skontaktuj się z lekarzem.ChPL: przeciwwskazaneopóźniony (dni)teoretyczne
Połączenie przeciwwskazane
Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy benzamidów i lek na białaczkę z grupy inhibitorów kinazy BCR-ABL, upewnij się, że obaj lekarze o tym wiedzą i że masz wykonywane EKG, a przy kołataniu serca, zawrotach głowy lub omdleniu natychmiast skontaktuj się z lekarzem.
Leki takie jak amisulpryd, sulpiryd i tiapryd oraz niektóre leki na białaczkę, na przykład nilotynib, dazatynib czy bosutynib, mogą zaburzać rytm serca. Przyjmowane razem mogą to działanie nasilać i rzadko wywołać groźną arytmię. Ryzyko rośnie przy biegunce, wymiotach, niskim poziomie potasu lub chorobach serca i nerek. Imatynib i ponatynib działają na rytm serca znacznie słabiej.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
- nagłe zawroty głowy
- omdlenie lub uczucie bliskie omdlenia
- duszność lub ból w klatce piersiowej
- uporczywa biegunka lub wymioty
- ChPL
- przeciwwskazane
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu benzamidu i inhibitora kinazy BCR-ABL należy ocenić ryzyko wydłużenia odstępu QT, a skojarzenie stosować tylko po wykonaniu EKG i wyrównaniu elektrolitów oraz pod kontrolą EKG w trakcie leczenia. Skojarzenia amisulprydu z nilotynibem najlepiej unikać i rozważyć lek przeciwpsychotyczny o małym wpływie na QT. Przy dazatynibie, bosutynibie i asciminibie należy wykonać EKG przed włączeniem leku i po osiągnięciu stanu stacjonarnego oraz regularnie kontrolować potas i magnez[1]. U chorych z niewydolnością nerek dawkę benzamidu trzeba dostosować do klirensu kreatyniny, bo kumulacja leku nasila ryzyko arytmii. Należy unikać dokładania kolejnych leków wydłużających QT. Imatynib i ponatynib nie wymagają tak ścisłego nadzoru, ale nadal warto kontrolować elektrolity.
Skutek kliniczny
Wydłużenie odstępu QTc z ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy skojarzeniu amisulprydu z nilotynibem oraz u chorych z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak zaburzenia elektrolitowe, bradykardia, choroba serca czy niewydolność nerek.
Mechanizm
Benzamidy (amisulpryd, sulpiryd, tiapryd) blokują kanały potasowe hERG i wydłużają repolaryzację komór zależnie od stężenia. Najsilniej działa amisulpryd. Część inhibitorów kinazy BCR-ABL, przede wszystkim nilotynib, a w mniejszym stopniu dazatynib, bosutynib i asciminib, również wydłuża odstęp QT[1]. Efekty te sumują się i zwiększają ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointes. Inhibitory kinazy BCR-ABL mogą dodatkowo wywoływać biegunkę, wymioty i hipokaliemię lub hipomagnezemię, które nasilają ryzyko arytmii. Benzamidy są wydalane głównie przez nerki w postaci niezmienionej i nie są metabolizowane przez CYP3A4, dlatego nie występuje istotna interakcja farmakokinetyczna z tą grupą. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Dotyczy wszystkich benzamidów, ale wśród inhibitorów kinazy BCR-ABL imatynib i ponatynib mają znikomy wpływ na QT.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem skojarzenia, po osiągnięciu stanu stacjonarnego i po każdej zmianie dawki
- stężenie potasu i magnezu w surowicy, zwłaszcza przy biegunce lub wymiotach
- częstość rytmu serca – bradykardia zwiększa ryzyko torsade de pointes
- czynność nerek (eGFR) ze względu na nerkowe wydalanie benzamidów
- objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
Kiedy ocena się zmienia
| eGFR ≤ 60benzamidy | ryzyko rośnie | Benzamidy są wydalane przez nerki w postaci niezmienionej, więc przy obniżonym eGFR ich stężenie rośnie i nasila się wpływ na QT. Wymagana jest redukcja dawki benzamidu według ChPL i częstsza kontrola EKG. |
| Duża dawka przeciwpsychotyczna amisulprydudawka · benzamidy | ryzyko rośnie | Wydłużenie QT przez amisulpryd zależy od dawki, dlatego przy dużych dawkach stosowanych w psychozach skojarzenie z nilotynibem, dazatynibem lub bosutynibem jest szczególnie ryzykowne i należy go unikać. |
| wiek ≥ 65pacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częstsze są choroby serca, bradykardia, zaburzenia elektrolitowe i pogorszona czynność nerek, co zwiększa ryzyko torsade de pointes przy tym skojarzeniu. |
Źródła
- Binzaid AA, Baqal OJ, Soheib M, Al Nahedh M, Samarkandi HH, Aljurf M. Cardiovascular Toxicity Associated With Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy In Chronic Myeloid Leukemia. Gulf J Oncolog. 2021;1(37):79-84. PMID: 35152199.
Połączenie przeciwwskazaneFluorochinolony+ Butyrofenony klasaNależy unikać jednoczesnego stosowania fluorochinolonu wydłużającego odstęp QT i haloperydolu, ponieważ połączenie to zwiększa ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu serca, a ChPL haloperydolu przeciwwskazuje łączenie go z lekami wydłużającymi QT.Nie przyjmuj antybiotyku z grupy fluorochinolonów razem z haloperydolem bez wyraźnej decyzji lekarza i powiedz lekarzowi oraz farmaceucie, że stosujesz oba leki, także jeśli haloperydol dostajesz w zastrzykach.ChPL: nie sprawdzonoszybki (godziny)opisy przypadków
Połączenie przeciwwskazane
Nie przyjmuj antybiotyku z grupy fluorochinolonów razem z haloperydolem bez wyraźnej decyzji lekarza i powiedz lekarzowi oraz farmaceucie, że stosujesz oba leki, także jeśli haloperydol dostajesz w zastrzykach.
Niektóre antybiotyki z grupy fluorochinolonów, takie jak lewofloksacyna, cyprofloksacyna i norfloksacyna, oraz lek przeciwpsychotyczny haloperydol mogą zaburzać przewodzenie prądu w sercu. Przyjmowane razem zwiększają ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca, które mogą prowadzić do omdlenia, a nawet zagrażać życiu. Ryzyko jest większe u osób starszych, z chorobami serca i przy niskim poziomie potasu lub magnezu. Delafloksacyna nie ma tego działania w istotnym stopniu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
- nagłe zawroty głowy
- omdlenie lub uczucie, że zaraz zemdlejesz
- duszność lub ból w klatce piersiowej
- drgawki
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Należy unikać jednoczesnego stosowania fluorochinolonu wydłużającego odstęp QT i haloperydolu, ponieważ połączenie to zwiększa ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu serca, a ChPL haloperydolu przeciwwskazuje łączenie go z lekami wydłużającymi QT. U pacjenta leczonego haloperydolem zakażenie najlepiej leczyć antybiotykiem z innej grupy dobranym do drobnoustroju i miejsca zakażenia. Gdy fluorochinolon jest niezbędny, a w danym wskazaniu można zastosować delafloksacynę, należy rozważyć ten lek, ponieważ nie wydłuża on istotnie QT. Jeśli lewofloksacyny, cyprofloksacyny lub norfloksacyny nie da się zastąpić, decyzję podejmuje lekarz po ocenie korzyści i ryzyka, przed włączeniem wykonuje się EKG oraz oznacza potas i magnez, wyrównuje niedobory elektrolitów, stosuje najmniejszą skuteczną dawkę haloperydolu i unika podania dożylnego bez monitorowania EKG. Przy haloperydolu w postaci dekanianu interakcja może utrzymywać się jeszcze przez kilka tygodni po ostatnim wstrzyknięciu.
Skutek kliniczny
Wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy dożylnym podaniu haloperydolu, dużych dawkach, u osób starszych, przy hipokaliemii lub hipomagnezemii, bradykardii, chorobach serca, wrodzonym zespole długiego QT oraz przy stosowaniu kolejnych leków wydłużających QT.
Mechanizm
Fluorochinolony i haloperydol wydłużają odstęp QT, ponieważ hamują szybką składową opóźnionego prostownikowego prądu potasowego (kanał hERG) w kardiomiocytach i wydłużają repolaryzację komór. Przy jednoczesnym stosowaniu działania te sumują się, co zwiększa ryzyko torsade de pointes. Siła wpływu na QT jest różna w obrębie fluorochinolonów – lewofloksacyna wydłuża QT wyraźniej niż cyprofloksacyna i norfloksacyna, ale dla wszystkich trzech ryzyko jest klinicznie istotne w połączeniu z haloperydolem. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie zależy od zmian stężeń leków. Delafloksacyna nie wydłuża istotnie odstępu QT i stanowi wyjątek w klasie.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed włączeniem fluorochinolonu i w trakcie leczenia skojarzonego
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- częstość i rytm serca, zwłaszcza bradykardia
- objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
- inne stosowane leki wydłużające odstęp QT
Kiedy ocena się zmienia
| Dożylnadroga podania · butyrofenony | ryzyko rośnie | Dożylne podanie haloperydolu wiąże się z największym ryzykiem wydłużenia QT i torsade de pointes. W połączeniu z fluorochinolonem wydłużającym QT wymaga ciągłego monitorowania EKG albo zastosowania innego leku. |
| Duża dawkadawka · butyrofenony | ryzyko rośnie | Wpływ haloperydolu na QT zależy od dawki, dlatego przy dużych dawkach ryzyko sumowania z fluorochinolonem jest wyraźnie większe. |
| Dekanian haloperydolu (iniekcje o przedłużonym działaniu)postać · butyrofenony | inne zalecenie | Haloperydol w postaci dekanianu uwalnia się powoli i działa przez kilka tygodni, więc nie można go szybko odstawić. Interakcję należy uwzględniać także wtedy, gdy ostatnie wstrzyknięcie było kilka tygodni wcześniej, i w pierwszej kolejności zmienić antybiotyk. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe, gorsza czynność nerek i wielolekowość, co zwiększa ryzyko torsade de pointes. U starszych pacjentów z otępieniem haloperydol niesie też dodatkowe ryzyko niezależne od tej interakcji. |
| Obniżony eGFR bez dostosowania dawki fluorochinolonueGFR · fluorochinolony | ryzyko rośnie | Lewofloksacyna, cyprofloksacyna i norfloksacyna są wydalane przez nerki. Przy niewydolności nerek bez zmniejszenia dawki ich stężenia rosną, co nasila wpływ na QT. |
Niekorzystna interakcjaFluorochinolony+ Inhibitory kinazy BCR-ABL klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu fluorochinolonu i inhibitora kinazy BCR-ABL lepiej wybrać antybiotyk, który nie wydłuża odstępu QT, a jeśli fluorochinolon jest konieczny, trzeba wykonać EKG przed włączeniem i w trakcie leczenia oraz wyrównać stężenie potasu i magnezu.Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z tej grupy, a lekarz chce przepisać ci antybiotyk z grupy fluorochinolonów, powiedz mu o tym, bo może zlecić EKG albo wybrać inny antybiotyk.ChPL: niezalecaneszybki (godziny)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z tej grupy, a lekarz chce przepisać ci antybiotyk z grupy fluorochinolonów, powiedz mu o tym, bo może zlecić EKG albo wybrać inny antybiotyk.
Niektóre antybiotyki z grupy fluorochinolonów, takie jak cyprofloksacyna czy lewofloksacyna, oraz część leków stosowanych w przewlekłej białaczce szpikowej, takich jak nilotynib czy bosutynib, mogą zaburzać rytm serca. Przyjmowane razem nasilają to działanie, a cyprofloksacyna może dodatkowo zwiększać ilość leku przeciwbiałaczkowego w organizmie. Rzadko prowadzi to do groźnych zaburzeń rytmu i omdleń. Imatynib, asciminib i delafloksacyna praktycznie nie powodują tego problemu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub uczucie nierównego bicia serca
- zawroty głowy albo uczucie, że zaraz zemdlejesz
- omdlenie lub krótka utrata przytomności
- nagła duszność albo ból w klatce piersiowej
- nasilona biegunka lub silne nudności podczas przyjmowania antybiotyku
- ChPL
- niezalecane
- Mechanizm
- PD – sumowanie, PK – metabolizm
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu fluorochinolonu i inhibitora kinazy BCR-ABL lepiej wybrać antybiotyk, który nie wydłuża odstępu QT, a jeśli fluorochinolon jest konieczny, trzeba wykonać EKG przed włączeniem i w trakcie leczenia oraz wyrównać stężenie potasu i magnezu. Połączenia z nilotynibem należy unikać, a gdy nie ma alternatywy, rozważyć przerwę w nilotynibie na czas antybiotykoterapii po konsultacji z hematologiem. Cyprofloksacyny nie należy łączyć z bosutynibem, a jeśli jest to nieuniknione, trzeba ściśle obserwować działania niepożądane bosutynibu i rozważyć zmniejszenie jego dawki. Przy dazatynibie i ponatynibie wystarcza zwykle kontrola EKG i elektrolitów, z większą ostrożnością przy cyprofloksacynie niż przy lewofloksacynie. Należy unikać dokładania kolejnych leków wydłużających QT i leków powodujących utratę potasu. Delafloksacyna, imatynib i asciminib nie wymagają szczególnego postępowania z powodu tej interakcji.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe dla nilotynibu, który sam w sobie wyraźnie wydłuża QT, oraz dla połączeń z cyprofloksacyną, gdzie do efektu na QT dochodzi wzrost stężenia inhibitora kinazy. Przy bosutynibie i cyprofloksacynie wzrost ekspozycji może dodatkowo nasilać biegunkę, nudności i hepatotoksyczność[1].
Mechanizm
Głównym mechanizmem wspólnym dla klasy jest addycyjne wydłużenie odstępu QT, ponieważ fluorochinolony blokują kanał potasowy hERG, a większość inhibitorów kinazy BCR-ABL – zwłaszcza nilotynib, a w mniejszym stopniu dazatynib, bosutynib i ponatynib – również opóźnia repolaryzację komór. Dodatkowo cyprofloksacyna i w mniejszym stopniu norfloksacyna hamują CYP3A4, przez który metabolizowane są nilotynib, bosutynib, dazatynib i ponatynib, co może zwiększać ich stężenie i tym samym nasilać zarówno wpływ na QT, jak i inne działania niepożądane[1]. Lewofloksacyna nie hamuje CYP3A4, więc w jej przypadku interakcja ma wyłącznie charakter farmakodynamiczny[2].
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed włączeniem fluorochinolonu i po kilku dniach leczenia
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- objawy zaburzeń rytmu serca, takie jak kołatanie serca, zawroty głowy i omdlenia
- przy połączeniu z cyprofloksacyną – działania niepożądane inhibitora kinazy, zwłaszcza biegunka, nudności i aktywność aminotransferaz
- czynność nerek, ponieważ od niej zależy ekspozycja na lewofloksacynę i cyprofloksacynę
Kiedy ocena się zmienia
| Miejscowa (krople do oczu lub uszu)droga podania · fluorochinolony | interakcja nie dotyczy | Fluorochinolony stosowane miejscowo do oka lub ucha osiągają pomijalne stężenia ogólnoustrojowe, więc nie wydłużają QT i nie hamują CYP3A4 w stopniu istotnym klinicznie. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują choroby serca, zaburzenia elektrolitowe i pogorszona czynność nerek, co zwiększa ryzyko wydłużenia QT przy tym połączeniu. |
| eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m²fluorochinolony | ryzyko rośnie | Lewofloksacyna i w mniejszym stopniu cyprofloksacyna są wydalane przez nerki, więc przy upośledzonej czynności nerek bez dostosowania dawki rośnie ich stężenie i wpływ na QT. |
| Włączenie cyprofloksacyny lub norfloksacyny u pacjenta leczonego bosutynibem lub nilotynibemkolejność włączenia · inhibitory kinazy BCR-ABL | inne zalecenie | Dołączenie fluorochinolonu hamującego CYP3A4 do stabilnej dawki bosutynibu lub nilotynibu podnosi ich stężenie w ciągu kilku dni, dlatego w tej sytuacji należy preferować lewofloksacynę lub antybiotyk spoza klasy, a przy braku alternatywy rozważyć czasową modyfikację leczenia inhibitorem kinazy z hematologiem. |
Źródła
- Hsyu PH, Pignataro DS, Matschke K. Effect of aprepitant, a moderate CYP3A4 inhibitor, on bosutinib exposure in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2016;73(1):49-56. doi: 10.1007/s00228-016-2108-z. PMID: 27718000.
- Szałek E, Karbownik A, Grabowski T, Sobańska K, Wolc A, Grześkowiak E. Pharmacokinetics of sunitinib in combination with fluoroquinolones in rabbit model. Pharmacol Rep. 2013;65(5):1383-90. doi: 10.1016/s1734-1140(13)71497-x. PMID: 24399735.
Niekorzystna interakcjaInhibitory pompy protonowej+ Inhibitory kinazy BCR-ABL klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu inhibitora pompy protonowej i inhibitora kinazy BCR-ABL wrażliwego na pH żołądka należy unikać przewlekłego podawania inhibitora pompy protonowej i rozważyć inne leczenie objawów nadkwaśności.Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z tej grupy, nie zaczynaj samodzielnie stosować leków na zgagę takich jak pantoprazol czy omeprazol i zapytaj lekarza lub farmaceutę o bezpieczny sposób łagodzenia objawów.ChPL: niezalecaneopóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z tej grupy, nie zaczynaj samodzielnie stosować leków na zgagę takich jak pantoprazol czy omeprazol i zapytaj lekarza lub farmaceutę o bezpieczny sposób łagodzenia objawów.
Leki na zgagę i nadkwaśność z grupy inhibitorów pompy protonowej, na przykład pantoprazol, omeprazol czy ezomeprazol, zmniejszają ilość kwasu w żołądku. Niektóre leki na białaczkę, przede wszystkim dazatynib i bosutynib, potrzebują kwaśnego środowiska, aby dobrze się wchłonąć, więc przy takim połączeniu mogą działać słabiej. Osłabienia leczenia nie da się odczuć, a może ono zmniejszyć kontrolę choroby. Imatynibu, nilotynibu, ponatynibu i asciminibu ten problem w praktyce nie dotyczy.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- nawracające lub nasilające się zmęczenie i osłabienie
- częstsze infekcje, gorączka bez wyraźnej przyczyny
- łatwe powstawanie siniaków lub krwawienia
- uczucie pełności lub ból pod lewym łukiem żebrowym
- niepokojące wyniki kontrolnych badań krwi przekazane przez lekarza
- ChPL
- niezalecane
- Mechanizm
- PK – wchłanianie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora pompy protonowej i inhibitora kinazy BCR-ABL wrażliwego na pH żołądka należy unikać przewlekłego podawania inhibitora pompy protonowej i rozważyć inne leczenie objawów nadkwaśności. Dotyczy to przede wszystkim dazatynibu i bosutynibu. Przy dazatynibie zamiast inhibitora pompy protonowej można stosować leki zobojętniające, na przykład wodorotlenek glinu z wodorotlenkiem magnezu, przyjmowane co najmniej 2 godziny przed albo 2 godziny po dawce dazatynibu, natomiast antagonisty receptora H2 nie zaleca się. Przy bosutynibie można zastosować krótko działające leki zobojętniające lub famotydynę z rozdzieleniem pór przyjmowania, na przykład bosutynib rano, a lek zmniejszający kwasowość wieczorem[1]. Gdy inhibitor pompy protonowej jest bezwzględnie potrzebny, na przykład w leczeniu choroby wrzodowej z krwawieniem, decyzję o dalszym leczeniu i ewentualnej zmianie inhibitora kinazy należy podjąć wspólnie z hematologiem i kontrolować odpowiedź na leczenie. Imatynib, nilotynib, ponatynib i asciminib można w razie potrzeby łączyć z inhibitorami pompy protonowej bez modyfikacji schematu.
Skutek kliniczny
Zmniejszone stężenie dazatynibu lub bosutynibu we krwi może osłabić skuteczność leczenia przewlekłej białaczki szpikowej lub ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia[1]. Konsekwencją może być brak osiągnięcia lub utrata odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej albo molekularnej oraz zwiększone ryzyko progresji choroby. Interakcja nie powoduje ostrej toksyczności, a jej znaczenie polega na niezauważalnym dla pacjenta spadku skuteczności terapii przeciwnowotworowej.
Mechanizm
Inhibitory pompy protonowej trwale hamują wydzielanie kwasu solnego i podnoszą pH w żołądku przez większą część doby. Dazatynib i bosutynib to słabe zasady, których rozpuszczalność gwałtownie spada przy wyższym pH, więc w obecności inhibitora pompy protonowej mniej leku rozpuszcza się i wchłania z przewodu pokarmowego[1]. Efekt dotyczy wszystkich inhibitorów pompy protonowej w podobnym stopniu, ponieważ wynika z samego zahamowania wydzielania kwasu, a nie z właściwości konkretnej substancji. Rozłożenie przyjmowania leków na różne pory dnia nie usuwa interakcji, ponieważ działanie inhibitora pompy protonowej utrzymuje się przez całą dobę. Wśród inhibitorów kinazy BCR-ABL interakcja jest wyraźna dla dazatynibu i bosutynibu, a nieistotna klinicznie dla imatynibu, nilotynibu, ponatynibu i asciminibu.
Monitorować
- odpowiedź molekularna – poziom transkryptu BCR-ABL w badaniu RQ-PCR zgodnie z harmonogramem kontroli hematologicznych
- odpowiedź hematologiczna – morfologia krwi z rozmazem
- objawy nadkwaśności i skuteczność leczenia zastępczego (leki zobojętniające, famotydyna)
- przegląd listy leków pod kątem inhibitorów pompy protonowej kupowanych bez recepty
Źródła
- Abbas R, Leister C, Sonnichsen D. A clinical study to examine the potential effect of lansoprazole on the pharmacokinetics of bosutinib when administered concomitantly to healthy subjects. Clin Drug Investig. 2013;33(8):589-95. doi: 10.1007/s40261-013-0103-z. PMID: 23839484.
Niekorzystna interakcjaInhibitory kinazy BCR-ABL+ Triazole klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy BCR-ABL i leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli należy w miarę możliwości wybrać lek przeciwgrzybiczy niehamujący metabolizmu inhibitora kinazy, a gdy triazol jest niezbędny – rozważyć zmniejszenie dawki inhibitora kinazy zgodnie z jego ChPL i ściśle monitorować działania niepożądane.Jeśli przyjmujesz lek na przewlekłą białaczkę szpikową z tej grupy, nie stosuj leków przeciwgrzybiczych z grupy triazoli, także flukonazolu kupionego bez recepty, bez wcześniejszej rozmowy z lekarzem prowadzącym.ChPL: ostrożnośćopóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na przewlekłą białaczkę szpikową z tej grupy, nie stosuj leków przeciwgrzybiczych z grupy triazoli, także flukonazolu kupionego bez recepty, bez wcześniejszej rozmowy z lekarzem prowadzącym.
Leki przeciwgrzybicze z grupy triazoli, takie jak flukonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol czy izawukonazol, spowalniają usuwanie z organizmu leków stosowanych w przewlekłej białaczce szpikowej, na przykład nilotynibu, dazatynibu, bosutynibu, ponatynibu czy imatynibu. Lek przeciwnowotworowy gromadzi się wtedy we krwi i może częściej powodować działania niepożądane, takie jak spadek liczby krwinek, obrzęki, biegunka czy zaburzenia rytmu serca. Lekarz może w tej sytuacji wybrać inny lek przeciwgrzybiczy albo czasowo zmniejszyć dawkę leku przeciwnowotworowego. Asciminib jest na to połączenie znacznie mniej wrażliwy.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca, nierówne bicie serca, zawroty głowy lub omdlenie
- gorączka, dreszcze lub częste infekcje
- łatwe powstawanie siniaków, krwawienia z nosa lub dziąseł
- duszność, ból w klatce piersiowej lub nagłe obrzęki
- silna lub uporczywa biegunka
- silny ból brzucha promieniujący do pleców
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz
- nagły ból głowy, osłabienie jednej strony ciała lub zaburzenia mowy
- ChPL
- ostrożność
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy BCR-ABL i leku przeciwgrzybiczego z grupy triazoli należy w miarę możliwości wybrać lek przeciwgrzybiczy niehamujący metabolizmu inhibitora kinazy, a gdy triazol jest niezbędny – rozważyć zmniejszenie dawki inhibitora kinazy zgodnie z jego ChPL i ściśle monitorować działania niepożądane. Charakterystyki produktów leczniczych dazatynibu, nilotynibu, bosutynibu i ponatynibu zalecają unikanie silnych inhibitorów CYP3A4 (itrakonazol, pozakonazol, worykonazol), a gdy nie jest to możliwe – redukcję dawki lub przerwę w leczeniu. Dla bosutynibu zaleca się unikanie także umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, czyli również flukonazolu i izawukonazolu. Przy nilotynibie decyzję trzeba połączyć z oceną ryzyka wydłużenia QT, a spośród triazoli najkorzystniejszy pod tym względem jest izawukonazol, choć nadal wymaga ostrożności metabolicznej. Imatynib z triazolami można zwykle stosować bez zmiany dawki, ale z obserwacją toksyczności, zwłaszcza hematologicznej. Asciminib zwykle nie wymaga modyfikacji dawki. Po odstawieniu triazolu do pełnej dawki inhibitora kinazy wraca się dopiero po kilku dniach, bo hamowanie enzymu ustępuje stopniowo. Decyzję o leczeniu przeciwgrzybiczym warto uzgodnić z hematologiem prowadzącym.
Skutek kliniczny
Zwiększenie ekspozycji na inhibitor kinazy BCR-ABL nasila jego zależne od dawki działania niepożądane. Typowe są mielosupresja (neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość), hepatotoksyczność, zatrzymanie płynów i wysięk opłucnowy (szczególnie dazatynib), biegunka (szczególnie bosutynib), zapalenie trzustki i zaburzenia metaboliczne (nilotynib), nadciśnienie i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w tętnicach (ponatynib). Przy nilotynibie i triazolach wydłużających QT rośnie ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Najsilniejszy efekt dają itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, słabszy flukonazol i izawukonazol, a imatynib jest spośród inhibitorów kinazy najmniej wrażliwy na tę interakcję.
Mechanizm
Inhibitory kinazy BCR-ABL (imatynib, dazatynib, nilotynib, bosutynib, ponatynib) są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a triazole hamują ten enzym – silnie itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, umiarkowanie flukonazol (zależnie od dawki) i izawukonazol. Zahamowanie CYP3A4 zwiększa stężenie inhibitora kinazy we krwi i wydłuża jego działanie. Itrakonazol i pozakonazol hamują dodatkowo glikoproteinę P, co może nasilać wchłanianie części inhibitorów kinazy, na przykład nilotynibu i imatynibu[1]. Interakcja farmakodynamiczna dotyczy wydłużenia odstępu QT, które mogą powodować zarówno niektóre inhibitory kinazy (szczególnie nilotynib, w mniejszym stopniu dazatynib i bosutynib), jak i flukonazol, worykonazol, pozakonazol oraz itrakonazol[2]. Izawukonazol skraca odstęp QT, więc tego składnika ryzyka nie dodaje.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed włączeniem triazolu i w trakcie leczenia, szczególnie przy nilotynibie
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- morfologia krwi z rozmazem
- aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
- aktywność lipazy i amylazy przy nilotynibie i ponatynibie
- ciśnienie tętnicze i objawy niedokrwienia przy ponatynibie
- objawy zatrzymania płynów i wysięku opłucnowego przy dazatynibie
- biegunka i objawy ze strony przewodu pokarmowego przy bosutynibie
Kiedy ocena się zmienia
| Pojedyncza dawka flukonazolu stosowana w kandydozie pochwydawka · triazole | ryzyko maleje | Pojedyncza dawka flukonazolu daje krótkotrwałe i słabsze hamowanie CYP3A4 niż leczenie wielodniowe, więc ryzyko istotnego wzrostu stężenia inhibitora kinazy jest mniejsze. Nadal zaleca się jednak konsultację z hematologiem i rozważenie leczenia miejscowego, szczególnie przy nilotynibie i bosutynibie. |
| Duża dawka dobowa flukonazoludawka · triazole | ryzyko rośnie | Hamowanie CYP3A4 przez flukonazol zależy od dawki, a przy dużych dawkach dobowych zbliża się do efektu silnych inhibitorów. Należy wtedy postępować tak jak przy itrakonazolu, pozakonazolu i worykonazolu. |
| Odstawienie triazolu w trakcie leczenia inhibitorem kinazykolejność włączenia · triazole | inne zalecenie | Hamowanie CYP3A4 ustępuje stopniowo, najdłużej po pozakonazolu, itrakonazolu i izawukonazolu. Powrót do pełnej dawki inhibitora kinazy powinien nastąpić dopiero po kilku dniach od odstawienia triazolu, zgodnie z ChPL danego inhibitora kinazy. |
| Podeszły wiek lub współistniejące czynniki ryzyka zaburzeń rytmuwiek · pacjent | ryzyko rośnie | Choroba serca, hipokaliemia, hipomagnezemia, bradykardia lub inne leki wydłużające QT zwiększają ryzyko groźnych arytmii, szczególnie przy połączeniu nilotynibu z flukonazolem, worykonazolem, pozakonazolem lub itrakonazolem. |
Źródła
- Loer HLH, Kovar C, Rüdesheim S, Marok FZ, Fuhr LM, Selzer D, et al. Physiologically based pharmacokinetic modeling of imatinib and N-desmethyl imatinib for drug-drug interaction predictions. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2024;13(6):926-940. doi: 10.1002/psp4.13127. PMID: 38482980.
- Azanza JR, Mensa J, Barberán J, Vázquez L, Pérez de Oteyza J, Kwon M, et al. Recommendations on the use of azole antifungals in hematology-oncology patients. Rev Esp Quimioter. 2023;36(3):236-258. doi: 10.37201/req/013.2023. PMID: 37017117.
Niekorzystna interakcjaInhibitory kinazy BCR-ABL+ Inhibitory proteazy klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy BCR-ABL i inhibitora proteazy HIV należy w pierwszej kolejności rozważyć z lekarzem prowadzącym leczenie HIV zmianę schematu przeciwwirusowego na niewchodzący w interakcję, a gdy nie jest to możliwe – zmniejszyć dawkę inhibitora kinazy zgodnie z ChPL albo ściśle monitorować jego działania niepożądane.Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z tej grupy razem z lekiem na HIV z grupy inhibitorów proteazy, nie zmieniaj samodzielnie dawek i upewnij się, że hematolog oraz lekarz leczący HIV wiedzą o obu lekach.ChPL: ostrożnośćszybki (godziny)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z tej grupy razem z lekiem na HIV z grupy inhibitorów proteazy, nie zmieniaj samodzielnie dawek i upewnij się, że hematolog oraz lekarz leczący HIV wiedzą o obu lekach.
Niektóre leki na HIV, takie jak darunawir, atazanawir czy rytonawir, spowalniają usuwanie z organizmu leków na białaczkę, na przykład nilotynibu, dazatynibu, bosutynibu czy ponatynibu. Lek na białaczkę gromadzi się wtedy we krwi i łatwiej wywołuje działania niepożądane, takie jak zaburzenia rytmu serca, spadek liczby krwinek, obrzęki czy uszkodzenie wątroby. Dotyczy to także rytonawiru podawanego krótko w leczeniu COVID-19. Lekarz może zmienić lek na HIV, zmniejszyć dawkę leku na białaczkę albo częściej kontrolować wyniki badań.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca, nierówne bicie serca, zawroty głowy lub omdlenie
- duszność, obrzęki nóg lub twarzy, szybki przyrost masy ciała
- łatwe siniaczenie, krwawienia z nosa lub dziąseł
- gorączka, dreszcze lub częste infekcje
- zażółcenie skóry lub białek oczu, ciemny mocz
- silny ból brzucha promieniujący do pleców
- ból w klatce piersiowej, nagłe osłabienie jednej strony ciała lub zaburzenia mowy
- uporczywa biegunka
- ChPL
- ostrożność
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy BCR-ABL i inhibitora proteazy HIV należy w pierwszej kolejności rozważyć z lekarzem prowadzącym leczenie HIV zmianę schematu przeciwwirusowego na niewchodzący w interakcję, a gdy nie jest to możliwe – zmniejszyć dawkę inhibitora kinazy zgodnie z ChPL albo ściśle monitorować jego działania niepożądane. Producenci nilotynibu, dazatynibu i bosutynibu zalecają unikanie silnych inhibitorów CYP3A4, a gdy leczenie jest konieczne, przerwanie albo zmniejszenie dawki inhibitora kinazy. Przy ponatynibie ChPL przewiduje zmniejszenie dawki początkowej. Przy imatynibie zwykle wystarcza ostrożność i ścisła kontrola tolerancji. Sakwinawiru nie należy łączyć z inhibitorami kinazy wydłużającymi odstęp QT. Po odstawieniu inhibitora proteazy powrót do wcześniejszej dawki inhibitora kinazy powinien nastąpić dopiero po kilku dniach, gdy ustąpi hamowanie enzymu. Asciminib w dawkach standardowych zwykle nie wymaga modyfikacji.
Skutek kliniczny
Wzrost stężenia inhibitora kinazy BCR-ABL zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych zależnych od dawki[1]. Należą do nich mielosupresja z neutropenią i małopłytkowością, wydłużenie QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes oraz hepatotoksyczność. Mogą też wystąpić zatrzymanie płynów z wysiękiem opłucnowym (dazatynib), zapalenie trzustki i hiperbilirubinemia (nilotynib) oraz biegunka (bosutynib). Przy ponatynibie rośnie ryzyko incydentów zakrzepowych tętniczych, nadciśnienia i niewydolności serca. Interakcja jest wspólna dla wszystkich inhibitorów proteazy z listy, a wśród inhibitorów kinazy wyraźnie słabsza dotyczy tylko asciminibu.
Mechanizm
Inhibitory kinazy BCR-ABL są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4, a część z nich jest też substratem glikoproteiny P i BCRP. Inhibitory proteazy HIV, zwłaszcza wzmacniane rytonawirem, silnie hamują CYP3A4 i transportery jelitowe. Zmniejszają w ten sposób metabolizm pierwszego przejścia i eliminację inhibitora kinazy, co zwiększa jego stężenie we krwi[1]. Najsilniej narażone są nilotynib, dazatynib, bosutynib i ponatynib, a imatynib w mniejszym stopniu. Do interakcji farmakokinetycznej dochodzi addycja farmakodynamiczna. Nilotynib, dazatynib i bosutynib wydłużają odstęp QT, podobnie jak sakwinawir, a atazanawir i sakwinawir mogą wydłużać odstęp PR. Nilotynib i atazanawir hamują UGT1A1, co sumuje się w postaci hiperbilirubinemii pośredniej. Wpływ inhibitorów kinazy na stężenie inhibitorów proteazy jest niewielki i zwykle nie ma znaczenia klinicznego.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed włączeniem i po kilku dniach skojarzenia
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek
- aminotransferazy i bilirubina, zwłaszcza przy nilotynibie z atazanawirem
- lipaza i amylaza przy nilotynibie i ponatynibie
- ciśnienie tętnicze i objawy zakrzepicy tętniczej przy ponatynibie
- masa ciała, obrzęki i objawy wysięku opłucnowego przy dazatynibie
- kontrola odpowiedzi molekularnej BCR-ABL po zmianie dawki
Kiedy ocena się zmienia
| Krótka kuracja rytonawirem (nirmatrelwir z rytonawirem w COVID-19)czas leczenia · inhibitory proteazy | inne zalecenie | Krótki kurs rytonawiru również silnie hamuje CYP3A4, a efekt utrzymuje się kilka dni po ostatniej dawce. Przy nilotynibie, dazatynibie, bosutynibie i ponatynibie należy rozważyć inne leczenie przeciwwirusowe COVID-19 albo czasowe wstrzymanie lub zmniejszenie dawki inhibitora kinazy w porozumieniu z hematologiem. |
| Odstawienie inhibitora proteazy u pacjenta ze zmniejszoną dawką inhibitora kinazykolejność włączenia · inhibitory proteazy | inne zalecenie | Po odstawieniu inhibitora proteazy hamowanie CYP3A4 wygasa stopniowo. Dawkę inhibitora kinazy przywraca się do wcześniejszej dopiero po kilku dniach, aby uniknąć utraty kontroli choroby lub przejściowego przedawkowania. |
| Wysoka dawka asciminibu stosowana w mutacji T315Idawka · inhibitory kinazy BCR-ABL | ryzyko rośnie | Przy dawkach standardowych asciminib słabo reaguje na silne inhibitory CYP3A4. Przy wysokiej dawce stosowanej w mutacji T315I wzrost ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne, dlatego wymagane jest ścisłe monitorowanie działań niepożądanych, w tym morfologii, lipazy i EKG. |
Źródła
- Beumer JH, Pillai VC, Parise RA, Christner SM, Kiesel BF, Rudek MA, et al. Human hepatocyte assessment of imatinib drug-drug interactions - complexities in clinical translation. Br J Clin Pharmacol. 2015;80(5):1097-108. doi: 10.1111/bcp.12723. PMID: 26178713.
Niekorzystna interakcjaInhibitory kinazy BCR-ABL+ Opioidy – pochodne fenylopiperydyny klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy BCR-ABL hamującego CYP3A4 i fentanylu należy rozważyć opioid niezależny od CYP3A4, a jeśli fentanyl jest konieczny, rozpoczynać od mniejszej dawki, ostrożnie ją zwiększać i ściśle monitorować objawy depresji oddechowej i nadmiernej sedacji.Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z tej grupy i stosujesz fentanyl, powiedz o tym lekarzowi leczącemu ból, nie zmieniaj samodzielnie dawek i natychmiast wezwij pomoc, gdy pojawi się silna senność lub spowolniony oddech.ChPL: ostrożnośćopóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z tej grupy i stosujesz fentanyl, powiedz o tym lekarzowi leczącemu ból, nie zmieniaj samodzielnie dawek i natychmiast wezwij pomoc, gdy pojawi się silna senność lub spowolniony oddech.
Niektóre leki stosowane w przewlekłej białaczce szpikowej, na przykład imatynib, nilotynib, dazatynib i asciminib, spowalniają rozkładanie fentanylu w organizmie. Fentanyl może wtedy działać silniej i dłużej, niż powinien. Może to wywołać dużą senność, a nawet groźne spowolnienie oddechu, szczególnie gdy używasz plastrów z fentanylem. Bosutynib i ponatynib nie mają tego działania.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- silna senność lub trudność z obudzeniem się
- wolny, płytki lub nieregularny oddech
- splątanie lub zawroty głowy
- bardzo małe źrenice
- nasilony ból lub objawy przypominające grypę po odstawieniu leku na białaczkę
- ChPL
- ostrożność
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy BCR-ABL hamującego CYP3A4 i fentanylu należy rozważyć opioid niezależny od CYP3A4, a jeśli fentanyl jest konieczny, rozpoczynać od mniejszej dawki, ostrożnie ją zwiększać i ściśle monitorować objawy depresji oddechowej i nadmiernej sedacji. Największą ostrożność należy zachować przy imatynibie i nilotynibie, mniejszą przy dazatynibie i asciminibie stosowanym w typowych dawkach. U pacjenta stosującego już plastry fentanylu włączenie imatynibu lub nilotynibu wymaga obserwacji przez kilka dni, bo pełny efekt interakcji pojawia się z opóźnieniem. Przy odstawianiu inhibitora kinazy należy monitorować kontrolę bólu i objawy odstawienia opioidu, a dawkę fentanylu korygować stopniowo. Bosutynib i ponatynib nie wymagają takiego postępowania z powodu tego mechanizmu.
Skutek kliniczny
Zwiększone i wydłużone działanie fentanylu może prowadzić do nadmiernej sedacji, depresji oddechowej, a w skrajnych przypadkach do zgonu. Ryzyko narasta stopniowo przy ciągłym podawaniu fentanylu, zwłaszcza w postaci plastrów, gdy opioid kumuluje się przez kilka dni. Odstawienie inhibitora kinazy u pacjenta ustabilizowanego na fentanylu może z kolei obniżyć stężenie opioidu i wywołać nawrót bólu lub objawy odstawienne.
Mechanizm
Fentanyl jest metabolizowany prawie wyłącznie przez CYP3A4 do nieaktywnego norfentanylu. Część inhibitorów kinazy BCR-ABL hamuje CYP3A4[1]. Imatynib i nilotynib są inhibitorami umiarkowanymi, a dazatynib i asciminib słabszymi, przy czym hamowanie przez asciminib rośnie przy dużych dawkach. Zahamowanie CYP3A4 zmniejsza klirens fentanylu, wydłuża jego okres półtrwania i zwiększa ekspozycję na opioid. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy A, bo bosutynib i ponatynib nie hamują istotnie CYP3A4. Siła efektu różni się w obrębie grupy A i jest największa dla imatynibu i nilotynibu.
Monitorować
- częstość i głębokość oddechu
- stopień sedacji i senność
- saturacja krwi u pacjentów z grupy ryzyka
- skuteczność analgezji i objawy odstawienia przy zmianie lub odstawieniu inhibitora kinazy
- zaparcia, nudności i inne objawy nasilonego działania opioidu
Kiedy ocena się zmienia
| System transdermalny (plaster)postać · opioidy – pochodne fenylopiperydyny | ryzyko rośnie | Przy plastrach fentanylu ekspozycja jest ciągła, a zahamowanie CYP3A4 prowadzi do stopniowej kumulacji opioidu przez kilka dni, co utrudnia szybkie wychwycenie przedawkowania i jego odwrócenie po zdjęciu plastra. |
| Dożylnie, pojedyncza dawka w warunkach monitorowanychdroga podania · opioidy – pochodne fenylopiperydyny | ryzyko maleje | Pojedyncza dawka fentanylu podana w znieczuleniu lub na oddziale z monitorowaniem oddechu niesie mniejsze ryzyko, ale należy liczyć się z wydłużonym działaniem i dłuższą obserwacją po zabiegu. |
| Włączenie inhibitora kinazy u pacjenta ustabilizowanego na fentanylukolejność włączenia · inhibitory kinazy BCR-ABL | ryzyko rośnie | Włączenie imatynibu lub nilotynibu u pacjenta na stałej dawce fentanylu może prowadzić do opóźnionego wzrostu stężenia opioidu, dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawki fentanylu lub zmianę opioidu i zwiększyć czujność w pierwszych dniach. |
| Odstawienie inhibitora kinazy w trakcie leczenia fentanylemkolejność włączenia · inhibitory kinazy BCR-ABL | inne zalecenie | Po odstawieniu inhibitora CYP3A4 stężenie fentanylu może się obniżyć, co grozi utratą analgezji i objawami odstawienia, dlatego dawkę opioidu należy ponownie ocenić i korygować stopniowo. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych wrażliwość na depresyjne działanie opioidów na ośrodek oddechowy jest większa, a rezerwa czynnościowa mniejsza, co zwiększa konsekwencje wzrostu stężenia fentanylu. |
Źródła
- Levin TT, Bakr MH, Nikolova T. Case report: delirium due to a diltiazem-fentanyl CYP3A4 drug interaction. Gen Hosp Psychiatry. 2010;32(6):648.e9-648.e10. doi: 10.1016/j.genhosppsych.2010.08.003. PMID: 21112467.
Niekorzystna interakcjaMakrolidy+ Inhibitory kinazy BCR-ABL klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu makrolidu i inhibitora kinazy BCR-ABL w pierwszej kolejności rozważ antybiotyk z innej grupy, a jeśli makrolid jest konieczny, oceń ryzyko wydłużenia odstępu QT i nasilenia toksyczności leku przeciwnowotworowego.Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z grupy inhibitorów kinazy BCR-ABL i dostajesz antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie przed jego zażyciem, bo zwykle można wybrać bezpieczniejszy antybiotyk.ChPL: ostrożnośćszybki (godziny)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na białaczkę z grupy inhibitorów kinazy BCR-ABL i dostajesz antybiotyk z grupy makrolidów, powiedz o tym lekarzowi lub farmaceucie przed jego zażyciem, bo zwykle można wybrać bezpieczniejszy antybiotyk.
Niektóre antybiotyki z grupy makrolidów, przede wszystkim klarytromycyna, mogą zwiększać ilość leku na białaczkę we krwi, np. nilotynibu, dazatynibu, bosutynibu czy ponatynibu. Przez to łatwiej o działania niepożądane tych leków, np. obrzęki, duszność, spadek liczby krwinek albo uszkodzenie wątroby. Makrolidy, także azytromycyna, mogą też razem z niektórymi lekami na białaczkę zaburzać rytm serca. Lekarz zwykle może wybrać inny antybiotyk, który nie stwarza tego problemu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- kołatanie serca lub nierówne bicie serca
- zawroty głowy lub omdlenie
- narastające obrzęki lub duszność
- nietypowe siniaki, krwawienia lub gorączka
- silny ból brzucha
- zażółcenie skóry lub oczu
- ChPL
- ostrożność
- Mechanizm
- PK – metabolizm, PK – transport, PD – sumowanie
- Początek
- szybki (godziny)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu makrolidu i inhibitora kinazy BCR-ABL w pierwszej kolejności rozważ antybiotyk z innej grupy, a jeśli makrolid jest konieczny, oceń ryzyko wydłużenia odstępu QT i nasilenia toksyczności leku przeciwnowotworowego. Klarytromycyny należy unikać u pacjentów leczonych nilotynibem, bosutynibem, ponatynibem i dazatynibem, a gdy nie ma alternatywy, postępuj zgodnie z ChPL leku przeciwnowotworowego – przy nilotynibie zwykle oznacza to wstrzymanie jego podawania na czas antybiotykoterapii, a przy dazatynibie i ponatynibie zmniejszenie dawki[1]. Przy imatynibie i asciminibie zachowaj ostrożność i monitoruj działania niepożądane. Roksytromycyna działa podobnie, lecz słabiej niż klarytromycyna. Jeśli potrzebny jest makrolid, korzystniejsza jest azytromycyna, ale przy nilotynibie i dazatynibie także ona wymaga oceny EKG i wyrównania elektrolitów. Decyzję o zmianie dawki leku przeciwnowotworowego podejmuje hematolog prowadzący.
Skutek kliniczny
Połączenie klarytromycyny z inhibitorem kinazy BCR-ABL może istotnie nasilić toksyczność leku przeciwnowotworowego – mielosupresję, zatrzymanie płynów i wysięki opłucnowe przy dazatynibie, hepatotoksyczność i zaburzenia żołądkowo-jelitowe przy bosutynibie, zapalenie trzustki, nadciśnienie i incydenty zakrzepowe przy ponatynibie. Najgroźniejszym skutkiem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, szczególnie przy nilotynibie, gdzie sumuje się wzrost stężenia i własne działanie obu leków. Przy azytromycynie problem dotyczy wyłącznie QT.
Mechanizm
Interakcja nie jest jednakowa dla całej klasy, bo makrolidy różnią się siłą hamowania CYP3A4. Wszystkie inhibitory kinazy BCR-ABL dostępne w Polsce są metabolizowane przez CYP3A4 – imatynib, dazatynib, nilotynib, bosutynib i ponatynib w dużym stopniu, a asciminib w mniejszym, bo jest też sprzęgany z kwasem glukuronowym[1]. Klarytromycyna jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P, więc znacząco zwiększa ekspozycję na te leki, a roksytromycyna działa w tym samym kierunku, lecz słabiej. Azytromycyna i spiramycyna nie hamują CYP3A4 w istotnym stopniu. Wspólnym elementem dla większości par jest addycyjne wydłużenie odstępu QT, które wywołują makrolidy oraz część inhibitorów kinazy, zwłaszcza nilotynib, a w mniejszym stopniu dazatynib, bosutynib i asciminib.
Monitorować
- EKG z oceną QTc przed włączeniem makrolidu i w trakcie leczenia
- stężenie potasu i magnezu w surowicy
- morfologia krwi z rozmazem
- aktywność aminotransferaz i bilirubina
- aktywność lipazy przy nilotynibie i ponatynibie
- objawy zatrzymania płynów i wysięku opłucnowego przy dazatynibie
- ciśnienie tętnicze przy ponatynibie
Kiedy ocena się zmienia
| Kilka dniczas leczenia · makrolidy | ryzyko rośnie | Hamowanie CYP3A4 przez klarytromycynę narasta w ciągu pierwszych dni stosowania, więc dłuższa antybiotykoterapia zwiększa ekspozycję na inhibitor kinazy i ryzyko jego toksyczności. |
| Kilka dni po odstawieniu klarytromycynyodstep · makrolidy | inne zalecenie | Po odstawieniu klarytromycyny jej działanie hamujące CYP3A4 ustępuje stopniowo, dlatego powrót do pełnej dawki inhibitora kinazy, jeśli była zmniejszona lub wstrzymana, następuje dopiero po kilku dniach zgodnie z ChPL i decyzją hematologa. |
| Dawka wysoka asciminibudawka · inhibitory kinazy BCR-ABL | ryzyko rośnie | Przy wyższym schemacie dawkowania asciminibu wpływ silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak klarytromycyna, staje się bardziej istotny i ChPL zaleca ostrożność. |
| Podeszły wiekwiek · pacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych, częściej obciążonych chorobami serca, zaburzeniami elektrolitowymi i wielolekowością, ryzyko wydłużenia odstępu QT i arytmii przy tym połączeniu jest większe. |
Źródła
- Kovar C, Loer HLH, Rüdesheim S, Fuhr LM, Marok FZ, Selzer D, et al. A physiologically-based pharmacokinetic precision dosing approach to manage dasatinib drug-drug interactions. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2024;13(7):1144-1159. doi: 10.1002/psp4.13146. PMID: 38693610.
Oznaczenia na tej stronie
- Połączenie przeciwwskazaneNie łączyć
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.
