Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, reaktywacji wirusów (półpaśca, zapalenia wątroby typu B, cytomegalii) oraz pogłębionej i przedłużonej neutropenii i limfopenii. W przypadku natalizumabu i modulatorów receptora sfingozyno‑1‑fosforanu szczególnym zagrożeniem jest postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, a wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub cytostatycznymi jest uznanym czynnikiem ryzyka tego powikłania^[1]. Przy leflunomidzie i teriflunomidzie dochodzi ryzyko sumowania toksyczności dla szpiku i wątroby. Długotrwała immunosupresja może też zwiększać ryzyko wtórnych nowotworów. Szczepionki żywe mogą wywołać zakażenie, a szczepionki inaktywowane są mniej skuteczne.

Mechanizm

Analogi iperytu azotowego alkilują DNA szybko dzielących się komórek, w tym prekursorów szpiku i limfocytów, co prowadzi do neutropenii, limfopenii i spadku odporności. Selektywne leki immunosupresyjne osłabiają odporność innymi drogami – blokują migrację lub zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych (fingolimod, ozanimod, ponesimod, natalizumab), hamują syntezę pirymidyn lub puryn w limfocytach (teriflunomid, leflunomid, mykofenolan mofetyl, kwas mykofenolowy), hamują sygnalizację lub kostymulację limfocytów (tofacytynib, abatacept, belatacept, tolebrutynib), niszczą limfocyty (immunoglobulina przeciw limfocytom T, inebilizumab), obniżają stężenie przeciwciał (efgartigimod alfa, imlifidaza) albo blokują dopełniacz (rawulizumab). Efekty obu grup sumują się na poziomie układu odpornościowego, a część leków grupy B sama hamuje szpik. Nie jest znana istotna interakcja farmakokinetyczna wspólna dla całej klasy. Interakcja dotyczy wszystkich leków ogólnoustrojowych obu grup z wyjątkiem chlormetyny w żelu, apremilastu i nerandomilastu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofili i limfocytów
• objawy zakażeń, gorączka, zmiany skórne sugerujące półpasiec
• nowe objawy neurologiczne lub poznawcze sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię przy natalizumabie, fingolimodzie, ozanimodzie i ponesimodzie
• aktywność aminotransferaz przy leflunomidzie i teriflunomidzie
• markery wirusa zapalenia wątroby typu B i cytomegalii u pacjentów z grupy ryzyka
• stężenie immunoglobulin przy efgartigimodzie alfa, inebilizumabie i imlifidazie

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest ciężka neutropenia lub agranulocytoza z ryzykiem zakażeń zagrażających życiu, w tym posocznicy. Spadek liczby neutrofili wywołany chemioterapią utrudnia też rozpoznanie agranulocytozy poklozapinowej i przypisanie jej przyczyny.

Mechanizm

Oba leki hamują czynność szpiku kostnego, więc ich działanie mielotoksyczne się sumuje. Cyklofosfamid jako lek cytotoksyczny wywołuje zależną od dawki leukopenię i neutropenię, a klozapina niezależnie od dawki może wywołać neutropenię i agranulocytozę. ChPL klozapiny zabrania jednoczesnego stosowania substancji o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego i wymienia wśród nich środki cytotoksyczne^[1]. ChPL cyklofosfamidu ostrzega, że łączenie z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może nasilić toksyczność wobec krwi i układu krwiotwórczego^[4]. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ ChPL cyklofosfamidu nie wymienia klozapiny wśród leków zmieniających jego aktywację^[4], a ChPL klozapiny nie wymienia cyklofosfamidu wśród inhibitorów ani induktorów jej metabolizmu^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofili
• objawy zakażenia, zwłaszcza gorączka i zapalenie gardła lub jamy ustnej
• stan psychiczny przy zmianie leku przeciwpsychotycznego

Bezpieczniejsze alternatywy

olanzapinakwetiapinaarypiprazolrisperidon

Skutek kliniczny

Grozi ostre uszkodzenie nerek z białkomoczem, cechami zespołu Fanconiego i narastaniem stężenia kreatyniny. Po pogorszeniu czynności nerek cydofowir staje się przeciwwskazany^[1]. Możliwe jest też nasilenie neutropenii i zakażeń.

Mechanizm

Cydofowir uszkadza kanaliki proksymalne nerek, a cyklofosfamid i jego metabolity działają toksycznie na drogi moczowe i nerki, więc ich działanie nefrotoksyczne się sumuje. Jednoczesne podawanie cydofowiru i substancji o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym jest przeciwwskazane^[1]. Cydofowir jest wydalany przez nerki, więc pogorszenie ich czynności zwiększa jego ekspozycję i dalej nasila toksyczność. Łączenie cyklofosfamidu z innymi lekami o podobnym działaniu toksycznym, w tym nefrotoksycznym, może nasilać działania toksyczne i wymaga indywidualnej oceny korzyści i ryzyka oraz ścisłego monitorowania^[2]. Oba leki mogą też hamować czynność szpiku, co zwiększa ryzyko neutropenii.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed każdą dawką cydofowiru
• białkomocz i badanie ogólne moczu, w tym krwinkomocz
• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili
• diureza i stan nawodnienia

Bezpieczniejsze alternatywy

maribawirletermowir

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie zamierzonego działania immunosupresyjnego cyklofosfamidu, co ma znaczenie zwłaszcza w chorobach autoimmunologicznych i po przeszczepieniu. Jeżówki nie stosuje się również w chorobach, w których cyklofosfamid jest często podawany – w białaczkach, chorobach autoimmunologicznych, kolagenozach i po przeszczepieniu szpiku lub narządów.^[1][2] Nie ma badań klinicznych oceniających skutki tego połączenia.

Mechanizm

Jeżówki purpurowej nie stosuje się w immunosupresji, w tym po leczeniu onkologicznym i w trakcie terapii cytostatykami.^[1][3][2] Jeżówka działa immunostymulująco, a cyklofosfamid jest lekiem cytostatycznym o silnym działaniu immunosupresyjnym, więc działania obu substancji na układ odpornościowy są przeciwstawne. Jeżówka może znosić działanie immunosupresyjne cyklosporyny i glikokortykosteroidów, co wskazuje na podobne ryzyko przy innych lekach immunosupresyjnych.^[1]

Monitorować

• wywiad w kierunku przyjmowania preparatów ziołowych i suplementów z jeżówką
• objawy zakażenia i gorączka u pacjenta leczonego cyklofosfamidem

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to ciężka neutropenia lub agranulocytoza z ryzykiem zakażeń, w tym posocznicy zagrażającej życiu. Spadek neutrofili w trakcie chemioterapii utrudnia ustalenie, który lek go wywołał, co może prowadzić do niepotrzebnego trwałego odstawienia klozapiny albo do opóźnienia chemioterapii. Możliwe jest też nasilenie uszkodzenia mięśnia sercowego z niewydolnością serca.

Mechanizm

Oba leki uszkadzają szpik kostny, więc ich działanie mielosupresyjne się sumuje. Doksorubicyna jako lek cytotoksyczny hamuje czynność szpiku i wywołuje neutropenię, a klozapina może powodować neutropenię i agranulocytozę o podłożu idiosynkratycznym. ChPL klozapiny zalicza środki cytotoksyczne do leków o działaniu hamującym czynność szpiku kostnego, których nie wolno stosować jednocześnie z klozapiną^[1]. Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać mięsień sercowy – doksorubicyna przez kardiotoksyczność zależną od dawki skumulowanej, a klozapina przez zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatię, co stwarza ryzyko addycji działania kardiotoksycznego. Nie ma przesłanek do klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględna liczba neutrofilów częściej niż w standardowym schemacie dla klozapiny, w tym w okresie spodziewanego nadiru po każdym cyklu
• temperatura ciała i objawy zakażenia
• czynność serca – EKG z oceną QTc, echokardiografia z frakcją wyrzutową lewej komory, troponina przy objawach
• stan psychiczny pacjenta przy zmianie lub odstawieniu klozapiny

Bezpieczniejsze alternatywy

arypiprazolrisperidonolanzapina

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym posocznicy, reaktywacji wirusów opryszczki i zapalenia wątroby typu B oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), a także głębokiej i przedłużonej cytopenii. Najpoważniejsze znaczenie ma sekwencja mitoksantron i natalizumab, ponieważ wcześniejsze leczenie immunosupresyjne jest uznanym czynnikiem ryzyka PML^[1]. Przy teriflunomidzie i leflunomidzie dochodzi ryzyko uszkodzenia wątroby, a przy modulatorach receptora S1P możliwe jest nasilenie zaburzeń rytmu i przewodzenia u pacjentów z kardiotoksycznością poantracyklinową. Długotrwała immunosupresja może też teoretycznie zwiększać ryzyko wtórnych nowotworów, w tym białaczki związanej z leczeniem.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania immunosupresyjnego. Antracykliny oraz pokrewne im mitoksantron i piksantron uszkadzają dzielące się komórki szpiku i wywołują neutropenię, limfopenię i małopłytkowość, a leki immunosupresyjne dodatkowo hamują liczbę lub czynność limfocytów, przekaźnictwo cytokin, dopełniacz albo poziom przeciwciał. Skutkiem jest głębsze i dłuższe upośledzenie odporności niż przy każdym leku osobno. Efekt może utrzymywać się długo po odstawieniu leku, ponieważ mitoksantron powoduje przedłużoną immunosupresję, teriflunomid i leflunomid pozostają w organizmie przez wiele miesięcy, a po modulatorach receptora S1P (fingolimod, ozanimod, ponesimod) oraz lekach biologicznych (natalizumab, inebilizumab, abatacept) odnowa limfocytów trwa tygodnie do miesięcy. Dodatkowo teriflunomid i leflunomid sumują się z antracyklinami w działaniu hepatotoksycznym, a modulatory receptora S1P mogą nakładać się na kardiotoksyczność antracyklin poprzez bradykardię i zaburzenia przewodzenia. Interakcja nie wynika ze zmian stężeń leków.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba neutrofilów i limfocytów
• objawy zakażenia, w tym gorączka i stany podgorączkowe
• nowe objawy neurologiczne sugerujące PML przy natalizumabie, modulatorach receptora S1P i po mitoksantronie
• aktywność aminotransferaz i bilirubina przy teriflunomidzie i leflunomidzie
• EKG oraz frakcja wyrzutowa lewej komory przy modulatorach receptora S1P
• markery zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia

Skutek kliniczny

Połączenie grozi ciężką, przedłużoną neutropenią lub agranulocytozą z wysokim ryzykiem zakażeń bakteryjnych i grzybiczych, w tym sepsy, która może zagrażać życiu. Możliwe jest też opóźnienie odnowy szpiku po kolejnych cyklach chemioterapii, a w konsekwencji odraczanie lub redukcja dawek leczenia przeciwnowotworowego.

Mechanizm

Analogi iperytu azotowego alkilują DNA szybko dzielących się komórek, w tym prekursorów szpiku, i powodują zależną od dawki mielosupresję z neutropenią. Deferypron może niezależnie od dawki wywołać neutropenię i agranulocytozę o niewyjaśnionym, prawdopodobnie idiosynkratycznym mechanizmie. Oba działania sumują się w obrębie linii granulocytowej. Mielosupresja po chemioterapii maskuje też wczesne objawy agranulocytozy polekowej i utrudnia ustalenie jej przyczyny. Nie opisano istotnej interakcji farmakokinetycznej. Interakcja jest wspólna dla wszystkich ogólnoustrojowo stosowanych analogów iperytu azotowego, czyli cyklofosfamidu, ifosfamidu, melfalanu, melfalanu flufenamidu, bendamustyny i chlorambucylu. Po stronie chelatorów w pełnym stopniu dotyczy tylko deferypronu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą neutrofilów przed każdym cyklem i w okresie spodziewanego nadiru
• liczba płytek krwi i stężenie hemoglobiny
• objawy zakażenia, zwłaszcza gorączka, ból gardła i owrzodzenia jamy ustnej
• czynność nerek przy stosowaniu deferazyroksu z ifosfamidem lub dużymi dawkami cyklofosfamidu albo melfalanu
• aktywność aminotransferaz przy stosowaniu deferazyroksu

Skutek kliniczny

Szczepienie podczas leczenia lekiem alkilującym albo krótko po nim grozi ciężkimi, potencjalnie śmiertelnymi powikłaniami poszczepiennymi. Należą do nich choroba trzewna przypominająca żółtą febrę, z gorączką, uszkodzeniem wątroby, niewydolnością wielonarządową i krwawieniami, oraz choroba neurotropowa z zapaleniem mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Ochrona przed żółtą febrą może być przy tym niewystarczająca. Ryzyko jest największe w okresie głębokiej limfopenii, po chemioterapii wysokodawkowej i po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych.

Mechanizm

Szczepionka przeciw żółtej febrze zawiera żywy, atenuowany wirus 17D, który namnaża się w organizmie i jest kontrolowany przez odporność komórkową i humoralną. Analogi iperytu azotowego to leki alkilujące. Działają cytotoksycznie na szybko dzielące się limfocyty T i B oraz na szpik kostny i wywołują limfopenię, neutropenię i upośledzenie odpowiedzi swoistej. U osoby z obniżoną odpornością wirus szczepionkowy może namnażać się w sposób niekontrolowany. Jednocześnie odpowiedź poszczepienna jest osłabiona albo nie powstaje. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich analogów iperytu azotowego podawanych układowo, w tym melfalanu flufenamidu. Nie dotyczy miejscowej postaci chlormetyny.

Monitorować

• morfologia z rozmazem i bezwzględna liczba limfocytów przed planowanym szczepieniem po zakończeniu chemioterapii
• w razie przypadkowego zaszczepienia: gorączka, objawy grypopodobne, żółtaczka, aktywność aminotransferaz, bilirubina, parametry krzepnięcia i objawy neurologiczne przez około 30 dni po szczepieniu
• data ostatniej dawki leku alkilującego i ewentualnego przeszczepienia komórek krwiotwórczych w wywiadzie przed szczepieniem