Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, w tym zapaleń płuc, półpaśca, reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B i zakażeń wirusem cytomegalii. Przy natalizumabie, modulatorach receptora S1P i innych silnych immunosupresantach rośnie teoretyczne ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Może także pogłębiać się neutropenia, limfopenia i spadek stężenia immunoglobulin, a odpowiedź na szczepienia słabnie.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i wynika z sumowania działania immunosupresyjnego, a nie z wpływu na metabolizm. Przeciwciała anty-CD38 niszczą komórki z ekspresją CD38, w tym komórki plazmatyczne, część limfocytów T, B i komórek NK, co prowadzi do limfopenii, neutropenii i hipogammaglobulinemii. Leki grupy A osłabiają odporność komórkową lub humoralną innymi drogami, takimi jak zatrzymywanie limfocytów w węzłach chłonnych (fingolimod, ozanimod, ponesimod), hamowanie proliferacji limfocytów (teriflunomid, leflunomid, mykofenolan mofetyl, kwas mykofenolowy), blokowanie kostymulacji (abatacept, belatacept), hamowanie kinaz JAK lub BTK (tofacytynib, tolebrutynib), blokowanie migracji limfocytów do tkanek (natalizumab), wyczerpanie limfocytów (immunoglobulina przeciw limfocytom T, inebilizumab) lub hamowanie dopełniacza (rawulizumab). Przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez cytochrom P450, dlatego istotne interakcje farmakokinetyczne nie występują, z wyjątkiem leków wpływających bezpośrednio na IgG.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofilów i limfocytów
• stężenie immunoglobulin, szczególnie IgG
• objawy zakażeń, w tym gorączka, zmiany skórne i objawy ze strony układu oddechowego
• markery wirusowego zapalenia wątroby typu B i aktywność aminotransferaz
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię przy natalizumabie i modulatorach receptora S1P

Skutek kliniczny

Możliwe jest zwiększone ryzyko ciężkich i nawracających zakażeń, w tym zapaleń płuc, sepsy, zakażeń oportunistycznych i półpaśca. Może też dojść do reaktywacji gruźlicy utajonej oraz wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zakażenia mogą mieć nietypowy, skąpoobjawowy przebieg, a gorączka bywa maskowana przez kortykosteroidy wchodzące w skład schematów leczenia szpiczaka. Pogłębienie neutropenii zwiększa ryzyko gorączki neutropenicznej.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Inhibitory czynnika martwicy nowotworów osłabiają odporność komórkową i ziarniniakową. Sprzyjają przez to zakażeniom bakteryjnym, grzybiczym i oportunistycznym, reaktywacji gruźlicy oraz wirusowego zapalenia wątroby typu B. Przeciwciała anty-CD38 niszczą komórki z ekspresją CD38. Oprócz komórek plazmatycznych dotyczy to części limfocytów NK, T i B. Skutkiem jest hipogammaglobulinemia, limfopenia i neutropenia, a także zwiększona podatność na zakażenia układu oddechowego, półpasiec i reaktywację HBV. Oba mechanizmy sumują się, dając głębszą i dłużej trwającą immunosupresję. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ wszystkie leki obu grup to białka terapeutyczne eliminowane przez katabolizm, a nie przez enzymy CYP ani transportery. Brak certolizumabu pegol w części par wynika z luk w bazie, a nie z odmiennej farmakologii, dlatego nie stanowi on wyjątku.

Monitorować

• objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność, objawy ze strony układu moczowego i zmiany skórne
• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofilów i limfocytów
• stężenie immunoglobulin, zwłaszcza IgG
• markery HBV przed leczeniem i DNA HBV u osób z przebytym zakażeniem
• badanie w kierunku gruźlicy utajonej przed leczeniem i czujność kliniczna w trakcie
• aktywność aminotransferaz

Skutek kliniczny

Przy szczepionkach nieżywych, czyli rekombinowanej szczepionce przeciw półpaścowi i niereplikującej szczepionce przeciw ospie prawdziwej, odpowiedź poszczepienna może być słabsza i ochrona niepełna. Szczepionka pozostaje bezpieczna. Przy szczepionkach żywych grozi uogólnione zakażenie wirusem szczepionkowym, które może być ciężkie lub zagrażać życiu. Leczenie anty-CD38 samo zwiększa ryzyko reaktywacji wirusa ospy wietrznej i półpaśca, dlatego skuteczna ochrona tych chorych jest szczególnie ważna.

Mechanizm

Daratumumab i izatuksymab niszczą komórki z antygenem CD38. Dotyczy to komórek plazmatycznych, części limfocytów B i T oraz komórek NK. Do tego dochodzi niedobór odporności związany z samym szpiczakiem i z lekami podawanymi w skojarzeniu, czyli deksametazonem, lekami immunomodulującymi i inhibitorami proteasomu. W efekcie organizm wytwarza mniej przeciwciał i słabiej odpowiada komórkowo na antygen szczepionkowy. Przy szczepionkach żywych osłabiona odporność może nie opanować namnażania wirusa szczepionkowego. Mechanizm jest wspólny dla obu przeciwciał anty-CD38.

Monitorować

• rodzaj szczepionki (żywa czy nieżywa) przed każdym szczepieniem
• termin szczepienia względem cyklu leczenia i ostatniej dawki przeciwciała anty-CD38
• objawy półpaśca lub ospy wietrznej (wysypka pęcherzykowa, ból skóry w jednym pasie, gorączka)
• objawy zakażenia uogólnionego po przypadkowym podaniu szczepionki żywej
• stosowanie profilaktyki przeciwwirusowej (acyklowir, walacyklowir)

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich, nawracających i oportunistycznych zakażeń. Dotyczy to zapaleń płuc, sepsy, półpaśca, w tym rozsianego, reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, gruźlicy oraz zakażeń grzybiczych. Możliwe jest też nasilenie neutropenii, limfopenii i małopłytkowości. Ryzyko jest największe u osób starszych, po wcześniejszych liniach leczenia szpiczaka, z hipogammaglobulinemią oraz przy jednoczesnym stosowaniu glikokortykosteroidów i innych leków przeciwnowotworowych. Połączenie nie było badane klinicznie, a ocena wynika z sumowania dobrze poznanych działań obu grup.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Przeciwciała anty-CD38 niszczą komórki z ekspresją CD38. Są to komórki plazmatyczne, w tym prawidłowe, a także część limfocytów T, B i NK. Skutkiem jest hipogammaglobulinemia, limfopenia i neutropenia oraz zwiększona podatność na zakażenia, zwłaszcza reaktywację wirusa ospy wietrznej i półpaśca oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Inhibitory kinaz janusowych hamują przekazywanie sygnału wielu cytokin istotnych dla odporności przeciwwirusowej i przeciwbakteryjnej. Wywołują limfopenię i neutropenię oraz zwiększają ryzyko ciężkich zakażeń, półpaśca, gruźlicy i zakażeń oportunistycznych. Oba mechanizmy sumują się w kierunku głębokiej immunosupresji. Interakcji farmakokinetycznej nie należy oczekiwać, ponieważ przeciwciała monoklonalne są eliminowane drogą katabolizmu białek i nie wpływają na enzymy ani transportery odpowiedzialne za eliminację inhibitorów JAK. Brak danych dla filgotynibu, deukrawacytynibu i ritlecytynibu wynika z luk w danych, a nie z odmiennego działania. Wszystkie trzy działają immunosupresyjnie i obowiązują je te same zalecenia. Deukrawacytynib jako selektywny inhibitor TYK2 rzadziej obniża liczbę krwinek, ale również zwiększa ryzyko zakażeń, dlatego nie traktuje się go jako wyjątku.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, limfocyty, płytki krwi) przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
• objawy zakażeń, w tym półpaśca, zapalenia płuc i zakażeń oportunistycznych
• stężenie immunoglobulin w surowicy
• markery zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBsAg, anty-HBc, w razie potrzeby HBV DNA) przed leczeniem i w jego trakcie u nosicieli
• badanie przesiewowe w kierunku gruźlicy przed włączeniem inhibitora JAK
• aktywność aminotransferaz
• stosowanie profilaktyki przeciwwirusowej przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko neutropenii, w tym ciężkiej, oraz zakażeń, w tym gorączki neutropenicznej. Ryzyko jest największe przy klozapinie. Przy pozostałych neuroleptykach grupy jest niewielkie i głównie teoretyczne. Neutropenia wywołana przez neuroleptyk może zostać przeoczona albo błędnie przypisana leczeniu przeciwnowotworowemu. Może to prowadzić do niepotrzebnego przerwania jednego z leków albo do opóźnienia rozpoznania agranulocytozy.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działania hamującego na krwiotworzenie. Przeciwciała anty-CD38 często powodują neutropenię i limfopenię oraz zwiększają podatność na zakażenia. Neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin mogą rzadko wywoływać leukopenię, neutropenię lub agranulocytozę. Najsilniej działa tak klozapina. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, bo przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 i nie wpływają na ich aktywność. U chorych przyjmujących klozapinę stan zapalny i gorączka mogą osłabiać jej metabolizm i podnosić jej stężenie.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, szczególnie bezwzględna liczba neutrofili
• gorączka, dreszcze i inne objawy zakażenia
• objawy toksyczności klozapiny podczas infekcji (nadmierna senność, ślinotok, drgawki, tachykardia)
• stężenie klozapiny we krwi przy gorączce lub ciężkim zakażeniu

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkiej i przedłużonej neutropenii, limfopenii i małopłytkowości oraz zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, w tym oportunistycznych. Dotyczy to zwłaszcza reaktywacji wirusa ospy wietrznej i półpaśca, cytomegalii, wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii. Limfopenia po kladrybinie i fludarabinie utrzymuje się miesiącami, więc ryzyko dotyczy także sekwencyjnego stosowania leków, a nie tylko podawania ich w tym samym czasie. Możliwe są też krwawienia w przebiegu małopłytkowości oraz słabsza odpowiedź na szczepienia.

Mechanizm

Analogi puryn hamują syntezę i naprawę DNA w dzielących się komórkach. Powodują przez to zahamowanie czynności szpiku, a część z nich (zwłaszcza kladrybina i fludarabina) także głęboką i długotrwałą limfopenię, w tym spadek limfocytów T CD4. Przeciwciała anty-CD38 niszczą komórki z ekspresją CD38. Poza komórkami plazmatycznymi należą do nich część limfocytów NK, limfocytów T i B oraz komórek prekursorowych. Skutkiem są neutropenia, limfopenia i hipogammaglobulinemia. Obie grupy działają na te same linie komórkowe szpiku i układu odpornościowego, więc ich działanie mielosupresyjne i immunosupresyjne sumuje się. Nie ma interakcji farmakokinetycznej – przeciwciała są eliminowane przez katabolizm białek i nie wpływają na metabolizm ani wydalanie analogów puryn. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Różni się jedynie jej nasilenie, które jest największe przy lekach silnie limfodeplecyjnych (kladrybina, fludarabina, klofarabina).

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, limfocyty, płytki krwi) przed każdym podaniem i między kursami
• liczba limfocytów, w tym limfocytów T CD4, przy leczeniu kladrybiną lub fludarabiną
• objawy zakażenia: gorączka, objawy ze strony układu oddechowego, zmiany skórne o charakterze półpaśca
• stężenie immunoglobulin w surowicy
• markery HBV oraz aktywność aminotransferaz u nosicieli lub osób po przebytym zakażeniu
• czynność nerek (kreatynina, eGFR) przy lekach wydalanych przez nerki (fludarabina, kladrybina, klofarabina)

Skutek kliniczny

U osoby z odpornością osłabioną przez przeciwciało anty-CD38 żywy wirus szczepionkowy może się niekontrolowanie namnażać. Może wtedy wywołać przewlekającą się biegunkę i odwodnienie, a odpowiedź ochronna na szczepienie może być słaba. Bezpośrednie połączenie u jednej osoby jest w praktyce rzadkie. Szczepionkę podaje się niemowlętom, a przeciwciała anty-CD38 stosuje się u dorosłych ze szpiczakiem plazmocytowym lub amyloidozą AL. W praktyce ważne są dwie sytuacje. Pierwsza to niemowlę urodzone przez matkę leczoną w ciąży. Druga to szczepione niemowlę, które mieszka z osobą leczoną przeciwciałem anty-CD38 i wydala wirus szczepionkowy z kałem.

Mechanizm

Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, atenuowane wirusy, które namnażają się w przewodzie pokarmowym i wymagają sprawnej odpowiedzi odpornościowej. Przeciwciała anty-CD38 niszczą komórki z wysoką ekspresją CD38. Są to plazmocyty, część limfocytów B i T oraz komórki NK. W efekcie osłabiają odporność humoralną i komórkową, a często wywołują też hipogammaglobulinemię. Ten mechanizm jest wspólny dla daratumumabu i izatuksymabu. Dotyczy też każdej szczepionki przeciw rotawirusom, bo wszystkie dostępne preparaty są żywe i podawane doustnie. Przeciwciała anty-CD38 jako przeciwciała klasy IgG przechodzą przez łożysko. Mogą więc osłabiać odporność noworodka narażonego na nie w życiu płodowym.

Monitorować

• wywiad w kierunku leczenia matki przeciwciałem anty-CD38 w ciąży przed szczepieniem niemowlęcia
• biegunka, wymioty i objawy odwodnienia u zaszczepionego niemowlęcia
• objawy zakażenia przewodu pokarmowego u domownika leczonego przeciwciałem anty-CD38 w tygodniach po szczepieniu dziecka
• stężenie immunoglobulin i ocena odporności przed ewentualnym szczepieniem żywą szczepionką po zakończeniu leczenia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca, reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, zakażeń kryptokokowych i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Można się spodziewać głębszej i dłużej utrzymującej się limfopenii oraz słabszej odpowiedzi na szczepienia. Ryzyko utrzymuje się po odstawieniu leku, ponieważ działanie przeciwciał anty-CD38 trwa wiele tygodni, a liczba limfocytów po odstawieniu modulatora S1P wraca do normy stopniowo.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Przeciwciała anty-CD38 niszczą komórki z ekspresją CD38, w tym część limfocytów T, B i komórek NK, oraz obniżają stężenie prawidłowych immunoglobulin. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i wywołują zależną od dawki limfopenię we krwi obwodowej. Oba mechanizmy sumują się i osłabiają odporność komórkową i humoralną. Leki nie wpływają na swoją farmakokinetykę, bo przeciwciała są usuwane przez katabolizm białek, a nie przez enzymy wątrobowe.

Monitorować

• bezwzględna liczba limfocytów i pełna morfologia krwi przed skojarzeniem i regularnie w jego trakcie
• objawy zakażeń, zwłaszcza półpaśca, zakażeń dróg oddechowych i zakażeń oportunistycznych
• markery wirusowego zapalenia wątroby typu B przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie immunoglobulin przy nawracających zakażeniach
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• status szczepień i przeciwciał przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca

Skutek kliniczny

Można się spodziewać sumowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, nasilenia utraty masy ciała i niedożywienia oraz teoretycznie większej podatności na zakażenia, w tym zakażenia dróg oddechowych u chorego z POChP. Roflumilastu nie zaleca się u osób z czynnym nowotworem złośliwym i u leczonych immunosupresyjnie, a daratumumab stosuje się w szpiczaku plazmocytowym, zwykle razem z deksametazonem.

Mechanizm

Interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje. Roflumilast jest przekształcany przez CYP3A4 i CYP1A2 do aktywnego N-tlenku, a całkowite hamowanie PDE4 zależy od obu związków^[1]. Daratumumab jako przeciwciało monoklonalne IgG1 nie jest eliminowany przez enzymy wątrobowe i nie wpływa na aktywność enzymów metabolizujących leki^[2]. Problem ma charakter farmakodynamiczny i wynika z choroby podstawowej. Roflumilast działa przeciwzapalnie i immunomodulująco, a daratumumab niszczy komórki CD38-dodatnie i obniża odporność. Oba leki mogą też powodować biegunkę, nudności, brak apetytu i utratę masy ciała.

Monitorować

• masa ciała
• biegunka, nudności, apetyt
• objawy zakażenia, zwłaszcza dróg oddechowych
• morfologia krwi z rozmazem
• nastrój i sen

Skutek kliniczny

Większe ryzyko ciężkiej neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości, a w konsekwencji zakażeń i krwawień u pacjenta, który z powodu choroby i leczenia przeciwszpiczakowego ma już osłabioną odporność.

Mechanizm

Oba leki podawane ogólnoustrojowo mogą uszkadzać szpik i obniżać liczbę krwinek, więc ich działanie mielotoksyczne się sumuje. Gancyklowir hamuje podziały komórek krwiotwórczych, a daratumumab nasila neutropenię i małopłytkowość, zwłaszcza w schematach skojarzonych ze szpiczaka. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo daratumumab jako przeciwciało monoklonalne IgG1 nie jest eliminowany przez nerki ani enzymy wątrobowe i nie wpływa na aktywność enzymów metabolizujących leki^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki krwi, hemoglobina)
• kreatynina i eGFR
• objawy zakażenia (gorączka)
• objawy krwawienia

Bezpieczniejsze alternatywy

foskarnetletermowirmarybawir