Skutek kliniczny

Najgroźniejszym skutkiem jest krwawienie, zwłaszcza z przewodu pokarmowego oraz wewnątrzczaszkowe po upadku w stanie upojenia. Wahania INR w obu kierunkach zwiększają też ryzyko powikłań zakrzepowych i zatorowych w okresach, gdy działanie warfaryny jest zbyt słabe.

Mechanizm

Alkohol wpływa na warfarynę kilkoma drogami, a kierunek zmian zależy od ilości i sposobu picia. Jednorazowe spożycie dużej ilości alkoholu może hamować wątrobowy metabolizm warfaryny i podwyższać INR. Przewlekłe nadużywanie może indukować enzymy wątrobowe i obniżać INR, przez co kontrola leczenia staje się nieprzewidywalna. ChPL warfaryny podaje, że spożycie dużych ilości alkoholu przez pacjentów z niewydolnością wątroby zwiększa działanie warfaryny^[1] – wynika to z upośledzonej syntezy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K. Niezależnie od INR alkohol uszkadza błonę śluzową żołądka, może obniżać liczbę płytek krwi i zwiększa ryzyko upadków, co sumuje się z działaniem przeciwkrzepliwym. ChPL warfaryny wymienia alkoholizm wśród przeciwwskazań jako stan, w którym przestrzeganie zaleceń może nie być satysfakcjonujące^[1]. Samo okazjonalne spożycie alkoholu nie jest tam ujęte jako przeciwwskazanie, dlatego klasa podstawowa to „niekorzystna”, a alkoholizm opisano jako modyfikator.

Monitorować

• INR po każdej zmianie nawyków spożywania alkoholu
• objawy krwawienia
• parametry czynności wątroby u osób nadużywających alkoholu
• morfologia krwi z liczbą płytek

Skutek kliniczny

Grozi agranulocytoza lub pancytopenia z ciężkimi, potencjalnie śmiertelnymi zakażeniami. Spadek liczby neutrofili trudno wtedy przypisać jednemu z leków, co utrudnia decyzje w ramach monitorowania hematologicznego klozapiny.

Mechanizm

Oba leki hamują czynność szpiku kostnego. Chloramfenikol upośledza hemopoezę, a klozapina wywołuje neutropenię i agranulocytozę. Ich działanie na szpik sumuje się, więc ryzyko i nasilenie mielosupresji rosną^[1][2][3]. Chloramfenikol hamuje też wiele enzymów mikrosomalnych wątroby i spowalnia metabolizm leków przekształcanych w wątrobie^[4]. Teoretycznie może więc zwiększać stężenie klozapiny, choć dla tej pary nie jest to udokumentowane.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofili
• objawy zakażenia (gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej)
• objawy małopłytkowości i niedokrwistości (siniaki, krwawienia, bladość)

Bezpieczniejsze alternatywy

mupirocyna (na skórę)kwas fusydowy (na skórę i do oka)tobramycyna (do oka)gentamycyna (miejscowo)

Skutek kliniczny

Grozi pogłębiona i przedłużona pancytopenia z ciężkimi zakażeniami, krwawieniami i niedokrwistością, a także nieodwracalna niedokrwistość aplastyczna. U chorych z nowotworem krwi leczonych fludarabiną takie powikłania mogą zagrażać życiu.

Mechanizm

Oba leki uszkadzają szpik kostny. Fludarabina wywołuje mielosupresję i limfopenię, a chloramfenikol może powodować zależne od dawki zahamowanie hemopoezy oraz niezależną od dawki niedokrwistość aplastyczną. Chloramfenikol znacznie nasila toksyczne działanie wielu leków na układ krwiotwórczy^[1]. Hamowanie enzymów mikrosomalnych wątroby przez chloramfenikol nie ma tu znaczenia, bo fludarabina nie jest metabolizowana w ten sposób.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• liczba neutrofilów
• liczba płytek krwi
• hemoglobina i retikulocyty
• objawy zakażenia i krwawienia

Bezpieczniejsze alternatywy

kwas fusydowymupirocynatobramycynaofloksacyna

Skutek kliniczny

Ogólnoustrojowy chloramfenikol może zwiększyć stężenie kwetiapiny i nasilić jej działania niepożądane – nadmierną senność, niedociśnienie ortostatyczne, zawroty głowy, objawy antycholinergiczne i wydłużenie odstępu QT. Sumowanie się toksyczności hematologicznej zwiększa ryzyko neutropenii, agranulocytozy i innych zaburzeń morfologii krwi. Przy chloramfenikolu stosowanym miejscowo (maść, krople do oczu) wchłanianie jest minimalne i interakcja nie ma znaczenia klinicznego.

Mechanizm

Kwetiapiny nie łączy się z inhibitorami CYP3A4, a chloramfenikol podany ogólnoustrojowo hamuje ten izoenzym. Chloramfenikol jest inhibitorem wielu enzymów mikrosomalnych wątroby i nasila oraz przedłuża działanie leków metabolizowanych w wątrobie^[1]. Kwetiapina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a silny inhibitor tego izoenzymu (ketokonazol) zwiększał jej AUC 5- do 8-krotnie^[2]. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 z kwetiapiną jest przeciwwskazane^[2][3][4]. Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać układ krwiotwórczy – chloramfenikol znacznie nasila toksyczne działanie innych leków na szpik^[1], a przy kwetiapinie (zwłaszcza w skojarzeniu z walproinianem) obserwowano leukopenię i neutropenię^[2].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• stopień sedacji
• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• EKG z oceną odstępu QT

Bezpieczniejsze alternatywy

olanzapinaamisulpryd

Skutek kliniczny

Grozi spadek INR poniżej zakresu terapeutycznego i utrata ochrony przed zakrzepicą, zatorowością płucną i udarem.^[1] Po odstawieniu dziurawca u pacjenta, któremu zwiększono dawkę warfaryny, INR może wzrosnąć ponad zakres terapeutyczny z ryzykiem krwawienia.^[1]

Mechanizm

Dziurawiec przyspiesza rozkład warfaryny w wątrobie, przez co osłabia jej działanie przeciwzakrzepowe. Hiperycyna i hiperforyna indukują izoenzymy CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C9, co obniża stężenie leków przez nie metabolizowanych.^[2] R-warfaryna jest metabolizowana głównie przez CYP1A2 i CYP3A4, a S-warfaryna głównie przez CYP2C9, dlatego indukcja tych szlaków zmniejsza stężenie warfaryny w osoczu i wartość INR.^[1] Działanie indukujące może utrzymywać się nawet przez 2 tygodnie od odstawienia dziurawca.^[1]

Monitorować

• INR – przed odstawieniem dziurawca i częściej przez co najmniej 2 tygodnie po odstawieniu
• objawy krwawienia po odstawieniu dziurawca
• objawy zakrzepicy i zatorowości przy jednoczesnym stosowaniu

Bezpieczniejsze alternatywy

melisa lekarskamięta pieprzowa

Skutek kliniczny

Połączenie grozi ciężką pancytopenią z zakażeniami i krwawieniami, w tym niedokrwistością aplastyczną. Ryzyko jest największe przy ogólnoustrojowym podaniu chloramfenikolu i dużych dawkach busulfanu. Objawy pojawiają się zwykle po kilku dniach lub tygodniach i mogą się utrzymywać po odstawieniu leków.

Mechanizm

Oba leki uszkadzają szpik kostny, a ich działanie hamujące krwiotworzenie się sumuje. Chloramfenikol znacznie nasila toksyczne działanie wielu leków na układ krwiotwórczy^[1]. Busulfan jest lekiem cytotoksycznym, którego głównym działaniem jest zahamowanie czynności szpiku. Chloramfenikol wywołuje zależne od dawki, zwykle odwracalne zahamowanie hemopoezy, a rzadko także niezależną od dawki, często nieodwracalną niedokrwistość aplastyczną. Chloramfenikol hamuje enzymy mikrosomalne wątroby^[1], ale busulfan jest unieczynniany głównie przez sprzęganie z glutationem, więc istotna interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• liczba płytek krwi
• liczba neutrofilów
• objawy zakażenia (gorączka, dreszcze)
• objawy skazy krwotocznej

Bezpieczniejsze alternatywy

mupirocynakwas fusydowy

Skutek kliniczny

Zwiększone stężenie cyzaprydu grozi wydłużeniem odstępu QT i groźnymi dla życia zaburzeniami rytmu serca. Mogą wystąpić częstoskurcz komorowy, migotanie komór i częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes^[1].

Mechanizm

Chloramfenikol podawany ogólnie zwiększa stężenie cyzaprydu, bo hamuje jego metabolizm wątrobowy. Chloramfenikol hamuje wiele enzymów mikrosomalnych i nasila oraz przedłuża działanie leków metabolizowanych w wątrobie^[2]. Cyzapryd jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a leki hamujące ten enzym zwiększają jego stężenie w surowicy^[1]. Chloramfenikol jest inhibitorem CYP3A4, dlatego przy podaniu doustnym lub dożylnym należy spodziewać się kumulacji cyzaprydu.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

metoklopramiditopryd

Skutek kliniczny

Znacznie rośnie ryzyko poważnych krwawień, w tym objawowego krwotoku śródczaszkowego po leczeniu trombolitycznym udaru niedokrwiennego oraz krwawień z przewodu pokarmowego, miejsc wkłucia i miejsc nakłucia tętnicy. Ryzyko jest tym większe, im wyższy jest INR w chwili podania trombolityku. Krwawienie po fibrynolizie u pacjenta z wydłużonym INR może być trudne do opanowania, ponieważ wymaga jednoczesnego odwrócenia działania obu leków.

Mechanizm

Trombolityk (alteplaza, tenekteplaza, reteplaza, urokinaza) aktywuje plazminogen do plazminy, która rozpuszcza fibrynę w skrzepie i w czopach hemostatycznych w naczyniach. Antagonista witaminy K (warfaryna, acenokumarol) hamuje syntezę czynników krzepnięcia II, VII, IX i X, więc organizm nie jest w stanie szybko wytworzyć nowego czopa w miejscu uszkodzenia naczynia. Oba działania sumują się – trombolityk usuwa istniejące zabezpieczenie hemostatyczne, a antagonista witaminy K utrudnia jego odbudowę. Mechanizm jest wspólny dla obu leków z grupy A i dla wszystkich trombolityków aktywujących plazminogen. Nie dotyczy białka C ludzkiego ani radamts, które nie są fibrynolitykami.

Monitorować

• INR przed decyzją o fibrynolizie, oznaczony pilnie także wtedy, gdy pacjent nie pamięta, czy przyjmuje antagonistę witaminy K
• stan neurologiczny w pierwszej dobie po trombolizie (nagłe bóle głowy, pogorszenie świadomości, nowe deficyty)
• objawy krwawienia z miejsc wkłucia, przewodu pokarmowego i dróg moczowych
• morfologia krwi i stężenie hemoglobiny
• INR po włączeniu lub wznowieniu antagonisty witaminy K po leczeniu trombolitycznym

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie leku z obu grup wyraźnie zwiększa ryzyko krwawień, w tym ciężkich krwawień z przewodu pokarmowego i krwawień wewnątrzczaszkowych, które mogą zagrażać życiu. Nie ma przy tym korzyści przeciwzakrzepowej w porównaniu z jednym prawidłowo dawkowanym lekiem. Dodatkowo zawyżony INR utrudnia ocenę działania antagonisty witaminy K w okresie zmiany leczenia.

Mechanizm

Antagoniści witaminy K hamują wątrobową syntezę czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (II, VII, IX, X) oraz białek C i S. Inhibitory czynnika Xa bezpośrednio i odwracalnie blokują aktywny czynnik X. Oba mechanizmy działają w tym samym szlaku krzepnięcia, więc ich działanie przeciwkrzepliwe się sumuje. Interakcja nie wynika ze zmian stężeń leków we krwi i dotyczy wszystkich leków obu grup. Brak danych dla acenokumarolu w części baz nie oznacza braku interakcji, bo mechanizm jest taki sam jak dla warfaryny. Inhibitory czynnika Xa wydłużają czas protrombinowy i zawyżają INR, najsilniej rywaroksaban, słabiej edoksaban i apiksaban. Z tego powodu INR mierzony podczas stosowania obu leków nie odzwierciedla wiarygodnie samego działania antagonisty witaminy K.

Monitorować

• INR – przy zmianie leczenia oznaczany tuż przed kolejną dawką inhibitora czynnika Xa
• objawy krwawienia (krew w moczu lub stolcu, smoliste stolce, krwawienia z nosa i dziąseł, rozległe siniaki)
• morfologia krwi z oznaczeniem hemoglobiny
• czynność nerek (klirens kreatyniny) – przy doborze dawki inhibitora czynnika Xa
• w razie potrzeby aktywność anty-Xa oznaczana testem kalibrowanym dla konkretnego leku