Skutek kliniczny

Jednoczesne przyjęcie metadonu i alkoholu grozi nasiloną sedacją, ciężką depresją oddechową, niedociśnieniem, śpiączką i zgonem. ChPL metadonu ostrzega, że nadużywanie lub niewłaściwe stosowanie leku może prowadzić do przedawkowania i zgonu^[1] Ryzyko jest największe w okresie wprowadzania i zwiększania dawki metadonu, ponieważ lek ma długi okres półtrwania i kumuluje się w organizmie. Alkohol jest częstym współczynnikiem w zgonach związanych z metadonem.

Mechanizm

Metadon i alkohol sumują hamujące działanie na ośrodkowy układ nerwowy, w tym na ośrodek oddechowy, oraz nasilają spadek ciśnienia tętniczego. ChPL metadonu podaje, że alkohol „może wywoływać ciężką depresję oddechową i niedociśnienie tętnicze”^[1] Alkohol może dodatkowo zwiększać biodostępność metadonu, co nasila jego działanie. Długotrwałe picie alkoholu uszkadza wątrobę, w której metadon jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, przez co zmienia się ekspozycja na lek i trudniej przewidzieć jego działanie. Charakterystyki produktów metadonu różnią się zapisem o alkoholu. Jedna wymienia „ostrą postać alkoholizmu” wśród przeciwwskazań^[1] Druga zaleca szczególną ostrożność i zmniejszone dawki metadonu u pacjentów spożywających alkohol^[1]

Monitorować

• poziom świadomości i nasilenie senności
• częstość i głębokość oddechu
• ciśnienie tętnicze
• objawy upojenia alkoholowego przed podaniem dawki metadonu
• parametry czynności wątroby u osób długotrwale pijących alkohol

Skutek kliniczny

Grozi agranulocytoza lub pancytopenia z ciężkimi, potencjalnie śmiertelnymi zakażeniami. Spadek liczby neutrofili trudno wtedy przypisać jednemu z leków, co utrudnia decyzje w ramach monitorowania hematologicznego klozapiny.

Mechanizm

Oba leki hamują czynność szpiku kostnego. Chloramfenikol upośledza hemopoezę, a klozapina wywołuje neutropenię i agranulocytozę. Ich działanie na szpik sumuje się, więc ryzyko i nasilenie mielosupresji rosną^[1][2][3]. Chloramfenikol hamuje też wiele enzymów mikrosomalnych wątroby i spowalnia metabolizm leków przekształcanych w wątrobie^[4]. Teoretycznie może więc zwiększać stężenie klozapiny, choć dla tej pary nie jest to udokumentowane.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofili
• objawy zakażenia (gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej)
• objawy małopłytkowości i niedokrwistości (siniaki, krwawienia, bladość)

Bezpieczniejsze alternatywy

mupirocyna (na skórę)kwas fusydowy (na skórę i do oka)tobramycyna (do oka)gentamycyna (miejscowo)

Skutek kliniczny

Grozi pogłębiona i przedłużona pancytopenia z ciężkimi zakażeniami, krwawieniami i niedokrwistością, a także nieodwracalna niedokrwistość aplastyczna. U chorych z nowotworem krwi leczonych fludarabiną takie powikłania mogą zagrażać życiu.

Mechanizm

Oba leki uszkadzają szpik kostny. Fludarabina wywołuje mielosupresję i limfopenię, a chloramfenikol może powodować zależne od dawki zahamowanie hemopoezy oraz niezależną od dawki niedokrwistość aplastyczną. Chloramfenikol znacznie nasila toksyczne działanie wielu leków na układ krwiotwórczy^[1]. Hamowanie enzymów mikrosomalnych wątroby przez chloramfenikol nie ma tu znaczenia, bo fludarabina nie jest metabolizowana w ten sposób.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• liczba neutrofilów
• liczba płytek krwi
• hemoglobina i retikulocyty
• objawy zakażenia i krwawienia

Bezpieczniejsze alternatywy

kwas fusydowymupirocynatobramycynaofloksacyna

Skutek kliniczny

Ogólnoustrojowy chloramfenikol może zwiększyć stężenie kwetiapiny i nasilić jej działania niepożądane – nadmierną senność, niedociśnienie ortostatyczne, zawroty głowy, objawy antycholinergiczne i wydłużenie odstępu QT. Sumowanie się toksyczności hematologicznej zwiększa ryzyko neutropenii, agranulocytozy i innych zaburzeń morfologii krwi. Przy chloramfenikolu stosowanym miejscowo (maść, krople do oczu) wchłanianie jest minimalne i interakcja nie ma znaczenia klinicznego.

Mechanizm

Kwetiapiny nie łączy się z inhibitorami CYP3A4, a chloramfenikol podany ogólnoustrojowo hamuje ten izoenzym. Chloramfenikol jest inhibitorem wielu enzymów mikrosomalnych wątroby i nasila oraz przedłuża działanie leków metabolizowanych w wątrobie^[1]. Kwetiapina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a silny inhibitor tego izoenzymu (ketokonazol) zwiększał jej AUC 5- do 8-krotnie^[2]. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 z kwetiapiną jest przeciwwskazane^[2][3][4]. Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać układ krwiotwórczy – chloramfenikol znacznie nasila toksyczne działanie innych leków na szpik^[1], a przy kwetiapinie (zwłaszcza w skojarzeniu z walproinianem) obserwowano leukopenię i neutropenię^[2].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• stopień sedacji
• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• EKG z oceną odstępu QT

Bezpieczniejsze alternatywy

olanzapinaamisulpryd

Skutek kliniczny

Najgroźniejszym skutkiem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Możliwy jest również zespół serotoninowy ze zmianami stanu psychicznego, niestabilnością układu autonomicznego, nieprawidłowościami nerwowo-mięśniowymi i zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi.^[2] Ryzyko rośnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii, ponieważ wtedy zwiększa się ryzyko złośliwych arytmii.^[1]

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór sumuje się i zwiększa ryzyko groźnych arytmii. Charakterystyka cytalopramu przeciwwskazuje jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT, ponieważ nie można wykluczyć efektu addytywnego.^[1] Ten sam zapis o przeciwwskazaniu przy lekach wydłużających QT zawierają inne charakterystyki cytalopramu.^[3][4] Charakterystyka metadonu przeciwwskazuje go u osób z wydłużonym odstępem QT, w tym z wrodzonym zespołem wydłużonego QT.^[5] Dodatkowo oba leki działają serotoninergicznie, a charakterystyka metadonu podaje, że zespół serotoninowy może wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu z lekami z grupy SSRI.^[2] Charakterystyka cytalopramu wymienia opioidy jako leki serotoninergiczne, z którymi cytalopramu nie należy stosować.^[1] Ta sama charakterystyka metadonu zalicza selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny do leków hamujących CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie metadonu, co może dodatkowo nasilać jego działanie na QT i ośrodek oddechowy.^[2]

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i po zmianach dawek
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zespołu serotoninowego
• kołatania serca, zawroty głowy, omdlenia
• nadmierna senność i spowolnienie oddechu

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinabuprenorfina

Skutek kliniczny

Ryzyko wydłużenia odstępu QT z częstoskurczem typu torsade de pointes i nagłym zgonem sercowym. Nasilona senność, zaburzenia koordynacji, upadki i depresja oddechowa. Silne zaparcia aż do niedrożności porażennej jelit, zwłaszcza przy dłuższym stosowaniu^[2]. Możliwe zatrzymanie moczu i splątanie, szczególnie u osób starszych.

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca się sumuje. Difenhydraminy nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi torsade de pointes^[1]. Metadonu nie stosuje się u osób z wydłużonym odstępem QT, w tym z wrodzonym zespołem długiego QT^[3]. Difenhydramina działa przeciwmuskarynowo, a metadon w połączeniu z lekami przeciwmuskarynowymi może wywołać silne zaparcia, a nawet niedrożność porażenną jelit^[2]. Oba leki hamują ośrodkowy układ nerwowy, co nasila sedację i depresję oddechową^[1][2]. Difenhydramina hamuje też CYP2D6^[1], który odgrywa poboczną rolę w metabolizmie metadonu, więc niewielki wzrost jego stężenia jest możliwy, ale ma mniejsze znaczenie niż sumowanie działań.

Monitorować

• EKG z oceną QTc
• stężenie potasu i magnezu
• stopień sedacji i częstość oddechów
• częstość wypróżnień i objawy niedrożności
• oddawanie moczu

Bezpieczniejsze alternatywy

lewocetyryzynacetyryzynadesloratadynafeksofenadynabilastyna

Skutek kliniczny

Możliwe wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Możliwy zespół serotoninowy ze zmianami stanu psychicznego, niestabilnością autonomiczną, objawami nerwowo mięśniowymi i zaburzeniami żołądkowo jelitowymi.^[4] Wzrost stężenia metadonu może nasilać senność i depresję oddechową.

Mechanizm

Główne zagrożenie to sumowanie się działania obu leków wydłużającego odstęp QT, co zwiększa ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Escytalopram jest przeciwwskazany w skojarzeniu z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT, a jego charakterystyka podaje, że nie można wykluczyć addytywnego działania escytalopramu i tych leków.^[1] Metadon jest przeciwwskazany u osób z wydłużonym odstępem QT, co potwierdza jego znaczenie dla repolaryzacji serca.^[5] Dodatkowo ChPL metadonu wymienia SSRI wśród leków, z którymi może wystąpić zespół serotoninowy.^[4] Ta sama charakterystyka zalicza SSRI do inhibitorów CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie metadonu, co dodatkowo nasila ryzyko wydłużenia QT i działań opioidowych.^[4]

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zespołu serotoninowego
• senność i częstość oddechów
• kołatania serca, zawroty głowy i omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinabuprenorfina

Skutek kliniczny

Grozi zespół serotoninowy, który może być śmiertelny^[2]. Objawy obejmują zmiany stanu psychicznego, niestabilność układu autonomicznego, nieprawidłowości nerwowo-mięśniowe i zaburzenia przewodu pokarmowego^[3].

Mechanizm

Chlorek metylotioniniowy jest silnym odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy^[2]. Metadon nasila przekaźnictwo serotoninergiczne, a jego połączenie z inhibitorami MAO może wywołać zespół serotoninowy^[3]. Opioidy zwiększają ryzyko zespołu serotoninowego podczas stosowania chlorku metylotioniniowego^[2].

Monitorować

• stan psychiczny – pobudzenie, splątanie, niepokój
• temperatura ciała
• drżenia, mioklonie, wygórowane odruchy, sztywność mięśni
• tętno i ciśnienie tętnicze
• potliwość, biegunka, wymioty
• obserwacja przez 4 godziny od podania chlorku metylotioniniowego

Bezpieczniejsze alternatywy

buprenorfinamorfina

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko znacznego wydłużenia odstępu QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes i migotania komór, które mogą skończyć się omdleniem lub nagłym zgonem sercowym. Ryzyko zwiększają hipokaliemia, hipomagnezemia, bradykardia i duże dawki metadonu.

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór się sumuje. Metadon zależnie od dawki hamuje kanały potasowe w sercu i wydłuża odstęp QT. Metadonu nie stosuje się u osób z wydłużonym odstępem QT, w tym z wrodzonym zespołem wydłużonego QT^[2]. Cyzapryd sam wydłuża odstęp QT i może wywołać częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz częstoskurcz typu torsade de pointes^[1]. Oba leki są metabolizowane przez CYP3A4^[3][1], ale metadon nie jest silnym inhibitorem tego enzymu i główne zagrożenie wynika z sumowania wpływu na QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• częstość akcji serca – bradykardia
• kołatania serca, zawroty głowy, omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

itoprydbuprenorfina