Skutek kliniczny

Możliwy umiarkowany wzrost ekspozycji na paklitaksel ze zwiększonym ryzykiem neutropenii, neuropatii obwodowej i zapalenia błon śluzowych oraz nasilenie wspólnych działań niepożądanych. Skali zmiany ekspozycji na paklitaksel nie zbadano.

Mechanizm

Paklitaksel jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i CYP3A4, a leki hamujące te izoenzymy mogą zwiększać ekspozycję na paklitaksel i jego toksyczność.^[1] Ripretynib jest słabym inhibitorem CYP2C8 – zwiększał AUC repaglinidu o 26% bez zmiany Cmax.^[2] Wypadkowy wpływ ripretynibu na CYP3A4 in vivo (hamowanie w jelicie przy ogólnoustrojowej indukcji) nie jest znany.^[2] Paklitaksel podawany dożylnie nie przechodzi przez jelitowy metabolizm pierwszego przejścia, więc istotna jest głównie słaba inhibicja CYP2C8. Do tego dochodzi sumowanie działań niepożądanych wspólnych dla obu leków, takich jak łysienie, zmęczenie, nudności i bóle mięśni.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili przed każdym cyklem paklitakselu
• objawy neuropatii obwodowej (drętwienie, mrowienie, ból dłoni i stóp)
• zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i biegunka
• zmiany skórne dłoni i stóp
• ciśnienie tętnicze
• objawy zakażenia i gorączka

Skutek kliniczny

Spadek ekspozycji na ripretynib i jego aktywny metabolit grozi utratą skuteczności przeciwnowotworowej i progresją choroby. Po odstawieniu fenobarbitalu indukcja stopniowo wygasa, więc utrzymywanie zwiększonej dawki ripretynibu może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych.

Mechanizm

Fenobarbital jest silnym induktorem mikrosomalnych enzymów wątrobowych, w tym CYP3A, i przyspiesza metabolizm wielu leków.^[2] Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są eliminowane głównie przez CYP3A4/5.^[1] Inny silny induktor CYP3A, ryfampicyna, zmniejszał AUC ripretynibu o 61% i AUC DP-5439 o 57%, a fenobarbital zaliczono do tej samej grupy induktorów, z którymi należy unikać łączenia ripretynibu.^[1]

Monitorować

• odpowiedź kliniczna na leczenie przeciwnowotworowe (ocena progresji choroby)
• tolerancja ripretynibu, zwłaszcza po zwiększeniu dawki i po odstawieniu fenobarbitalu
• kontrola napadów padaczkowych przy zamianie fenobarbitalu na inny lek

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidbrywaracetamgabapentynapregabalina

Skutek kliniczny

Zmniejszenie ekspozycji na ripretynib i jego aktywny metabolit grozi osłabieniem kontroli nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego. Po odstawieniu karbamazepiny ekspozycja na ripretynib wraca do wyjściowej, co przy zwiększonej dawce może nasilić działania niepożądane.

Mechanizm

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4 i przyspiesza metabolizm ripretynibu oraz jego aktywnego metabolitu, które są usuwane głównie przez CYP3A4/5.^[1] Inny silny induktor CYP3A, ryfampicyna, zmniejszał AUC ripretynibu o 61% i AUC aktywnego metabolitu o 57%.^[1]

Monitorować

• odpowiedź guza w badaniach obrazowych
• tolerancja ripretynibu po zwiększeniu dawki i po odstawieniu karbamazepiny
• kontrola napadów przy zamianie leku przeciwpadaczkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidgabapentynapregabalina

Skutek kliniczny

Spodziewane jest obniżenie stężenia ripretynibu i jego aktywnego metabolitu, co może osłabić kontrolę nowotworu. Po odstawieniu cenobamatu u pacjenta, któremu zwiększono dawkowanie ripretynibu, ekspozycja na ripretynib wzrasta i rośnie ryzyko jego działań niepożądanych.

Mechanizm

Cenobamat zależnie od dawki indukuje CYP3A4 i obniża ekspozycję na leki metabolizowane głównie przez ten enzym.^[2] Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5, a silny induktor CYP3A zmniejszał AUC ripretynibu o 61% i AUC DP-5439 o 57%.^[1] Nowy poziom aktywności enzymów ustala się po około dwóch tygodniach od włączenia, odstawienia lub zmiany dawki cenobamatu.^[2] Ripretynib hamuje in vitro enzymy UGT1A, a cenobamat jest metabolizowany głównie przez glukuronidację, ale wpływ ripretynibu na stężenie cenobamatu nie został zbadany i jest wyłącznie teoretyczny.

Monitorować

• odpowiedź nowotworu na leczenie (kontrola GIST w badaniach obrazowych)
• tolerancja ripretynibu po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki cenobamatu
• kontrola napadów padaczkowych

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidbrywaracetam

Skutek kliniczny

Zmniejszenie ekspozycji na ripretynib i jego aktywny metabolit grozi utratą skuteczności leczenia nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego i szybszą progresją choroby. Możliwa jest też zmiana stężenia fenytoiny z ryzykiem napadów drgawek albo objawów toksyczności.

Mechanizm

Fenytoina jest silnym induktorem CYP3A4, a ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są eliminowane głównie przez CYP3A4/5^[1]. Indukcja przyspiesza metabolizm obu związków i obniża ekspozycję na nie. Przy innym silnym induktorze, ryfampicynie, AUC ripretynibu zmniejszyło się o 61%, a AUC DP-5439 o 57%^[1]. Leki przeciwnowotworowe mogą też zwiększać lub zmniejszać stężenie fenytoiny w surowicy, a fenytoina osłabia działanie leków przeciwnowotworowych^[2].

Monitorować

• odpowiedź guza na leczenie w badaniach obrazowych
• tolerancja ripretynibu, zwłaszcza po zwiększeniu częstości dawkowania
• stężenie fenytoiny w surowicy
• kontrola napadów padaczkowych i objawy toksyczności fenytoiny

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetambrywaracetamlakozamidgabapentyna

Skutek kliniczny

Skojarzenie z prymidonem może istotnie zmniejszyć ekspozycję na ripretynib i jego aktywny metabolit, a przez to osłabić kontrolę nowotworu. Po odstawieniu prymidonu u pacjenta, któremu zwiększono dawkę ripretynibu, indukcja stopniowo wygasa i ekspozycja na ripretynib może wzrosnąć, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych.

Mechanizm

Prymidon jest częściowo przekształcany do fenobarbitalu, silnego induktora CYP3A, i sam zwiększa aktywność wątrobowych enzymów mikrosomalnych^[2]. Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5^[1]. Silny induktor CYP3A (ryfampicyna) zmniejszał AUC ripretynibu o 61%, a AUC DP-5439 o 57%^[1].

Monitorować

• odpowiedź nowotworu na leczenie (ocena kliniczna i obrazowa)
• tolerancja ripretynibu, zwłaszcza po odstawieniu prymidonu lub zmianie dawki
• kontrola napadów padaczkowych przy zamianie leku przeciwpadaczkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidgabapentyna

Skutek kliniczny

Ryfampicyna wyraźnie obniża ekspozycję na ripretynib i jego aktywny metabolit, co może osłabić skuteczność leczenia przeciwnowotworowego.^[1] Po odstawieniu ryfampicyny ekspozycja na ripretynib wraca do wyjściowej, dlatego utrzymanie zwiększonej dawki może nasilić działania niepożądane.

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, a ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami P-gp oraz BCRP.^[2][1] Ryfampicyna zmniejszała Cmax ripretynibu o 18% i AUC0-∞ o 61%, a AUC0-∞ DP-5439 o 57% przy wzroście Cmax DP-5439 o 37%.^[1]

Monitorować

• odpowiedź kliniczna na leczenie przeciwnowotworowe
• tolerancja leczenia ripretynibem, szczególnie po zwiększeniu dawki i po odstawieniu ryfampicyny

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia ripretynibu i jego aktywnego metabolitu może osłabić skuteczność leczenia GIST i sprzyjać progresji choroby. Pełna indukcja rozwija się w ciągu około miesiąca od włączenia enzalutamidu i utrzymuje się przez miesiąc lub dłużej po jego odstawieniu.^[2]

Mechanizm

Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 w wątrobie i jelitach – zmniejsza AUC midazolamu o 86%.^[2] Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są eliminowane głównie przez CYP3A4/5.^[1] Silny induktor CYP3A (ryfampicyna) zmniejszał AUC ripretynibu o 61% i AUC DP-5439 o 57%, dlatego podobnego spadku ekspozycji należy oczekiwać przy enzalutamidzie.^[1] Ripretynib jest słabym inhibitorem CYP2C8, który bierze udział w eliminacji enzalutamidu, ale przy repaglinidzie zwiększał AUC tylko o 26%, więc wpływ na enzalutamid jest prawdopodobnie mało istotny.^[1]

Monitorować

• odpowiedź guza w badaniach obrazowych (ryzyko progresji GIST)
• tolerancja ripretynibu po zwiększeniu dawki (zespół dłoniowo-podeszwowy, ból mięśni, łysienie, nadciśnienie, zmęczenie)
• ciśnienie tętnicze
• objawy toksyczności ripretynibu w okresie po odstawieniu enzalutamidu przy utrzymanej dawce dwa razy na dobę

Bezpieczniejsze alternatywy

darolutamidbikalutamid

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to obniżenie stężeń ripretynibu i jego aktywnego metabolitu, a w efekcie słabsza kontrola nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego. Mniej prawdopodobne jest nasilenie działań niepożądanych eslikarbazepiny, takich jak zawroty głowy, podwójne widzenie czy zaburzenia koordynacji.

Mechanizm

Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są eliminowane głównie przez CYP3A4/5^[1]. Eslikarbazepina in vivo indukuje CYP3A4 i zmniejsza narażenie na substraty tego enzymu, np. na symwastatynę średnio o 50%, a na lewonorgestrel i etynyloestradiol o 37% i 42%^[2]. Taki stopień indukcji odpowiada induktorowi co najmniej słabemu, a na granicy umiarkowanego. Silny induktor ryfampicyna zmniejszył AUC ripretynibu o 61%, a AUC DP-5439 o 57%^[1], więc przy eslikarbazepinie należy się spodziewać spadku ekspozycji o mniejszej, ale potencjalnie istotnej skali. Dodatkowo ripretynib hamuje in vitro enzymy UGT1A^[1], a eslikarbazepina jest eliminowana głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym^[2], co teoretycznie może nieznacznie zwiększać jej stężenie.

Monitorować

• odpowiedź onkologiczna na ripretynib w badaniach obrazowych
• tolerancja ripretynibu po ewentualnej zmianie schematu dawkowania
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leczenia przeciwpadaczkowego
• zawroty głowy, podwójne widzenie i zaburzenia koordynacji

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidbrywaracetam

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia ripretynibu i jego aktywnego metabolitu może osłabić kontrolę nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego i przyspieszyć progresję choroby. Po odstawieniu dziurawca indukcja wygasa stopniowo, więc ekspozycja na ripretynib wraca do normy z opóźnieniem.

Mechanizm

Dziurawiec jest silnym induktorem CYP3A4 i indukuje także glikoproteinę P. Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są eliminowane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami P-gp oraz BCRP^[1]. Systematyczne przyjmowanie dziurawca aktywuje cytochrom P450 i może osłabiać działanie innych leków^[2]. Indukcja przyspiesza metabolizm ripretynibu i zmniejsza ekspozycję na lek oraz jego aktywny metabolit. Po silnym induktorze CYP3A, ryfampicynie, AUC ripretynibu zmniejszyło się o 61%, a AUC DP-5439 o 57%^[1].

Monitorować

• odpowiedź kliniczna na leczenie ripretynibem (objawy progresji choroby)
• tolerancja leczenia przy ewentualnej zmianie dawkowania ripretynibu
• wywiad w kierunku preparatów ziołowych i suplementów zawierających dziurawiec

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinaescytaloprammięta pieprzowa

Skutek kliniczny

Spadek stężenia ripretynibu i DP-5439 może osłabić działanie przeciwnowotworowe i sprzyjać progresji choroby. Po odstawieniu apalutamidu indukcja stopniowo wygasa, więc utrzymywanie zwiększonej dawki ripretynibu może nasilić jego działania niepożądane.

Mechanizm

Apalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 – zmniejszał AUC midazolamu o 92%.^[2] Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są eliminowane głównie przez CYP3A4/5, a silny induktor CYP3A (ryfampicyna) zmniejszał AUC ripretynibu o 61% i AUC DP-5439 o 57%.^[1] Apalutamid może zatem znacząco obniżyć ekspozycję na ripretynib i jego aktywny metabolit. Słabe hamowanie CYP2C8 przez ripretynib nie powinno istotnie zmieniać ekspozycji na apalutamid, bo nawet silne inhibitory CYP2C8 nie wymagają zmiany dawki początkowej apalutamidu.^[2]

Monitorować

• odpowiedź kliniczna na ripretynib (ocena progresji choroby)
• tolerancja ripretynibu po zwiększeniu dawki
• działania niepożądane ripretynibu po odstawieniu apalutamidu, jeśli utrzymano zwiększoną dawkę

Bezpieczniejsze alternatywy

darolutamid

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na ripretynib może nasilać jego działania niepożądane, takie jak łysienie, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, nadciśnienie tętnicze, bóle mięśni, zmęczenie i nudności, a także zwiększać ryzyko zaburzeń czynności lewej komory. Ripretynib nie wpływa w istotnym stopniu na stężenie cerytynibu.

Mechanizm

Cerytynib jest silnym inhibitorem CYP3A4 in vivo i hamuje ten enzym także w sposób zależny od czasu.^[1] Po 3 tygodniach podawania cerytynibu w dawce 750 mg na dobę AUC midazolamu zwiększyło się 5,4-krotnie.^[1] Ripretynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, dlatego cerytynib może istotnie zwiększać jego stężenie w osoczu.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• zmiany skórne dłoni i stóp (zaczerwienienie, ból, pęcherze)
• frakcja wyrzutowa lewej komory, szczególnie przy objawach niewydolności serca
• bóle mięśni, zmęczenie, nudności
• stężenie bilirubiny

Bezpieczniejsze alternatywy

alektynib

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to osłabienie lub utrata działania przeciwnowotworowego ripretynibu wskutek obniżenia jego stężenia. Dodatkowo możliwe jest nasilenie toksyczności skórnej i większe ryzyko nowych nowotworów skóry.

Mechanizm

Dabrafenib indukuje CYP3A w wątrobie i jelitach oraz białka transportowe, w tym P-gp, co obniża stężenie leków eliminowanych tymi drogami.^[1] Przy jednoczesnym podawaniu dabrafenibu AUC doustnego midazolamu zmniejszyło się o 65%, a Cmax o 47%.^[1] Ripretynib i jego aktywny metabolit są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a ripretynib jest też substratem P-gp, dlatego należy oczekiwać zmniejszenia ekspozycji na ripretynib. Oba leki powodują ponadto zmiany skórne, w tym raka kolczystokomórkowego skóry i nowe pierwotne czerniaki, więc ich toksyczność skórna może się sumować.

Monitorować

• skuteczność ripretynibu w kontrolnych badaniach obrazowych
• badanie dermatologiczne całej skóry w kierunku raka kolczystokomórkowego i nowych czerniaków
• zmiany skórne na dłoniach i stopach
• ciśnienie tętnicze i frakcja wyrzutowa lewej komory przy dłuższym leczeniu skojarzonym

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia ripretynibu i jego aktywnego metabolitu, a w efekcie słabsza kontrola nowotworu. Nie badano tego połączenia bezpośrednio.

Mechanizm

Iwosydenib indukuje CYP3A4 i może przyspieszać metabolizm ripretynibu. Ripretynib i jego aktywny metabolit są usuwane głównie przez CYP3A4/5^[1]. Silny induktor CYP3A zmniejszał AUC ripretynibu o 61%, a AUC aktywnego metabolitu o 57%^[1]. Wpływ ripretynibu na iwosydenib, który jest substratem CYP3A4, jest niepewny, bo wypadkowy efekt jelitowego hamowania i ogólnoustrojowej indukcji CYP3A4 przez ripretynib in vivo nie jest znany^[1].

Monitorować

• odpowiedź kliniczna na ripretynib (kontrola choroby)
• tolerancja leczenia ripretynibem po zmianie dawkowania
• działania niepożądane iwosydenibu

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest zmniejszenie skuteczności ripretynibu i szybsza progresja nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego. Możliwe, choć niepotwierdzone klinicznie, jest umiarkowane zwiększenie ekspozycji na lorlatynib i nasilenie jego działań niepożądanych. Oba leki mogą też osłabiać działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych^[2][1].

Mechanizm

Lorlatynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A, zmniejszającym AUC midazolamu o 61%, oraz umiarkowanym induktorem P-gp, zmniejszającym AUC feksofenadyny o 67%^[2]. Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami P-gp, a silny induktor CYP3A zmniejszał AUC ripretynibu o 61% i AUC DP-5439 o 57%^[1]. Należy więc oczekiwać zmniejszenia ekspozycji na ripretynib i DP-5439, choć słabszego niż przy silnym induktorze. W kierunku przeciwnym ripretynib in vitro hamuje UGT1A4 oraz P-gp i BCRP^[1], a lorlatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i UGT1A4^[2], co teoretycznie może zwiększać ekspozycję na lorlatynib. Ripretynib wpływa też na CYP3A4 w sposób mieszany (hamowanie jelitowe i indukcja ogólnoustrojowa) o nieznanym efekcie końcowym in vivo^[1].

Monitorować

• odpowiedź kliniczna na ripretynib (ocena progresji choroby)
• tolerancja ripretynibu, zwłaszcza po zwiększeniu częstości dawkowania
• działania niepożądane lorlatynibu
• skuteczność antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym

Bezpieczniejsze alternatywy

alektynib

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie skuteczności ripretynibu w leczeniu nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego. Możliwe obniżenie stężenia newirapiny z ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności HIV.

Mechanizm

Newirapina indukuje CYP3A4 i CYP2B6. Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5, dlatego newirapina może obniżać ich ekspozycję^[1]. Silny induktor CYP3A, ryfampicyna, zmniejszał AUC ripretynibu o 61%, a AUC DP-5439 o 57%, natomiast umiarkowane induktory CYP3A z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (efawirenz, etrawiryna) są wskazane jako leki, których należy unikać^[1]. W drugą stronę ripretynib i DP-5439 indukowały CYP2B6 in vitro, a jednoczesne stosowanie z substratami CYP2B6 może prowadzić do utraty ich skuteczności^[1]. Newirapina jest metabolizowana przez CYP3A4 i CYP2B6, więc możliwe jest także obniżenie jej stężenia.

Monitorować

• odpowiedź guza na leczenie ripretynibem (badania obrazowe)
• tolerancja ripretynibu, zwłaszcza po zwiększeniu częstości dawkowania
• miano HIV RNA
• liczba limfocytów CD4

Bezpieczniejsze alternatywy

rilpiwirynadorawiryna

Skutek kliniczny

Sumowanie działania osłabiającego odporność zwiększa ryzyko zakażeń, w tym ciężkich i oportunistycznych. Oba leki mogą też podnosić ciśnienie tętnicze, co przy jednoczesnym stosowaniu wymaga kontroli.

Mechanizm

Ozanimodu nie łączy się z lekami przeciwnowotworowymi ze względu na ryzyko addytywnego działania na układ odpornościowy.^[1] Ozanimod jako modulator receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych i obniża ich liczbę we krwi, a ripretynib jako przeciwnowotworowy inhibitor kinaz może dodatkowo osłabiać odporność. Ripretynib nie jest znanym induktorem ani inhibitorem CYP2C8 i nie należy do inhibitorów MAO, dlatego istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje.

Monitorować

• morfologia krwi z bezwzględną liczbą limfocytów
• objawy zakażeń, w tym oportunistycznych
• ciśnienie tętnicze

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia ripretynibu i jego aktywnego metabolitu, a w konsekwencji osłabienie kontroli nowotworu. Dodatkowo oba leki mogą osłabiać działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Mechanizm

Pitolisant jest słabym induktorem CYP3A i w badaniu klinicznym zmniejszał ekspozycję na midazolam (około 0,2-krotne zmniejszenie), dlatego należy unikać łączenia go z substratami CYP3A4 o wąskim marginesie terapeutycznym, w tym z inhibitorami kinazy^[1]. Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5^[2]. Silny induktor CYP3A (ryfampicyna) zmniejszał AUC ripretynibu o 61%, a AUC DP-5439 o 57%^[2]. Pitolisant jest induktorem słabym, więc spadek ekspozycji na ripretynib powinien być wyraźnie mniejszy, ale nie został zbadany. Wpływ ripretynibu na pitolisant jest mało prawdopodobny, bo pitolisant jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, a hamowanie CYP3A4 ma na jego ekspozycję niewielki wpływ kliniczny^[1].

Monitorować

• odpowiedź nowotworu na leczenie ripretynibem (ocena onkologiczna)
• tolerancja leczenia ripretynibem
• skuteczność antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym

Bezpieczniejsze alternatywy

solriamfetoloksybinian sodu

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia ripretynibu i jego aktywnego metabolitu może osłabić skuteczność leczenia nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego i sprzyjać progresji choroby.^[1]

Mechanizm

Etrawiryna indukuje CYP3A4, a ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są eliminowane głównie przez CYP3A4/5.^[2][1] Indukcja CYP3A przyspiesza metabolizm ripretynibu i zmniejsza jego ekspozycję – silny induktor ryfampicyna zmniejszał AUC ripretynibu o 61%, a AUC DP-5439 o 57%.^[1] Przy etrawirynie jako induktorze o mniejszej sile spadek ekspozycji powinien być mniejszy, ale jego wielkość nie została określona.

Monitorować

• odpowiedź kliniczna na ripretynib (ocena progresji nowotworu w badaniach obrazowych)
• tolerancja ripretynibu po ewentualnym zwiększeniu częstości dawkowania
• skuteczność leczenia HIV (wiremia) w razie zmiany schematu przeciwretrowirusowego

Bezpieczniejsze alternatywy

rylpiwirynadorawiryna

Skutek kliniczny

Wzrost ekspozycji na wenetoklaks może zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza w fazie rozpoczynania leczenia i miareczkowania dawki oraz ryzyko neutropenii i zakażeń w dalszym leczeniu. Przy przewadze indukcji CYP3A możliwe jest odwrotnie zmniejszenie stężenia i skuteczności wenetoklaksu. Wzrost ekspozycji na ripretynib i DP-5439 może nasilać jego działania niepożądane.

Mechanizm

Ripretynib hamuje P-gp i BCRP w badaniach in vitro, a wenetoklaks jest substratem obu tych transporterów, więc jego wchłanianie i ekspozycja mogą wzrosnąć.^[2][1] Pojedyncza dawka inhibitora P-gp zwiększyła Cmax wenetoklaksu o 106% i AUC o 78%.^[1] Ripretynib może hamować CYP3A4 w jelicie i jednocześnie indukować go ogólnoustrojowo, a wypadkowy efekt in vivo nie jest znany.^[2] Wenetoklaks jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A, dlatego kierunek zmiany jego stężenia jest trudny do przewidzenia.^[1] W drugą stronę wenetoklaks hamuje in vitro P-gp i BCRP, a ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są substratami tych transporterów, co może zwiększać ich stężenia.^[1][2] Oba leki często wywołują dolegliwości żołądkowo-jelitowe i zmęczenie, które mogą się sumować.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofilów
• parametry zespołu rozpadu guza w fazie miareczkowania wenetoklaksu – potas, fosforany, wapń, kwas moczowy, kreatynina
• objawy zakażenia – gorączka, dreszcze
• nasilenie biegunki, nudności i wymiotów oraz zmęczenia
• tolerancja ripretynibu i odpowiedź kliniczna na oba leki

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to zmniejszenie ekspozycji na ripretynib i jego aktywny metabolit, a w efekcie osłabienie kontroli nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego. Po odstawieniu lumakaftoru indukcja stopniowo wygasa i przy zwiększonej dawce ripretynibu może narastać jego toksyczność. Możliwy wzrost stężenia lumakaftoru przez hamowanie BCRP ma prawdopodobnie mniejsze znaczenie kliniczne.

Mechanizm

Lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A, a w leku złożonym z iwakaftorem efektem netto jest silna indukcja CYP3A.^[2] Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są eliminowane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami P-gp oraz BCRP.^[1] Silny induktor CYP3A (ryfampicyna) zmniejszał AUC ripretynibu o 61% i AUC DP-5439 o 57%.^[1] Dodatkowo lumakaftor może in vitro zarówno hamować, jak i indukować P-gp, a lek złożony hamuje BCRP, co teoretycznie mogłoby częściowo podnosić stężenie ripretynibu, ale przeważającym efektem powinna być indukcja CYP3A.^[2] W drugą stronę lumakaftor jest substratem BCRP, a ripretynib hamuje BCRP in vitro, więc stężenie lumakaftoru może wzrosnąć.^[2][1]

Monitorować

• odpowiedź nowotworu na leczenie ripretynibem (ocena onkologiczna, badania obrazowe według harmonogramu prowadzącego)
• tolerancja ripretynibu przy dawkowaniu dwa razy na dobę oraz po odstawieniu lumakaftoru
• działania niepożądane lumakaftoru z iwakaftorem (m.in. objawy ze strony układu oddechowego, parametry wątrobowe)

Bezpieczniejsze alternatywy

tezakaftor z iwakaftoremeleksakaftor z tezakaftorem i iwakaftorem

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie tyzanidyny może nasilić jej działania niepożądane i dać objawy przedawkowania, takie jak niedociśnienie tętnicze, bradykardia, nadmierna senność, zawroty głowy, zaburzenia psychomotoryczne i wydłużenie odstępu QT^[2].

Mechanizm

Ripretynib może zwiększać stężenie tyzanidyny we krwi. Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 zmniejszają aktywność CYP1A2 w warunkach in vitro, a tyzanidyna jest substratem CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym^[1]. Inhibitory CYP1A2 zwiększają stężenie tyzanidyny w osoczu^[2]. Siła hamowania CYP1A2 przez ripretynib u ludzi nie jest znana, bo nie badano tego klinicznie.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej
• częstość akcji serca
• nasilenie senności i zawrotów głowy
• EKG z oceną odstępu QTc przy większych dawkach tyzanidyny lub innych lekach wydłużających QT

Bezpieczniejsze alternatywy

baklofen

Skutek kliniczny

Przy ogólnoustrojowym stosowaniu chloramfenikolu możliwy jest wzrost stężenia ripretynibu i nasilenie jego działań niepożądanych oraz większe ryzyko zaburzeń morfologii krwi. Chloramfenikol stosowany miejscowo na skórę lub do oka wchłania się w ilościach, które nie powinny mieć znaczenia dla ripretynibu.

Mechanizm

Chloramfenikol podawany ogólnoustrojowo hamuje enzymy mikrosomalne wątroby i nasila oraz wydłuża działanie leków metabolizowanych w wątrobie, a także nasila toksyczne działanie innych leków na układ krwiotwórczy^[2]. Ripretynib i jego aktywny metabolit są usuwane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami P-gp oraz BCRP^[1]. Silny inhibitor CYP3A i P-gp zwiększał AUC ripretynibu o 99%, a Cmax o 36%^[1]. Chloramfenikol nie jest typowym silnym inhibitorem CYP3A, dlatego wzrost ekspozycji na ripretynib jest prawdopodobny, ale jego skala jest nieznana. Dochodzi do tego możliwe sumowanie działania hamującego szpik, bo chloramfenikol uszkadza układ krwiotwórczy, a ripretynib może powodować niedokrwistość.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• tolerancja ripretynibu (zmęczenie, objawy skórne, nadciśnienie)
• objawy infekcji i krwawień

Bezpieczniejsze alternatywy

doksycyklinaamoksycylina z kwasem klawulanowymmupirocyna (miejscowo)kwas fusydowy (miejscowo)

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na ripretynib i DP-5439 może nasilać działania niepożądane ripretynibu, takie jak zmęczenie, nudności, bóle mięśni, wypadanie włosów, zespół ręka–stopa czy wzrost ciśnienia tętniczego. Wpływu samej erytromycyny na ekspozycję na ripretynib nie zmierzono, a przewidywany efekt opiera się na wynikach z itrakonazolem.

Mechanizm

Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami P-gp oraz BCRP.^[1] Erytromycyna hamuje CYP3A i P-gp, przez co zwalnia eliminację ripretynibu i zwiększa jego stężenie we krwi.^[1] Erytromycyna zwiększa stężenie w surowicy leków metabolizowanych z udziałem cytochromu P-450.^[2] Silny inhibitor CYP3A i P-gp itrakonazol zwiększał Cmax ripretynibu o 36%, a AUC ripretynibu i DP-5439 o 99%.^[1]

Monitorować

• działania niepożądane ripretynibu (zmęczenie, nudności, bóle mięśni, zmiany skórne dłoni i stóp)
• ciśnienie tętnicze
• próby wątrobowe przy dłuższym skojarzeniu
• tolerancja leczenia w trakcie i kilka dni po zakończeniu erytromycyny

Bezpieczniejsze alternatywy

azytromycyna

Skutek kliniczny

Około dwukrotnie większa ekspozycja na ripretynib i jego aktywny metabolit może nasilić działania niepożądane zależne od dawki, takie jak zmęczenie, nudności, bóle mięśni, zmiany skórne dłoni i stóp czy wzrost ciśnienia tętniczego. Dodatkowo ketokonazol jest lekiem hepatotoksycznym, a łączenie go z innymi lekami obciążającymi wątrobę zwiększa ryzyko jej uszkodzenia.^[2]

Mechanizm

Ketokonazol stosowany ogólnie jest silnym inhibitorem CYP3A i P-gp, a ripretynib oraz jego aktywny metabolit DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami P-gp.^[1] Silny inhibitor CYP3A i P-gp (itrakonazol) zwiększał Cmax ripretynibu o 36%, a AUC ripretynibu o 99%. AUC metabolitu DP-5439 również wzrosło o 99% przy niezmienionym Cmax.^[1] Ketokonazol działa na te same szlaki, więc należy oczekiwać podobnego, mniej więcej dwukrotnego wzrostu ekspozycji.

Monitorować

• tolerancja leczenia ripretynibem i nasilenie działań niepożądanych
• ciśnienie tętnicze
• zmiany skórne na dłoniach i stopach
• aktywność aminotransferaz i bilirubina

Bezpieczniejsze alternatywy

terbinafinaflukonazolketokonazol w postaci miejscowej

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na ripretynib może nasilać jego działania niepożądane, takie jak zmęczenie, bóle mięśni, nudności, łysienie, zespół dłoniowo-podeszwowy i wzrost ciśnienia tętniczego. Ryzyko jest największe przy dłuższym stosowaniu flukonazolu w dużych dawkach.

Mechanizm

Flukonazol hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie ripretynibu oraz jego aktywnego metabolitu DP-5439. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, a w razie jednoczesnego stosowania z lekami metabolizowanymi przez ten izoenzym zaleca się ostrożność i dokładną kontrolę pacjenta^[1]. Ripretynib i DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami P-gp oraz BCRP^[2]. Silny inhibitor CYP3A i P-gp itrakonazol zwiększał Cmax ripretynibu o 36%, a AUC ripretynibu i DP-5439 o 99%^[2]. Po umiarkowanym inhibitorze, jakim jest flukonazol, można oczekiwać mniejszego wzrostu ekspozycji, ale nie zbadano tego bezpośrednio.

Monitorować

• działania niepożądane ripretynibu (zmęczenie, bóle mięśni, nudności, zmiany skórne dłoni i stóp)
• ciśnienie tętnicze
• objawy niewydolności serca (duszność, obrzęki)
• czynność wątroby przy dłuższej kuracji flukonazolem

Bezpieczniejsze alternatywy

nystatynamykafunginaanidulafunginakaspofungina

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia takrolimusu grozi nefrotoksycznością, neurotoksycznością i wydłużeniem odstępu QT, a spadek stężenia – utratą skuteczności immunosupresji i odrzuceniem przeszczepu^[1]. Takrolimus jest substratem CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, dlatego połączenie wymaga ostrożności^[2].

Mechanizm

Ripretynib może hamować CYP3A4 w ścianie jelita i jednocześnie indukować CYP3A4 ogólnoustrojowo, a wypadkowy efekt tych działań in vivo nie jest znany^[2]. In vitro ripretynib hamuje też P-gp^[2]. Takrolimus jest metabolizowany przez CYP3A4 w wątrobie i w ścianie jelita, a wzrost jego stężeń przy inhibitorach CYP3A4 wynika głównie ze zwiększenia biodostępności po podaniu doustnym^[1]. Stężenie takrolimusu może więc zarówno wzrosnąć, jak i spaść.

Monitorować

• najmniejsze stężenie takrolimusu we krwi (często na początku i po odstawieniu ripretynibu)
• kreatynina i eGFR
• EKG – odstęp QT
• objawy neurotoksyczności (drżenie, ból głowy, zaburzenia widzenia, drgawki)
• czynność przeszczepu i objawy odrzucenia

Skutek kliniczny

Stężenie cyklosporyny może się zmienić w nieprzewidywalnym kierunku. Wzrost grozi nefrotoksycznością i innymi działaniami niepożądanymi cyklosporyny, a spadek osłabieniem immunosupresji, u biorców przeszczepu ryzykiem odrzucenia. Możliwy jest też wzrost ekspozycji na ripretynib i DP-5439 z nasileniem jego działań niepożądanych^[1].

Mechanizm

Interakcja działa w obu kierunkach. Cyklosporyna hamuje BCRP, a ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są substratami BCRP i P-gp, więc ich stężenie w osoczu może wzrosnąć^[1]. Cyklosporyna hamuje też CYP3A4 i P-gp, a ripretynib jest usuwany głównie przez CYP3A4/5^[2][1]. Ripretynib w warunkach in vitro hamuje P-gp, a jednocześnie hamuje CYP3A4 w jelicie i indukuje go ogólnoustrojowo. Efekt końcowy wobec cyklosporyny, czyli wrażliwego substratu CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, jest nieznany^[1]. Wszystkie inhibitory CYP3A4 lub P-gp mogą zwiększać stężenie cyklosporyny, a induktory je zmniejszać^[2].

Monitorować

• stężenie minimalne cyklosporyny we krwi pełnej (biorcy przeszczepu), szczególnie po włączeniu i odstawieniu ripretynibu
• kreatynina w surowicy i czynność nerek
• objawy toksyczności cyklosporyny
• tolerancja i działania niepożądane ripretynibu
• u biorców przeszczepu objawy odrzucenia przy spadku stężenia cyklosporyny

Skutek kliniczny

Możliwe jest osłabienie działania uliprystalu jako antykoncepcji awaryjnej i w efekcie nieplanowana ciąża w trakcie leczenia przeciwnowotworowego ripretynibem, który może szkodzić płodowi. Wpływ uliprystalu na stężenie ripretynibu jest prawdopodobnie bez znaczenia klinicznego.

Mechanizm

Uliprystal jest metabolizowany przez CYP3A4, a induktory tego enzymu mogą wyraźnie zmniejszać jego stężenie w osoczu i osłabiać skuteczność antykoncepcji awaryjnej^[2]. Ripretynib w warunkach in vivo może hamować CYP3A4 w jelicie i jednocześnie indukować go ogólnoustrojowo, a efekt końcowy tych dwóch działań jest nieznany^[1]. Nie wiadomo też, czy ripretynib zmniejsza skuteczność hormonalnej antykoncepcji o działaniu ogólnoustrojowym^[1]. W przeciwnym kierunku uliprystal słabo hamuje CYP3A4 i P-gp in vitro, a ripretynib jest substratem obu tych dróg, jednak konsekwencje kliniczne takiego hamowania są mało prawdopodobne^[2].

Monitorować

• termin kolejnej miesiączki
• test ciążowy przy opóźnieniu lub nietypowym przebiegu miesiączki

Bezpieczniejsze alternatywy

wkładka wewnątrzmaciczna zawierająca miedź

Skutek kliniczny

Większe stężenie tolwaptanu może nasilić wielomocz i pragnienie oraz zwiększyć ryzyko odwodnienia, hipernatremii i pogorszenia czynności nerek. U chorych z hiponatremią może też dojść do zbyt szybkiego wyrównania natremii. Większe stężenie ripretynibu lub DP-5439 może nasilić jego działania niepożądane. Odwodnienie jest czynnikiem ryzyka zaburzenia czynności nerek^[1].

Mechanizm

Oba leki wpływają nawzajem na swoje transportery i metabolizm, więc narażenie na każdy z nich może wzrosnąć. Tolwaptan hamuje BCRP i jest konkurencyjnym inhibitorem glikoproteiny P. W jego obecności AUC rozuwastatyny, substratu BCRP, rosło o 69%^[1]. Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami glikoproteiny P oraz BCRP, a inhibitory BCRP mogą zwiększać ich stężenie w osoczu^[2]. Tolwaptan jest substratem CYP3A i glikoproteiny P, a umiarkowane i silne inhibitory CYP3A wyraźnie zwiększają narażenie na niego^[1]. Ripretynib in vitro hamuje glikoproteinę P i BCRP. Wypadkowy efekt zahamowania CYP3A4 w jelicie i ogólnoustrojowej indukcji CYP3A4 przez ripretynib nie jest znany^[2]. Dodatkowo odwodnienie wywołane działaniem wodnopędnym tolwaptanu może się nakładać na utratę płynów przy biegunce lub wymiotach w trakcie leczenia przeciwnowotworowego.

Monitorować

• stężenie sodu w surowicy, częściej w pierwszych tygodniach skojarzenia i po zmianie dawki
• stan nawodnienia i bilans płynów
• kreatynina i eGFR
• aktywność enzymów wątrobowych zgodnie ze schematem dla tolwaptanu
• tolerancja ripretynibu, w tym nasilenie biegunki, wymiotów i innych działań niepożądanych

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie stężenia propafenonu z nasileniem jego działania na przewodzenie, czyli poszerzeniem QRS, blokiem przedsionkowo-komorowym, bradykardią i działaniem proarytmicznym. Możliwe także nakładanie się ujemnego wpływu obu leków na czynność serca z ryzykiem zaostrzenia niewydolności serca.

Mechanizm

Ripretynib i jego aktywny metabolit hamują CYP1A2, a wpływ netto na CYP3A4 jest niepewny – ripretynib może hamować ten enzym w jelicie i jednocześnie indukować go ogólnoustrojowo.^[1] Propafenon jest metabolizowany przez CYP2D6, CYP1A2 i CYP3A4, a hamowanie tych izoenzymów może zwiększać jego stężenie.^[2] Głównym szlakiem przemian propafenonu jest CYP2D6, którego ripretynib nie hamuje, dlatego oczekiwany wzrost ekspozycji jest raczej umiarkowany. Dodatkowo ripretynib może upośledzać czynność skurczową lewej komory, a propafenon działa inotropowo ujemnie i jest przeciwwskazany w niewyrównanej niewydolności serca.^[2]

Monitorować

• EKG – szerokość QRS, odstęp PQ, rytm serca
• częstość akcji serca
• ciśnienie tętnicze
• frakcja wyrzutowa lewej komory przed leczeniem i w razie objawów
• objawy niewydolności serca – duszność, obrzęki, przyrost masy ciała
• stężenie potasu

Skutek kliniczny

Można się spodziewać nasilenia zależnych od dawki działań niepożądanych ranolazyny, takich jak nudności i zawroty głowy.^[1] Ranolazyna wydłuża odstęp QT zależnie od stężenia, dlatego wyższe stężenie zwiększa też to ryzyko. Możliwy jest również wzrost ekspozycji na ripretynib i gorsza tolerancja leczenia onkologicznego. Silny inhibitor CYP3A i P-gp (itrakonazol) zwiększał AUC ripretynibu o 99%.^[2] Ranolazyna słabo hamuje CYP3A4, więc należy oczekiwać mniejszego efektu. Wielkości interakcji w tym połączeniu nie zbadano.

Mechanizm

Oba leki mogą nawzajem zwiększać swoją ekspozycję przez glikoproteinę P (P-gp) i CYP3A4. Ranolazyna jest substratem CYP3A4 i P-gp, a inhibitory P-gp zwiększają jej stężenie w osoczu.^[1] Ripretynib hamuje P-gp w warunkach in vitro. Jego wpływ na CYP3A4 jest dwukierunkowy – hamuje enzym w jelicie i indukuje go ogólnoustrojowo, a efekt końcowy in vivo nie jest znany.^[2] Ranolazyna jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem P-gp i słabym inhibitorem CYP3A4.^[1] Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są eliminowane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami P-gp, więc ich stężenie może wzrosnąć.^[2]

Monitorować

• zawroty głowy, nudności i inne działania niepożądane zależne od dawki ranolazyny
• EKG z oceną odstępu QTc
• tolerancja ripretynibu i odpowiedź kliniczna
• elektrolity (potas, magnez) u pacjentów z ryzykiem wydłużenia QT

Bezpieczniejsze alternatywy

trimetazydyna

Skutek kliniczny

Przejściowy wzrost stężenia ripretynibu i DP-5439 w dniach przyjmowania aprepitantu może nasilać działania niepożądane ripretynibu, a po zakończeniu kuracji możliwy jest krótkotrwały, łagodny spadek jego ekspozycji. Ze względu na krótki schemat przeciwwymiotny skutek jest zwykle umiarkowany i ograniczony w czasie.

Mechanizm

Aprepitant w trakcie podawania umiarkowanie hamuje CYP3A4 i może zwiększać nawet około 3-krotnie ekspozycję na doustne substraty tego enzymu w 3-dniowym schemacie^[1]. Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5^[2]. Silny inhibitor CYP3A i P-gp itrakonazol zwiększał AUC ripretynibu i DP-5439 o 99%, a Cmax ripretynibu o 36%^[2]. Aprepitant nie wpływa na P-gp, więc należy się spodziewać mniejszego wzrostu ekspozycji niż po itrakonazolu^[1]. Po zakończeniu kuracji aprepitant powoduje przemijające, łagodne pobudzenie CYP3A4, co może krótkotrwale nieznacznie obniżyć stężenie ripretynibu^[1].

Monitorować

• objawy zespołu ręka-stopa
• ciśnienie tętnicze
• bóle mięśni i stawów
• nudności, biegunka, zmęczenie
• aminotransferazy i bilirubina

Bezpieczniejsze alternatywy

rolapitant

Skutek kliniczny

Większe stężenie ripretynibu nasila jego działania niepożądane, takie jak erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, łysienie, bóle mięśni, zmęczenie, nudności, nadciśnienie tętnicze i zaburzenia czynności lewej komory. Ryzyko jest największe przy dłuższej kuracji klarytromycyną.

Mechanizm

Klarytromycyna jest silnym inhibitorem CYP3A4, a ripretynib i jego czynny metabolit są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Hamowanie tej drogi zwiększa ekspozycję na ripretynib i jego czynny metabolit. Silne inhibitory CYP3A zwiększają stężenie ripretynibu w osoczu^[1]. Klarytromycyna hamuje CYP3A4 w sposób zależny od mechanizmu, więc efekt narasta przez kilka dni i utrzymuje się kilka dni po jej odstawieniu.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• objawy skórne na dłoniach i stopach
• bóle mięśni i zmęczenie
• objawy niewydolności serca, ewentualnie frakcja wyrzutowa lewej komory
• nudności, wymioty, biegunka

Bezpieczniejsze alternatywy

azytromycyna

Skutek kliniczny

Przy jednoczesnym stosowaniu ekspozycja na ripretynib i jego aktywny metabolit może się w przybliżeniu podwoić. Grozi to nasileniem działań niepożądanych ripretynibu, a działanie rytonawiru nie powinno się istotnie zmienić.

Mechanizm

Rytonawir hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, a ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami P-gp.^[2][1] Itrakonazol, silny inhibitor CYP3A i P-gp, zwiększał Cmax ripretynibu o 36%, AUC ripretynibu o 99%, a AUC DP-5439 o 99%.^[1] Podobnego wzrostu ekspozycji należy oczekiwać przy rytonawirze.

Monitorować

• działania niepożądane ripretynibu (zmęczenie, nudności, bóle mięśni, łysienie, zmiany skórne na dłoniach i stopach)
• ciśnienie tętnicze
• objawy niewydolności serca

Skutek kliniczny

Zwiększona ekspozycja na ripretynib i DP-5439 może nasilać działania niepożądane ripretynibu, takie jak zmęczenie, bóle mięśni, nudności, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej czy nadciśnienie tętnicze. Wpływ ripretynibu na stężenie izawukonazolu jest niepewny i prawdopodobnie bez znaczenia klinicznego.

Mechanizm

Izawukonazol hamuje CYP3A4/5 w stopniu umiarkowanym, słabo hamuje P-gp i hamuje BCRP in vitro, przez co może zwiększać stężenie substratów tych szlaków w osoczu.^[2] Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami P-gp oraz BCRP.^[1] Silny inhibitor CYP3A i P-gp (itrakonazol) zwiększał Cmax ripretynibu o 36%, a AUC ripretynibu i DP-5439 o 99%.^[1] Izawukonazol hamuje CYP3A słabiej niż itrakonazol, więc należy oczekiwać mniejszego, ale klinicznie zauważalnego wzrostu ekspozycji na ripretynib i DP-5439.

Monitorować

• działania niepożądane ripretynibu (zmęczenie, bóle mięśni, nudności, zmiany skórne na dłoniach i stopach)
• ciśnienie tętnicze
• objawy niewydolności serca (duszność, obrzęki)
• tolerancja leczenia po włączeniu i po odstawieniu izawukonazolu

Bezpieczniejsze alternatywy

kaspofunginamykafunginaanidulafunginaamfoterycyna B

Skutek kliniczny

Dwukrotnie większa ekspozycja na ripretynib i jego aktywny metabolit może nasilać działania niepożądane ripretynibu. Należą do nich zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie, bóle mięśni, zmęczenie, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nadciśnienie tętnicze i zaburzenia czynności serca. Hamujący wpływ itrakonazolu utrzymuje się po jego odstawieniu, bo jego stężenie spada do prawie nieoznaczalnego dopiero w ciągu 7 do 14 dni.^[2]

Mechanizm

Itrakonazol hamuje metabolizm ripretynibu i jego aktywnego metabolitu, co podwaja ekspozycję na oba związki. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P.^[2] Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami P-gp oraz BCRP.^[1] Jednoczesne podanie itrakonazolu zwiększało Cmax ripretynibu o 36%, a AUC0-∞ o 99%. Cmax DP-5439 nie zmieniało się, a jego AUC0-∞ wzrastało o 99%.^[1]

Monitorować

• skóra dłoni i stóp (zespół ręka-stopa)
• ciśnienie tętnicze
• objawy niewydolności serca, w razie wskazań frakcja wyrzutowa lewej komory
• bóle mięśni i stawów
• nudności, wymioty, biegunka
• zmęczenie
• próby wątrobowe

Bezpieczniejsze alternatywy

terbinafinakaspofunginamikafunginaanidulafunginaamfoterycyna B

Skutek kliniczny

Możliwe jest zwiększenie stężenia larotrektynibu i nasilenie jego działań niepożądanych, a w mniejszym stopniu także zwiększenie ekspozycji na ripretynib. Skala tych zmian nie została zbadana klinicznie, a ocena opiera się na mechanizmie i danych in vitro.

Mechanizm

Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP, a inhibitory P-gp i BCRP mogą zwiększać jego stężenie w osoczu^[1]. Ripretynib w badaniach in vitro hamuje P-gp i BCRP, a jego aktywny metabolit DP-5439 hamuje BCRP, dlatego z substratami BCRP stosuje się go ostrożnie^[2]. W drugą stronę larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A^[1], a ripretynib i DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5^[2], co może w niewielkim stopniu zwiększać ekspozycję na ripretynib. Wypadkowy wpływ ripretynibu na CYP3A4 in vivo jest nieznany^[2].

Monitorować

• aktywność aminotransferaz (ALT, AST) i stężenie bilirubiny
• objawy neurologiczne – zawroty głowy, zaburzenia równowagi, parestezje
• ogólna tolerancja leczenia – zmęczenie, nudności

Skutek kliniczny

Możliwe jest zwiększenie ekspozycji na deferazyroks i nasilenie jego działań niepożądanych, zwłaszcza nerkowych, wątrobowych i żołądkowo-jelitowych. Możliwe jest też niewielkie zmniejszenie ekspozycji na ripretynib i DP-5439 z ryzykiem osłabienia skuteczności leczenia przeciwnowotworowego. Wielkość obu efektów u ludzi nie jest znana.

Mechanizm

Połączenie wymaga ostrożności z powodu dwukierunkowego, przewidywanego wpływu na metabolizm obu leków. Deferazyroks jest metabolizowany głównie przez enzymy UGT^[1], a ripretynib hamuje in vitro UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A7 i UGT1A8. Przy jednoczesnym stosowaniu z substratami UGT1A może to zwiększać ekspozycję na substrat^[2]. Z kolei deferazyroks zmniejszył ekspozycję na midazolam, substrat CYP3A4, o 17% (90% CI: 8% – 26%), a w warunkach klinicznych efekt ten może być silniejszy^[1]. Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5^[2], więc ich stężenie może się nieco obniżyć. Nie przeprowadzono badań klinicznych ripretynibu z substratami UGT1A^[2].

Monitorować

• stężenie kreatyniny w surowicy i klirens kreatyniny
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• stężenie ferrytyny w surowicy
• objawy ze strony przewodu pokarmowego (ból brzucha, krwawienie, smoliste stolce)
• odpowiedź nowotworu na ripretynib i tolerancja leczenia

Bezpieczniejsze alternatywy

deferoksaminadeferypron

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest kumulacja toksyczności dwóch leków z tej samej grupy. Należy się liczyć z cięższym nadciśnieniem, hepatotoksycznością, niewydolnością serca, zmianami skórnymi dłoni i stóp oraz biegunką. Możliwy jest też umiarkowany wzrost stężeń obu leków przez wzajemne hamowanie transporterów jelitowych. Skojarzenie nie ma ustalonej skuteczności ani bezpieczeństwa i nie jest standardowym schematem leczenia.

Mechanizm

Oba leki są inhibitorami kinaz tyrozynowych o nakładającym się profilu toksyczności, więc ich działania niepożądane się sumują. Dotyczy to zwłaszcza nadciśnienia tętniczego, uszkodzenia wątroby, dysfunkcji lewej komory, zaburzeń gojenia ran, zespołu dłoniowo-podeszwowego, niedoczynności tarczycy i biegunki. Pazopanib jest substratem CYP3A4, P-gp i BCRP, a jednoczesne stosowanie z inhibitorami P-gp lub BCRP może zwiększać jego ekspozycję i dystrybucję, także do ośrodkowego układu nerwowego^[1]. Ripretynib hamuje in vitro P-gp i BCRP^[2]. Ripretynib i jego aktywny metabolit są usuwane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami P-gp oraz BCRP^[2]. Pazopanib hamuje CYP3A4 w umiarkowanym stopniu i zwiększał AUC midazolamu o około 30%^[1]. Pazopanib może też hamować BCRP i P-gp w przewodzie pokarmowym^[1]. Wypadkowy wpływ ripretynibu na CYP3A4 in vivo jest nieznany, ponieważ łączy hamowanie jelitowe z indukcją ogólnoustrojową^[2].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• ALT, AST i bilirubina
• frakcja wyrzutowa lewej komory (echokardiografia)
• EKG z oceną odstępu QT oraz potas i magnez
• TSH
• skóra dłoni i stóp
• biegunka i nawodnienie
• gojenie ran przed zabiegami

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ekspozycji na ripretynib i DP-5439 z nasileniem działań niepożądanych ripretynibu, takich jak zmęczenie, nudności, bóle mięśni, łysienie, zespół dłoniowo-podeszwowy i wzrost ciśnienia tętniczego. Nudności i zaburzenia żołądkowo-jelitowe mogą się dodatkowo sumować z działaniami niepożądanymi fluwoksaminy.

Mechanizm

Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami P-gp oraz BCRP.^[2] Fluwoksamina silnie hamuje CYP1A2 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu hamuje CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4.^[1] Hamowanie CYP3A4 przez fluwoksaminę może więc zmniejszać klirens ripretynibu i DP-5439. Silny inhibitor CYP3A i P-gp (itrakonazol) zwiększał AUC ripretynibu o 99%, a jego Cmax o 36%.^[2] Fluwoksamina hamuje CYP3A4 słabiej, dlatego spodziewany wzrost ekspozycji jest mniejszy, ale jego wielkość nie została zbadana. Ripretynib zmniejszał aktywność CYP1A2 in vitro^[2], co teoretycznie może nieznacznie zwiększać stężenie fluwoksaminy, która jest częściowo metabolizowana przez ten izoenzym – znaczenie kliniczne tego kierunku jest niewielkie.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• zmiany skórne na dłoniach i stopach
• nudności, wymioty, biegunka
• zmęczenie i bóle mięśni
• objawy niewydolności serca (duszność, obrzęki)

Bezpieczniejsze alternatywy

escytalopramcitalopramsertralina

Skutek kliniczny

Możliwe umiarkowane zmniejszenie stężenia ripretynibu i jego aktywnego metabolitu z ryzykiem osłabienia skuteczności przeciwnowotworowej. Wielkość efektu nie była badana i przy słabym induktorze jest prawdopodobnie mniejsza niż przy silnych induktorach.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu lub jego metabolity słabo indukują CYP3A4, co przy stabilnym dawkowaniu zmniejszyło ekspozycję na midazolam o około 32%.^[1] Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5, a silna indukcja CYP3A zmniejsza ich ekspozycję.^[2] Przyspieszony metabolizm może więc obniżyć stężenie ripretynibu i DP-5439.

Monitorować

• odpowiedź kliniczna na ripretynib w kolejnych ocenach onkologicznych
• tolerancja ripretynibu po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko działań niepożądanych obu leków, w tym mielosupresji, hepatotoksyczności i krwawień, bez udokumentowanej korzyści klinicznej. Działania niepożądane imatynibu, takie jak hepatotoksyczność i mielosupresja, mogą się nasilać przy łączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi^[1]. Ripretynib jest wskazany u pacjentów z GIST po leczeniu co najmniej trzema inhibitorami kinazy, w tym imatynibem, czyli zastępuje imatynib, a nie jest do niego dodawany^[2].

Mechanizm

Imatynib hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na substraty tego enzymu, np. AUC symwastatyny wzrasta 3,5-krotnie^[1]. Ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami P-gp oraz BCRP^[2]. Imatynib może więc zwiększać stężenie ripretynibu, choć nie jest silnym inhibitorem CYP3A, dla którego wzrost AUC ripretynibu wyniósł 99%^[2]. Oba leki są inhibitorami kinaz tyrozynowych stosowanymi w tym samym wskazaniu, dlatego ich działania niepożądane mogą się sumować.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• objawy krwawienia
• obrzęki i objawy niewydolności serca

Skutek kliniczny

Możliwe jest większe narażenie na ripretynib i jego aktywny metabolit, a przez to nasilenie jego działań niepożądanych. Możliwa jest również zmiana stężenia tikagreloru – wzrost zwiększa ryzyko krwawień, a spadek może osłabić ochronę przeciwzakrzepową. Interakcji nie badano klinicznie, a jej skala jest nieznana.

Mechanizm

Tikagrelor hamuje białko BCRP, a ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439 są substratami tego transportera, więc ich stężenie we krwi może wzrosnąć^[2][1]. Tikagrelor słabo hamuje też glikoproteinę P i łagodnie CYP3A4, które uczestniczą w eliminacji ripretynibu^[2]. W przeciwnym kierunku ripretynib hamuje in vitro glikoproteinę P, a tikagrelor jest jej substratem^[1][2]. Wpływ ripretynibu na CYP3A4 jest niejednoznaczny – hamuje enzym w jelicie, a ogólnoustrojowo go indukuje, i nie wiadomo, który efekt przeważa w organizmie^[1]. Tikagrelor jest wrażliwym substratem CYP3A4, więc jego narażenie może się zmienić w obu kierunkach^[2].