Skutek kliniczny

Wielokrotny, narastający przez tygodnie wzrost stężenia kariprazyny i jej czynnych metabolitów zwiększa ryzyko działań niepożądanych zależnych od dawki – akatyzji, objawów pozapiramidowych, sedacji i niedociśnienia ortostatycznego. Możliwe jest też nasilenie działań niepożądanych cerytynibu wskutek hamowania P-gp przez kariprazynę.

Mechanizm

Cerytynib silnie hamuje CYP3A4 w warunkach in vivo i zwiększył ekspozycję na midazolam (wrażliwy substrat CYP3A) 5,4-krotnie^[2]. Kariprazyna i jej czynne metabolity – demetylokariprazyna i didemetylokariprazyna – są metabolizowane głównie przez CYP3A4^[1]. Silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) podwoił całkowitą ekspozycję na kariprazynę już po 4 dniach, a przy dłuższym podawaniu należy oczekiwać dalszego wzrostu z powodu długich okresów półtrwania czynnych metabolitów^[1]. Dodatkowo kariprazyna hamuje P-gp in vitro, a cerytynib jest substratem P-gp, więc możliwy jest też umiarkowany wzrost stężenia cerytynibu^[1][2].

Monitorować

• akatyzja i objawy pozapiramidowe
• nadmierna senność
• ciśnienie tętnicze, w tym niedociśnienie ortostatyczne
• działania niepożądane cerytynibu (biegunka, nudności, wymioty, parametry wątrobowe)

Bezpieczniejsze alternatywy

olanzapinapaliperydon

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Wyższe stężenie lefamuliny dodatkowo nasila jej działanie na QT i ryzyko działań niepożądanych, a wzrost stężenia cerytynibu może nasilać jego toksyczność.

Mechanizm

Cerytynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 in vivo i po 3 tygodniach stosowania zwiększał AUC midazolamu 5,4-krotnie.^[2] Lefamulina jest metabolizowana przez CYP3A, a silny inhibitor CYP3A ketokonazol zwiększał jej AUC 2,65-krotnie.^[1] Lefamulina jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i może zwiększać ekspozycję na cerytynib, który jest substratem CYP3A.^[1] Oba leki wydłużają odstęp QT i mogą zwalniać czynność serca, więc ich działania na układ przewodzący serca się sumują.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przy każdym nowym leku u pacjenta leczonego cerytynibem
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość akcji serca

Bezpieczniejsze alternatywy

amoksycylinaamoksycylina z kwasem klawulanowymcefuroksymceftriaksondoksycyklina

Skutek kliniczny

Należy się spodziewać istotnego wzrostu stężeń obu leków i nasilenia ich toksyczności. Dotyczy to zwłaszcza biegunki, nudności i wymiotów, hepatotoksyczności cerytynibu oraz wydłużenia odstępu QTc. Lonafarnib wymaga monitorowania QTc przy utrzymującej się toksyczności w skojarzeniu z inhibitorami CYP3A^[1].

Mechanizm

Oba leki są jednocześnie substratami i inhibitorami CYP3A4, więc wzajemnie hamują swój metabolizm. Cerytynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 in vivo – zwiększał AUC midazolamu 5,4-krotnie^[2]. Lonafarnib jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP3A5, a silny inhibitor CYP3A (ketokonazol) zwiększał jego Cmax 3,7-krotnie i AUC 5,3-krotnie^[1]. Lonafarnib sam jest silnym inhibitorem CYP3A opartym na mechanizmie działania i zwiększał AUC midazolamu 7,4-krotnie^[1]. Cerytynib jest wrażliwy na silne inhibitory CYP3A – ketokonazol zwiększał jego AUC 2,9-krotnie^[2]. Hamowanie przez cerytynib jest częściowo zależne od czasu^[2], a lonafarnib kumuluje się w stanie stacjonarnym^[1]. Dodatkowo oba leki mogą sumować działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i wpływ na odstęp QTc.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• objawy żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności, wymioty) oraz elektrolity (potas, magnez)

Bezpieczniejsze alternatywy

alektynib

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest możliwe pobudzenie wzrostu nowotworu przez hormon wzrostu u pacjenta z czynną chorobą nowotworową. Teoretycznie możliwe są też zmniejszenie stężenia cerytynibu i nasilenie zaburzeń gospodarki węglowodanowej.

Mechanizm

Somapacitanu nie stosuje się u osób z czynną chorobą nowotworową, a leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone przed jego włączeniem^[1]. Cerytynib jest lekiem przeciwnowotworowym stosowanym w czynnym raku płuca, więc samo wskazanie do cerytynibu wyklucza leczenie somapacitanem. Hormon wzrostu może dodatkowo zwiększać klirens leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, a znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane^[1]. Cerytynib jest metabolizowany przez CYP3A, a silne induktory tego szlaku istotnie zmniejszają jego ekspozycję^[2], dlatego teoretycznie możliwe jest osłabienie działania cerytynibu. Somapacitan zmniejsza wrażliwość na insulinę^[1], co może sumować się z hiperglikemią opisywaną podczas leczenia inhibitorami ALK.

Monitorować

• status choroby nowotworowej i objawy progresji
• stężenie glukozy we krwi
• skuteczność leczenia cerytynibem

Skutek kliniczny

Wyraźny wzrost stężenia finerenonu zwiększa ryzyko hiperkaliemii, w tym ciężkiej z zaburzeniami rytmu serca, oraz niedociśnienia tętniczego.

Mechanizm

Cerytynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 in vivo i zwiększa AUC wrażliwego substratu CYP3A4, midazolamu, 5,4-krotnie.^[2] Finerenon jest eliminowany prawie wyłącznie przez metabolizm oksydacyjny, w około 90% przez CYP3A4.^[1] Zahamowanie tej drogi prowadzi do wyraźnego wzrostu ekspozycji na finerenon – już umiarkowany inhibitor erytromycyna zwiększa AUC finerenonu 3,5-krotnie, a silny inhibitor działa jeszcze mocniej.^[1]

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy, jeśli leki były przyjmowane razem lub przy ponownym włączaniu finerenonu
• ciśnienie tętnicze
• eGFR

Bezpieczniejsze alternatywy

alektynibbrygatynib

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia barnidypiny grozi nadmiernym spadkiem ciśnienia tętniczego, zawrotami głowy, omdleniem, odruchowym przyspieszeniem czynności serca, obrzękami obwodowymi, zaczerwienieniem twarzy i bólem głowy. Nie przeprowadzono badań in vivo z silnymi inhibitorami CYP3A4, dlatego skali wzrostu ekspozycji nie da się przewidzieć^[1].

Mechanizm

Cerytynib silnie hamuje CYP3A4, a barnidypina jest metabolizowana przez ten enzym, więc jej stężenie we krwi może istotnie wzrosnąć. Cerytynib zwiększył AUC midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A, 5,4-krotnie i hamuje CYP3A także w sposób zależny od czasu^[2]. Barnidypina jest metabolizowana przez CYP3A4, a już słabszy inhibitor, cymetydyna, średnio podwajał jej stężenie w osoczu^[1].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej
• częstość akcji serca
• obrzęki obwodowe
• zawroty głowy i omdlenia
• aktywność aminotransferaz, ponieważ barnidypina jest przeciwwskazana przy zaburzeniach czynności wątroby

Bezpieczniejsze alternatywy

peryndoprylramipryllizynoprylwalsartankandesartantelmisartan

Skutek kliniczny

Wielokrotny wzrost stężenia daridoreksantu może nasilić i wydłużyć jego działanie depresyjne na OUN. Grozi to nadmierną sennością, także następnego dnia, zaburzeniami sprawności psychoruchowej, upadkami i niebezpieczeństwem podczas prowadzenia pojazdów. Działanie addytywne z alkoholem na sprawność psychoruchową zostało potwierdzone dla dawki 50 mg^[1]. Przy zwiększonej ekspozycji może być ono silniejsze.

Mechanizm

Cerytynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 in vivo i hamuje ten enzym także w sposób zależny od czasu. Po 3 tygodniach stosowania cerytynibu AUC midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A4, wzrosło 5,4-krotnie^[2]. Daridoreksant jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Już umiarkowany inhibitor tego enzymu (diltiazem) zwiększa AUC daridoreksantu 2,4-krotnie, a Cmax 1,4-krotnie^[1]. Przy silnym inhibitorze można oczekiwać jeszcze większego wzrostu ekspozycji. Ma to drugorzędne znaczenie, ale daridoreksant w dawce 50 mg łagodnie hamuje P-gp (AUC dabigatranu wzrosło o 42%), a cerytynib jest substratem P-gp^[1][2].

Monitorować

• nadmierna senność w ciągu dnia
• sprawność psychoruchowa i ryzyko upadków
• zdolność do prowadzenia pojazdów

Bezpieczniejsze alternatywy

melatoninatemazepamlorazepam

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się wielokrotnego wzrostu stężenia woklosporyny we krwi i nasilenia jej toksyczności, przede wszystkim nefrotoksyczności ze spadkiem eGFR, a także nadciśnienia i zaburzeń elektrolitowych typowych dla inhibitorów kalcyneuryny. Możliwy jest też wzrost stężenia cerytynibu z nasileniem jego działań niepożądanych, takich jak biegunka, nudności, wymioty i hepatotoksyczność. Oba leki działają w różnych wskazaniach, a połączenie nie daje korzyści terapeutycznej.

Mechanizm

Cerytynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 in vivo i zwiększał AUC midazolamu 5,4-krotnie, a dodatkowo hamuje CYP3A w sposób zależny od czasu.^[2] Woklosporyna jest metabolizowana przez CYP3A4, a silny inhibitor tego enzymu (ketokonazol) zwiększał narażenie na nią 18,6-krotnie.^[1] Woklosporyna hamuje glikoproteinę P^[1], a cerytynib jest substratem tego transportera, więc jego stężenie także może wzrosnąć.^[2]

Monitorować

• eGFR i stężenie kreatyniny w surowicy
• ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu w surowicy
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• EKG z oceną odstępu QTc
• objawy żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności, wymioty)

Bezpieczniejsze alternatywy

alektynibbrygatynibmykofenolan mofetylubelimumab