Skutek kliniczny

Możliwe addycyjne wydłużenie QT z ryzykiem torsade de pointes, nasilone na tle bradykardii po fingolimodzie oraz hipokalcemii i innych zaburzeń elektrolitowych wywołanych foskarnetem. Objawy to kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia, a w skrajnych przypadkach groźne komorowe zaburzenia rytmu.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT. Fingolimod spowalnia też czynność serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe, najsilniej po pierwszej dawce^[2]. Foskarnet zwiększa ryzyko wydłużenia QT i torsade de pointes, a dodatkowo obniża stężenie wapnia w surowicy^[1]. Zaburzenia elektrolitowe nasilają proarytmiczny wpływ wolnej akcji serca i wydłużonego QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed infuzją i w trakcie leczenia
• częstość akcji serca
• stężenie wapnia (w tym zjonizowanego), magnezu i potasu w surowicy
• kreatynina i eGFR

Bezpieczniejsze alternatywy

gancyklowirwalgancyklowir

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ostrego uszkodzenia nerek po badaniu z kontrastem. Narastająca niewydolność nerek prowadzi do kumulacji foskarnetu. Skutkiem mogą być ciężkie zaburzenia elektrolitowe (hipokalcemia, hipomagnezemia, hipokaliemia, zaburzenia fosforanowe), drgawki i zaburzenia rytmu serca.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla wszystkich niskoosmolarnych jodowych środków kontrastowych (jomeprolu, joheksolu, joversolu, jopromidu i jodiksanolu) oraz foskarnetu. Każdy z tych leków uszkadza nerki innym mechanizmem, więc ich działanie się sumuje. Środki kontrastowe zwężają naczynia rdzenia nerki i działają bezpośrednio toksycznie na komórki kanalików. Foskarnet uszkadza kanaliki i może wytrącać się w nich w postaci kryształów. Foskarnet jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej. Ostre uszkodzenie nerek po kontraście zwiększa więc jego stężenie we krwi i nasila jego działania niepożądane. Brak par dla jomeprolu wynika z braku danych, a nie z odmiennej farmakologii. Jomeprol jest nefrotoksyczny tak samo jak pozostałe leki grupy.

Monitorować

• kreatynina i eGFR przed badaniem oraz w kolejnych dniach po podaniu kontrastu
• diureza i stan nawodnienia
• wapń (najlepiej zjonizowany), magnez, potas i fosforany
• objawy neurologiczne (parestezje, drżenia, drgawki)
• EKG przy zaburzeniach elektrolitowych

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy zaburzeniach elektrolitowych, niewydolności nerek, chorobie serca, bradykardii oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. Długi okres półtrwania aminochinolin sprawia, że ryzyko utrzymuje się także przez wiele tygodni po ich odstawieniu.

Mechanizm

Aminochinoliny i foskarnet niezależnie od siebie wydłużają odstęp QT. Aminochinoliny blokują kanały potasowe hERG w komórkach mięśnia sercowego i opóźniają repolaryzację. Foskarnet wydłuża QT bezpośrednio oraz przez zaburzenia elektrolitowe, które często wywołuje: hipokalcemię (wiąże zjonizowany wapń), hipomagnezemię i hipokaliemię. Niedobór potasu i magnezu dodatkowo nasila działanie aminochinolin na repolaryzację. Efekty sumują się i zwiększają ryzyko komorowych zaburzeń rytmu. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i regularnie w trakcie wlewów foskarnetu
• stężenie potasu, magnezu i wapnia zjonizowanego w surowicy
• kreatynina i eGFR
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy, omdleń
• parestezje i drętwienia wokół ust jako objaw hipokalcemii

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko znacznego wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy zaburzeniach elektrolitowych, upośledzonej czynności nerek, bradykardii i niewydolności serca.

Mechanizm

Amiodaron i dronedaron wydłużają odstęp QT, bo blokują kanały potasowe odpowiedzialne za repolaryzację komór. Foskarnet również wydłuża odstęp QT. Dodatkowo wiąże jony dwuwartościowe i uszkadza cewki nerkowe, przez co wywołuje hipokalcemię (zwłaszcza zjonizowanego wapnia), hipomagnezemię i hipokaliemię. Te zaburzenia elektrolitowe same zwiększają ryzyko arytmii komorowych. Efekty sumują się, a interakcja dotyczy w ten sam sposób wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
• stężenie potasu, magnezu oraz wapnia całkowitego i zjonizowanego
• stężenie kreatyniny i klirens kreatyniny
• częstość rytmu serca (bradykardia)
• objawy hipokalcemii (parestezje, drżenia, drgawki)

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ostrego uszkodzenia nerek i ciężkich zaburzeń elektrolitowych, zwłaszcza hipokalcemii, hipomagnezemii, hipokaliemii i hipofosfatemii. Zaburzenia elektrolitowe mogą prowadzić do drgawek, parestezji, tężyczki i zaburzeń rytmu serca z wydłużeniem odstępu QT. Możliwe jest też nasilenie niedokrwistości. Pogorszenie czynności nerek zwiększa ekspozycję na foskarnet i dalej nasila jego działania niepożądane.

Mechanizm

Interakcja wynika z sumowania się działań niepożądanych obu grup i dotyczy wszystkich leków z obu list. Foskarnet jest silnie nefrotoksyczny i wiąże jony dwuwartościowe, przez co wywołuje hipokalcemię, hipomagnezemię, hipokaliemię i zaburzenia gospodarki fosforanowej. Ewerolimus i temsyrolimus mogą powodować białkomocz, wzrost stężenia kreatyniny i ostrą niewydolność nerek. Wywołują też hipofosfatemię, hipokaliemię i hipokalcemię, a także niedokrwistość i małopłytkowość. Foskarnet jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej, więc pogorszenie ich czynności podnosi jego stężenie i nasila jego toksyczność. Inhibitory mTOR są metabolizowane w wątrobie, dlatego ich stężenie nie zależy wprost od czynności nerek. Obie grupy nie wpływają na siebie farmakokinetycznie w istotny sposób.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR lub klirens kreatyniny przed leczeniem i często w jego trakcie
• stężenie wapnia (najlepiej zjonizowanego), magnezu, potasu i fosforanów
• białkomocz w badaniu moczu
• morfologia krwi z oceną hemoglobiny i płytek
• EKG przy zaburzeniach elektrolitowych lub jednoczesnym stosowaniu leków wydłużających QT
• stan nawodnienia i bilans płynów

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko ostrego uszkodzenia nerek, łącznie z niewydolnością wymagającą dializ. Foskarnet może się kumulować, co grozi ciężkimi zaburzeniami wapnia, magnezu, potasu i fosforanów, zaburzeniami rytmu serca, parestezjami i drgawkami. Przy dożylnej immunoglobulinie anty-D dochodzi ryzyko hemolizy z niedokrwistością i ciemnym moczem, które dodatkowo obciąża nerki.

Mechanizm

Obie grupy mogą uszkadzać nerki. Immunoglobuliny podawane dożylnie w dużych dawkach mogą wywołać ostre uszkodzenie nerek. Odpowiada za to obrzęk osmotyczny cewek, szczególnie przy preparatach stabilizowanych cukrami, oraz wzrost lepkości krwi. Immunoglobulina anty-D podana dożylnie może dodatkowo wywołać hemolizę wewnątrznaczyniową z hemoglobinurią i uszkodzeniem cewek. Foskarnet jest bezpośrednio toksyczny dla cewek nerkowych, a także wytrąca się w kłębuszkach. Działania te sumują się. Foskarnet jest wydalany przez nerki, więc pogorszenie ich czynności prowadzi do jego kumulacji. To z kolei nasila zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokalcemię, hipomagnezemię i hipokaliemię, oraz ryzyko drgawek. Interakcja dotyczy immunoglobulin podawanych dożylnie w dawkach terapeutycznych lub immunomodulujących. Nie dotyczy bezlotoksumabu ani immunoglobuliny przeciwtężcowej.

Monitorować

• kreatynina i eGFR przed leczeniem, następnie co najmniej 2–3 razy w tygodniu
• diureza i bilans płynów
• wapń zjonizowany, magnez, potas i fosforany w surowicy
• morfologia, LDH, bilirubina i badanie ogólne moczu po dożylnej immunoglobulinie anty-D
• objawy neurologiczne – parestezje, drżenia, drgawki
• EKG przy zaburzeniach elektrolitowych

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ostrego uszkodzenia nerek, które może być ciężkie i wymagać przerwania leczenia. Mogą też wystąpić niebezpieczne zaburzenia elektrolitowe, czyli niedobór magnezu, wapnia i potasu. Ich skutkiem bywają drgawki, tężyczka i zaburzenia rytmu serca. Kumulacja aminoglikozydu zwiększa ryzyko trwałego uszkodzenia słuchu i równowagi. Zagrożeni są szczególnie pacjenci z wcześniejszą niewydolnością nerek, odwodnieni, starsi oraz przyjmujący inne leki nefrotoksyczne.

Mechanizm

Tobramycyna i netylmycyna to aminoglikozydy, a foskarnet jest pochodną kwasu fosfonowego. Wszystkie trzy uszkadzają kanaliki nerkowe, więc ich działanie nefrotoksyczne się sumuje. Aminoglikozydy i foskarnet są wydalane głównie przez nerki. Gdy nerki pracują słabiej, oba leki zalegają w organizmie, a ich stężenia rosną. Wyższe stężenie aminoglikozydu nasila uszkodzenie nerek i ucha wewnętrznego. Wyższe stężenie foskarnetu nasila jego działania niepożądane. Oba leki zwiększają też utratę magnezu, wapnia i potasu z moczem. Foskarnet dodatkowo wiąże zjonizowany wapń. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, ale dotyczy wyłącznie podania ogólnoustrojowego aminoglikozydu. Po podaniu do oka do krwi przenika tak mało leku, że nie ma to znaczenia klinicznego.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed leczeniem i co najmniej 2–3 razy w tygodniu
• stężenie minimalne aminoglikozydu we krwi
• magnez, wapń (najlepiej zjonizowany), potas i fosforany w surowicy
• bilans płynów i diureza
• słuch i równowaga (szumy uszne, zawroty głowy) przy dłuższym leczeniu
• EKG przy nasilonych zaburzeniach elektrolitowych

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, ciężkiej bradykardii i zaburzeń przewodzenia, szczególnie przy kryzotynibie i cerytynibie oraz w okresie indukcji foskarnetem. Pogorszenie czynności nerek przez foskarnet nasila zaburzenia elektrolitowe i dodatkowo zwiększa ryzyko arytmii.

Mechanizm

Kryzotynib i cerytynib wydłużają odstęp QT, a wszystkie inhibitory kinazy ALK zwalniają czynność serca. Foskarnet sam może wydłużać odstęp QT, a przede wszystkim wywołuje hipokalcemię (zwłaszcza zjonizowanego wapnia), hipomagnezemię, hipokaliemię i zaburzenia fosforanowe oraz uszkadza nerki. Bradykardia i niedobory elektrolitów są czynnikami ryzyka torsade de pointes, dlatego działania obu leków na układ bodźcotwórczo-przewodzący serca sumują się. Nie ma interakcji farmakokinetycznej – foskarnet nie jest metabolizowany przez cytochrom P450 i wydalany jest przez nerki w postaci niezmienionej.

Monitorować

• EKG z oceną QTc i odstępu PR przed leczeniem i w trakcie indukcji foskarnetem
• tętno i ciśnienie tętnicze
• potas, magnez, wapń zjonizowany i fosforany w surowicy
• kreatynina i eGFR
• objawy omdleń, zawrotów głowy i kołatania serca

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia nerek, które może być ciężkie i wymagać dializoterapii. Kumulacja aminoglikozydu zwiększa ryzyko nieodwracalnego uszkodzenia słuchu i narządu równowagi, a kumulacja foskarnetu nasila jego działania niepożądane, w tym drgawki. Mogą wystąpić hipomagnezemia, hipokalcemia i hipokaliemia z ryzykiem tężyczki, zaburzeń rytmu serca i drgawek.

Mechanizm

Aminoglikozydy i foskarnet uszkadzają kanaliki nerkowe, więc ich działanie nefrotoksyczne się sumuje. Oba leki są wydalane przez nerki w postaci niezmienionej, dlatego pogorszenie czynności nerek wywołane przez jeden z nich zmniejsza klirens drugiego i prowadzi do jego kumulacji. Oba leki zwiększają też utratę magnezu, wapnia i potasu z moczem, a foskarnet dodatkowo wiąże wapń zjonizowany w osoczu. Interakcja jest wspólna dla gentamycyny, amikacyny i foskarnetu.

Monitorować

• kreatynina i eGFR przed leczeniem i co najmniej 2–3 razy w tygodniu
• stężenie minimalne gentamycyny lub amikacyny
• magnez, wapń zjonizowany, potas i fosforany w surowicy
• diureza i bilans płynów
• słuch i równowaga (szumy uszne, zawroty głowy)
• EKG przy zaburzeniach elektrolitowych

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia nerek, które może wymagać przerwania leczenia foskarnetem lub dializoterapii. U biorców przeszczepu nerki pogorszenie czynności nerek trudno odróżnić od odrzucania przeszczepu. Nasilona hipomagnezemia i hipokalcemia mogą wywołać parestezje, kurcze mięśni, drgawki i zaburzenia rytmu serca. U chorych przyjmujących woklosporynę z powodu tocznia z zajęciem nerek interakcja grozi utratą czynności narządu, który jest leczony.

Mechanizm

Inhibitory kalcyneuryny i foskarnet uszkadzają nerki różnymi drogami, więc ich działanie nefrotoksyczne się sumuje. Inhibitory kalcyneuryny obkurczają tętniczki doprowadzające i zmniejszają przesączanie kłębuszkowe, a przy dłuższym stosowaniu uszkadzają cewki i śródmiąższ nerki. Foskarnet uszkadza cewki nerkowe i może wytrącać się w kłębuszkach w postaci kryształów. Oba rodzaje leków zaburzają też gospodarkę elektrolitową. Foskarnet obniża stężenie magnezu, wapnia zjonizowanego i potasu, a inhibitory kalcyneuryny zwiększają utratę magnezu z moczem. Pogorszenie czynności nerek spowalnia wydalanie foskarnetu, co dodatkowo nasila jego toksyczność. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich inhibitorów kalcyneuryny – takrolimusu, cyklosporyny i woklosporyny – oraz foskarnetu.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed rozpoczęciem foskarnetu, a w trakcie leczenia co najmniej dwa–trzy razy w tygodniu
• magnez, wapń zjonizowany, potas i fosforany w surowicy
• stężenia minimalne takrolimusu lub cyklosporyny
• diureza i bilans płynów
• EKG przy zaburzeniach elektrolitowych lub objawach zaburzeń rytmu
• objawy hipokalcemii i hipomagnezemii, takie jak parestezje wokół ust, kurcze mięśni i drgawki

Skutek kliniczny

Połączenie może wydłużyć odstęp QTc i wywołać częstoskurcz typu torsade de pointes, omdlenia, a nawet nagłą śmierć sercową. Ryzyko jest największe przy cytalopramie i escytalopramie. Rośnie też u osób starszych oraz u pacjentów z niewydolnością nerek, bradykardią, chorobą strukturalną serca, wrodzonym zespołem długiego QT albo niewyrównanymi elektrolitami. Interakcja nie jest jednakowa dla całej klasy. Przy paroksetynie i fluwoksaminie ryzyko wynika głównie z samego foskarnetu.

Mechanizm

Foskarnet wydłuża odstęp QT. Często wywołuje też zaburzenia elektrolitowe, czyli hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię, w tym ostry spadek wapnia zjonizowanego w trakcie wlewu. Zaburzenia te same zwiększają ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointes. Większość SSRI hamuje kanały potasowe hERG i w zależności od dawki opóźnia repolaryzację komór. Najsilniej działają tak cytalopram i escytalopram, słabiej sertralina i fluoksetyna, a paroksetyna i fluwoksamina tylko w niewielkim stopniu. Wpływ obu leków na repolaryzację się sumuje, a niedobór potasu i magnezu zmniejsza rezerwę repolaryzacji serca. Interakcji farmakokinetycznej nie ma, bo foskarnet nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w postaci niezmienionej.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed pierwszym wlewem foskarnetu i regularnie w trakcie leczenia
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• stężenie wapnia, w tym wapnia zjonizowanego
• stężenie kreatyniny i eGFR
• objawy zaburzeń rytmu serca: kołatania, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QTc i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, zwłaszcza gdy współistnieją niedobory potasu, magnezu lub wapnia. Ryzyko jest największe przy wemurafenibie, mniejsze przy enkorafenibie i dabrafenibie. Możliwe jest też nasilenie uszkodzenia nerek.

Mechanizm

Wemurafenib, enkorafenib i w mniejszym stopniu dabrafenib wydłużają odstęp QTc, prawdopodobnie przez wpływ na repolaryzację komór. Foskarnet również wydłuża odstęp QT. Dodatkowo często wywołuje hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię (także zjonizowaną, przez chelatowanie jonów wapnia), a te zaburzenia nasilają ryzyko arytmii. Efekty obu grup sumują się farmakodynamicznie. Nie występuje istotna interakcja farmakokinetyczna. Dodatkowym, słabiej udokumentowanym elementem jest sumowanie działania nefrotoksycznego: foskarnet uszkadza nerki, a przy wemurafenibie i enkorafenibie obserwowano wzrost kreatyniny i ostre uszkodzenie nerek. Pogorszenie czynności nerek prowadzi do kumulacji foskarnetu i nasila zaburzenia elektrolitowe.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem foskarnetu, po kilku dniach skojarzenia i następnie regularnie
• stężenie potasu, magnezu i wapnia (najlepiej zjonizowanego) przed każdym cyklem i w trakcie wlewów foskarnetu
• kreatynina i klirens kreatyniny co najmniej 2–3 razy w tygodniu w fazie indukcji foskarnetu
• objawy arytmii – kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie papaweryny i foskarnetu zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, z torsade de pointes włącznie. Ryzyko rośnie przy niedoborze potasu, magnezu lub wapnia, niewydolności nerek, chorobie serca, bradykardii i przy stosowaniu innych leków wydłużających QT. Papaweryna podana dożylnie może też nasilić spadki ciśnienia u pacjentów odwodnionych lub z zaburzeniami elektrolitowymi.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny. Foskarnet wydłuża odstęp QT i często wywołuje hipokalcemię (zwłaszcza zjonizowanego wapnia), hipomagnezemię i hipokaliemię, które dodatkowo zwiększają ryzyko arytmii. Papaweryna, szczególnie podana pozajelitowo lub dowieńcowo, może wydłużać odstęp QT i wywoływać komorowe zaburzenia rytmu, w tym torsade de pointes. Działania obu leków na repolaryzację mięśnia sercowego się sumują. Interakcji farmakokinetycznej nie opisano.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• stężenie wapnia, najlepiej zjonizowanego, zwłaszcza w czasie i po wlewie foskarnetu
• czynność nerek (kreatynina, eGFR)
• ciśnienie tętnicze i częstość rytmu serca przy pozajelitowym podaniu papaweryny
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy, omdleń, parestezji i skurczów mięśni

Skutek kliniczny

Łączne wydłużenie odstępu QT zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, omdlenia i nagłego zatrzymania krążenia. Ryzyko jest największe przy niedoborze potasu, magnezu lub wapnia, niewydolności nerek, bradykardii i chorobach serca.

Mechanizm

Makimorelina jako agonista receptora greliny wydłuża odstęp QT. Foskarnet również wydłuża odstęp QT, a dodatkowo wywołuje hipokalcemię, hipomagnezemię i hipokaliemię, które same zwiększają podatność na zaburzenia repolaryzacji. Działania sumują się, a zaburzenia elektrolitowe wywołane foskarnetem nasilają ryzyko arytmii. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy, bo metyrapon nie wpływa na odstęp QT.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed testem
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• stężenie wapnia zjonizowanego
• kreatynina i eGFR
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Skutek kliniczny

Ostre uszkodzenie nerek, które może wymagać przerwania leczenia, a w ciężkich przypadkach dializ. Wtórne nasilenie uszkodzenia słuchu i narządu równowagi przez streptomycynę, które bywa nieodwracalne. Hipokalcemia, hipomagnezemia i hipokaliemia z ryzykiem parestezji, tężyczki, drgawek i zaburzeń rytmu serca.

Mechanizm

Streptomycyna i foskarnet uszkadzają nerki, głównie kanaliki nerkowe, więc ich szkodliwe działanie na nerki się sumuje. Oba leki wydalają się przez nerki w postaci niezmienionej. Pogorszenie czynności nerek przez jeden z nich zwiększa stężenie drugiego we krwi. Wyższe stężenie streptomycyny nasila jej toksyczne działanie na ucho wewnętrzne. Wyższe stężenie foskarnetu nasila zaburzenia elektrolitowe i ryzyko drgawek. Oba leki mogą też obniżać stężenie magnezu i wapnia we krwi, co może sprzyjać zaburzeniom rytmu serca i tężyczce. Interakcja jest wspólna dla całej klasy, bo obie grupy mają po jednym leku podawanym pozajelitowo.

Monitorować

• kreatynina i eGFR przed leczeniem i często w trakcie
• diureza i bilans płynów
• wapń (najlepiej zjonizowany), magnez, potas i fosforany
• stężenie streptomycyny we krwi
• audiometria i ocena równowagi
• EKG przy zaburzeniach elektrolitowych

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, który może prowadzić do omdlenia lub nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy zaburzeniach elektrolitowych, niewydolności nerek, chorobie serca i jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór sumuje się. Foskarnet dodatkowo wiąże jony dwuwartościowe i zwiększa utratę elektrolitów przez nerki. Wywołana tym hipokalcemia, hipomagnezemia i hipokaliemia same wydłużają QT i ułatwiają wystąpienie zaburzeń rytmu. Interakcja dotyczy całej klasy, bo obie grupy są w Polsce reprezentowane przez jedną substancję, a mechanizm wynika z działania farmakodynamicznego, nie z metabolizmu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i regularnie w trakcie leczenia skojarzonego
• stężenie potasu, magnezu i wapnia (w tym wapnia zjonizowanego) w surowicy
• kreatynina i klirens kreatyniny w czasie leczenia foskarnetem
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy toremifenie, u chorych z niewyrównaną hipokaliemią lub hipomagnezemią, bradykardią, niewydolnością serca albo przyjmujących inne leki wydłużające QT.

Mechanizm

Toremifen w sposób zależny od dawki, a tamoksyfen w mniejszym stopniu wydłużają odstęp QT. Foskarnet sam może wydłużać QT. Wywołuje też hipokaliemię i hipomagnezemię, a przez chelatowanie obniża stężenie wapnia zjonizowanego, szczególnie w czasie wlewu. Zaburzenia elektrolitowe dodatkowo zwiększają podatność mięśnia sercowego na arytmię. Działania obu leków sumują się. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy antyestrogenów. Dotyczy leków wydłużających QT, czyli toremifenu i tamoksyfenu, a nie dotyczy fulwestrantu i elacestrantu. Interakcja farmakokinetyczna nie jest znana.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed pierwszym wlewem foskarnetu i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• stężenie wapnia, najlepiej zjonizowanego, zwłaszcza w okolicy wlewu
• objawy hipokalcemii w czasie wlewu, takie jak parestezje wokół ust i drętwienie palców
• czynność nerek (kreatynina, eGFR) do dawkowania foskarnetu

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia nerek. Kumulacja leku nukleozydowego nasila jego działania niepożądane zależne od stężenia, na przykład mielotoksyczność gancyklowiru albo objawy neurologiczne acyklowiru. Kumulacja foskarnetu nasila zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokalcemię, hipomagnezemię i hipokaliemię, które mogą prowadzić do drgawek i zaburzeń rytmu serca. Interakcja dotyczy całej grupy nukleozydów i nukleotydów, ale jej nasilenie zależy od nefrotoksyczności i dawki konkretnego leku. Najsilniejsza jest dla cydofowiru, a najsłabsza dla krótkiej kuracji remdesiwirem.

Mechanizm

Foskarnet uszkadza kanaliki nerkowe i obniża przesączanie kłębuszkowe. Leki przeciwwirusowe z grupy nukleozydów i nukleotydów (acyklowir, gancyklowir uwalniany z walgancyklowiru, acyklowir uwalniany z walacyklowiru, cydofowir oraz główny metabolit remdesiwiru) są wydalane głównie przez nerki. Pogorszenie czynności nerek przez foskarnet zmniejsza ich klirens i zwiększa ich stężenie we krwi. Część z nich sama działa nefrotoksycznie (cydofowir, acyklowir podawany dożylnie w dużych dawkach przez wytrącanie kryształów w kanalikach), co z kolei spowalnia wydalanie foskarnetu. Efekty uszkadzające nerki sumują się.

Monitorować

• kreatynina i eGFR przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej dwa razy w tygodniu w trakcie skojarzenia
• wapń zjonizowany, magnez, potas i fosforany
• diureza i bilans płynów
• badanie ogólne moczu (białkomocz, krwinkomocz, kryształy)
• morfologia krwi z rozmazem przy skojarzeniu z gancyklowirem lub walgancyklowirem
• objawy neurologiczne (splątanie, drżenia, drgawki)
• EKG przy zaburzeniach elektrolitowych

Skutek kliniczny

Połączenie grozi wydłużeniem odstępu QT, a w konsekwencji częstoskurczem typu torsade de pointes, omdleniami, a nawet nagłym zgonem sercowym. Ryzyko jest największe przy cyzaprydzie. Przy metoklopramidzie dochodzi ryzyko nasilenia objawów pozapiramidowych, gdy lek kumuluje się z powodu pogorszenia czynności nerek.

Mechanizm

Foskarnet może wydłużać odstęp QT i często wywołuje hipokaliemię, hipomagnezemię oraz hipokalcemię, zwłaszcza spadek wapnia zjonizowanego w czasie wlewu. Te zaburzenia same zwiększają ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointes. Prokinetyki działające na repolaryzację komór – przede wszystkim cyzapryd, w mniejszym stopniu metoklopramid – dokładają własne wydłużenie QT, więc oba efekty się sumują. Foskarnet jest też nefrotoksyczny, a pogorszenie czynności nerek może prowadzić do kumulacji metoklopramidu, który jest wydalany głównie przez nerki. Interakcja nie jest wspólna dla wszystkich leków grupy prokinetyków, bo itopryd nie dzieli tego mechanizmu. Po stronie pochodnych kwasu fosfonowego jedynym lekiem jest foskarnet.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem prokinetyku i w trakcie leczenia foskarnetem
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• stężenie wapnia, najlepiej zjonizowanego
• kreatynina i eGFR
• objawy pozapiramidowe przy metoklopramidzie

Skutek kliniczny

Możliwe są nasilone zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia), ostre uszkodzenie nerek wywołane foskarnetem i nasilone przez odwodnienie oraz – zwłaszcza przy ozymertynibie – wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Hipokalcemia może się objawiać parestezjami, skurczami mięśni i drgawkami.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie wynika z wpływu na metabolizm ani transport leków. Foskarnet wiąże jony dwuwartościowe i uszkadza kanaliki nerkowe, co prowadzi do hipokalcemii (w tym zjonizowanego wapnia), hipomagnezemii, hipokaliemii i hipofosfatemii oraz do pogorszenia czynności nerek. Inhibitory kinazy EGFR często wywołują biegunkę, a przy afatynibie i dakomitynibie bywa ona ciężka, co powoduje odwodnienie i dodatkową utratę potasu i magnezu. Odwodnienie z kolei nasila nefrotoksyczność foskarnetu, a niedobory elektrolitów zwiększają podatność na zaburzenia rytmu serca. Ta część interakcji dotyczy całej grupy inhibitorów kinazy EGFR. Ozymertynib dodatkowo wydłuża odstęp QT, a foskarnet również może go wydłużać, więc przy tym leku działanie na serce sumuje się bezpośrednio. Wydłużenie QT opisywano także przy aumolertynibie, natomiast erlotynib, gefitynib, afatynib, dakomitynib i lazertynib nie mają istotnego klinicznie wpływu na QT.

Monitorować

• stężenie potasu, magnezu, wapnia (najlepiej zjonizowanego) i fosforanów w surowicy
• kreatynina i klirens kreatyniny
• bilans płynów i nasilenie biegunki
• EKG z oceną QTc (zwłaszcza przy ozymertynibie i aumolertynibie)
• objawy hipokalcemii – parestezje, skurcze mięśni, drgawki

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes i nagłego zgonu sercowego, a przy atazanawirze i sakwinawirze także bloku przedsionkowo-komorowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii i hipokalcemii, które foskarnet często wywołuje. Zagrożenie jest szczególnie duże u osób z chorobą serca, wrodzonym zespołem długiego QT, niewydolnością nerek oraz przyjmujących inne leki wydłużające QT.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu się działania na układ przewodzący serca. Foskarnet sam wydłuża odstęp QT. Wiąże też jony wapnia i magnezu oraz zwiększa ich utratę z moczem, a także obniża stężenie potasu. Niedobory tych elektrolitów dodatkowo sprzyjają zaburzeniom repolaryzacji. Inhibitory proteazy, zwłaszcza sakwinawir, w mniejszym stopniu atazanawir i lopinawir z rytonawirem, wydłużają odstęp PR lub QT, a rytonawir używany jako lek wzmacniający może nasilać ten efekt. Interakcja farmakokinetyczna nie jest istotna. Foskarnet jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej i nie wpływa na metabolizm wątrobowy inhibitorów proteazy, a inhibitory proteazy nie zmieniają jego wydalania. Kierunek zagrożenia jest wspólny dla całej klasy, ale jego siła zależy od konkretnego inhibitora proteazy – największa jest przy sakwinawirze, mniejsza przy darunawirze, fosamprenawirze i typranawirze.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem foskarnetu i regularnie w trakcie leczenia
• odstęp PR przy stosowaniu atazanawiru lub sakwinawiru
• stężenie potasu, magnezu i wapnia zjonizowanego w surowicy
• stężenie kreatyniny i eGFR
• objawy hipokalcemii w czasie wlewu (parestezje, drętwienie wokół ust, skurcze mięśni)
• kołatania serca, zasłabnięcia, zawroty głowy

Skutek kliniczny

Wydłużenie odstępu QTc z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, omdleń i nagłej śmierci sercowej. Ryzyko rośnie przy zaburzeniach elektrolitowych, niewydolności nerek, chorobie serca, bradykardii i równoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT, takich jak klofazymina czy moksyfloksacyna.

Mechanizm

Bedakilina i delamanid wydłużają odstęp QT, a pretomanid nasila to działanie w schematach z bedakiliną. Foskarnet również wydłuża odstęp QT, a dodatkowo wywołuje hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię (także spadek wapnia zjonizowanego w trakcie wlewu), które same zwiększają podatność na arytmie. Działania obu leków na repolaryzację sumują się. Nefrotoksyczność foskarnetu nasila zaburzenia elektrolitowe i utrudnia ich wyrównanie. Interakcja dotyczy leków przeciwgruźliczych wydłużających QT, a nie całej grupy – pirazynamid i etambutol nie mają tego działania.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i regularnie w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu i wapnia (w tym wapnia zjonizowanego) w surowicy
• kreatynina i eGFR
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie bradykardii, wydłużenie odstępu QT i zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko jest największe w pierwszych dniach stosowania modulatora receptora S1P, przy wznowieniu go po przerwie oraz przy niewyrównanych zaburzeniach elektrolitowych lub niewydolności nerek.

Mechanizm

Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu przy rozpoczynaniu leczenia przejściowo zwalniają czynność serca i spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Foskarnet może wydłużać odstęp QT i często wywołuje zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię. Bradykardia i niedobory elektrolitów wzmacniają proarytmiczne działanie wydłużenia QT, więc oba leki sumują ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu. Jest to efekt wspólny dla całej grupy modulatorów receptora S1P, bo wynika z ich działania na receptory w komórkach serca, a nie z właściwości pojedynczej substancji. Etrasymod działa na serce w ten sam sposób co siponimod, a brak tej pary w bazach oznacza tylko brak danych.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc i czynności serca przed rozpoczęciem foskarnetu i w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• czynność nerek (kreatynina, eGFR)
• tętno i ciśnienie tętnicze, szczególnie w pierwszych dniach stosowania modulatora S1P
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko ostrego uszkodzenia nerek, pogorszenia funkcji przeszczepionej nerki lub nasilenia białkomoczu. Możliwe są nasilone zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokalcemia, hipomagnezemia i hipokaliemia, z ryzykiem parestezji, drgawek, tężyczki, zaburzeń rytmu serca i wydłużenia odstępu QT. Pogorszenie czynności nerek prowadzi też do kumulacji foskarnetu i nasilenia jego toksyczności.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wynika z sumowania się działań niepożądanych obu leków na nerki i gospodarkę elektrolitową. Foskarnet jest silnie nefrotoksyczny. Uszkadza kanaliki nerkowe, może wywołać ostre uszkodzenie nerek i krystaliczną nefropatię, a przez chelatowanie jonów dwuwartościowych i zaburzenia wchłaniania zwrotnego powoduje hipokalcemię (także zjonizowaną), hipomagnezemię, hipokaliemię oraz hipo- lub hiperfosfatemię. Syrolimus może nasilać białkomocz, opóźniać regenerację uszkodzonego nabłonka kanalików (np. w opóźnionym podjęciu funkcji przeszczepu) i sam sprzyja hipokaliemii, hipofosfatemii i hipomagnezemii. U biorców przeszczepów syrolimus jest często łączony z inhibitorem kalcyneuryny, którego nefrotoksyczność dodatkowo nasila ryzyko. Nie jest znana istotna interakcja farmakokinetyczna. Syrolimus jest metabolizowany w wątrobie, a foskarnet wydalany w postaci niezmienionej przez nerki, jednak pogorszenie czynności nerek wymaga zmniejszenia dawki foskarnetu. Mechanizm dotyczy całej klasy w obu grupach.

Monitorować

• kreatynina i eGFR (klirens kreatyniny) przed leczeniem i często w trakcie podawania foskarnetu
• stężenie wapnia (najlepiej zjonizowanego), magnezu, potasu i fosforanów w surowicy
• białkomocz
• diureza i stan nawodnienia
• EKG (odstęp QT) przy zaburzeniach elektrolitowych lub innych lekach wydłużających QT
• minimalne stężenie syrolimusu we krwi
• objawy tężyczki, parestezje wokół ust i drgawki

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko ostrego uszkodzenia nerek, często z narastaniem stężenia kreatyniny po kilku dniach leczenia. Nasilone zaburzenia elektrolitowe – hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia (zwłaszcza zjonizowanego wapnia) i zaburzenia stężenia fosforanów. Skutkiem mogą być parestezje, tężyczka, drgawki oraz zaburzenia rytmu serca, w tym związane z wydłużeniem odstępu QT. Kumulacja foskarnetu przy pogorszeniu czynności nerek dodatkowo nasila jego działania niepożądane.

Mechanizm

Działania nefrotoksyczne obu leków sumują się. Amfoterycyna uszkadza kanaliki nerkowe i obkurcza naczynia doprowadzające kłębuszka, co prowadzi do spadku przesączania kłębuszkowego oraz utraty potasu i magnezu z moczem. Foskarnet uszkadza kanaliki nerkowe i może wywołać krystaliczną nefropatię. Wiąże też jony dwuwartościowe, co obniża stężenie wapnia zjonizowanego i magnezu oraz zaburza gospodarkę fosforanową. Foskarnet jest wydalany przez nerki, więc pogorszenie ich czynności pod wpływem amfoterycyny zwiększa jego stężenie i toksyczność. Interakcja jest wspólna dla całej klasy, bo obie grupy obejmują po jednej substancji i dotyczy ona wszystkich postaci amfoterycyny podawanych dożylnie.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR (klirens kreatyniny) – przed leczeniem i często w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• stężenie wapnia całkowitego i zjonizowanego
• stężenie fosforanów w surowicy
• diureza i bilans płynów
• EKG (odstęp QT, zaburzenia rytmu) przy zaburzeniach elektrolitowych
• objawy hipokalcemii – parestezje wokół ust i palców, skurcze mięśni, drgawki

Skutek kliniczny

Wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy dużych dawkach metadonu, zaburzeniach elektrolitowych, niewydolności nerek, bradykardii, chorobach serca i przy stosowaniu kolejnych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Metadon i lewometadon blokują kanały potasowe hERG w mięśniu sercowym i wydłużają odstęp QT w sposób zależny od dawki. Foskarnet sam wydłuża odstęp QT, a do tego wiąże jony dwuwartościowe i zwiększa ich utratę przez nerki. Wywołuje przez to hipokalcemię (także ostry spadek wapnia zjonizowanego w czasie wlewu), hipomagnezemię i hipokaliemię, które dodatkowo zwiększają podatność na arytmie komorowe. Działania obu grup sumują się. Jest to efekt farmakodynamiczny wspólny dla całej klasy. Lewometadon wydłuża QT słabiej niż racemiczny metadon, ale nie na tyle, by uznać go za wyjątek. Interakcji farmakokinetycznej o znaczeniu klinicznym nie opisano.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem foskarnetu i regularnie w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu i wapnia zjonizowanego w surowicy
• kreatynina i eGFR
• częstość rytmu serca – bradykardia
• objawy arytmii: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Połączenie sotalolu z foskarnetem zwiększa ryzyko znacznego wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy zaburzeniach elektrolitowych, niewydolności nerek, bradykardii i u osób starszych. Kumulacja sotalolu może też nasilać bradykardię i niedociśnienie.

Mechanizm

Sotalol jest beta-blokerem z właściwościami leku przeciwarytmicznego klasy III. Blokuje kanały potasowe i zależnie od dawki wydłuża odstęp QT. Foskarnet sam może wydłużać odstęp QT. Wiąże też jony dwuwartościowe i zwiększa ich utratę, przez co wywołuje hipokalcemię, hipomagnezemię i hipokaliemię, a te dodatkowo nasilają ryzyko arytmii komorowych. Foskarnet jest nefrotoksyczny. Pogorszenie czynności nerek zmniejsza wydalanie sotalolu, który jest usuwany przez nerki w postaci niezmienionej, i prowadzi do jego kumulacji oraz dalszego wydłużenia QT. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy nieselektywnych beta-blokerów. Dotyczy sotalolu, a propranololu nie.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem foskarnetu i regularnie w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu i wapnia (najlepiej zjonizowanego) w surowicy
• kreatynina i eGFR
• częstość rytmu serca i ciśnienie tętnicze
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, bradykardii i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy niedoborach potasu, magnezu lub wapnia, chorobie serca, wolnej akcji serca i jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT. Pogorszenie czynności nerek prowadzi do kumulacji foskarnetu i nasila zaburzenia elektrolitowe.

Mechanizm

Obie grupy działają niekorzystnie na przewodzenie i rytm serca, a ich działania się sumują. Foskarnet wydłuża odstęp QT. Wiąże też jony dwuwartościowe i zwiększa utratę elektrolitów przez nerki, przez co obniża stężenie wapnia zjonizowanego, magnezu i potasu, a to dodatkowo sprzyja zaburzeniom repolaryzacji. Analogi somatostatyny zwalniają czynność serca i mogą zaburzać przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Pasyreotyd ponadto sam wydłuża odstęp QT. Bradykardia jest uznanym czynnikiem ryzyka częstoskurczu typu torsade de pointes przy wydłużonym QT. Mechanizm jest wspólny dla całej klasy, ale jego nasilenie jest różne. Największe ryzyko dotyczy pasyreotydu, a przy lanreotydzie, oktreotydzie, somatostatynie i paltusotynie przeważa składowa bradykardii. Interakcja nie ma charakteru farmakokinetycznego.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
• częstość akcji serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• stężenie wapnia, najlepiej zjonizowanego
• kreatynina i klirens kreatyniny
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy, omdleń

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub hipokalcemii, przy chorobach serca, przy wrodzonym zespole długiego QT, przy stosowaniu innych leków wydłużających QT oraz przy upośledzonej czynności nerek prowadzącej do kumulacji foskarnetu.

Mechanizm

Foskarnet wydłuża odstęp QT i wywołuje zaburzenia elektrolitowe – hipokaliemię, hipomagnezemię oraz spadek stężenia wapnia zjonizowanego przez chelatowanie jonów dwuwartościowych. Efawirenz i rylpiwiryna same wydłużają odstęp QT w sposób zależny od stężenia. Efawirenz osiąga duże stężenia zwłaszcza u wolnych metabolizerów CYP2B6. Działania sumują się, a niedobory elektrolitów wywołane przez foskarnet dodatkowo obniżają próg dla arytmii komorowych. Interakcji farmakokinetycznej nie ma, bo foskarnet jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej, a NNRTI są metabolizowane w wątrobie. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy A – dotyczy efawirenzu i rylpiwiryny, a nie dotyczy newirapiny, etrawiryny ani dorawiryny.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem foskarnetu i okresowo w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu, wapnia (najlepiej zjonizowanego) i fosforanów w surowicy
• kreatynina i klirens kreatyniny z dostosowaniem dawki foskarnetu
• objawy arytmii: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• objawy hipokalcemii: parestezje wokół ust i w palcach, drżenia, skurcze mięśni

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ostrego uszkodzenia nerek, z narastaniem stężenia kreatyniny, skąpomoczem, a w ciężkich przypadkach koniecznością dializoterapii. Wtórnie może dojść do kumulacji foskarnetu i nasilenia zaburzeń elektrolitowych, takich jak hipokalcemia, hipomagnezemia, hipokaliemia i zaburzenia fosforanowe, z ryzykiem drgawek i zaburzeń rytmu serca.

Mechanizm

Oba leki mogą uszkadzać nerki, więc przy jednoczesnym stosowaniu ich działanie nefrotoksyczne się sumuje. Immunoglobulina ludzka podawana dożylnie może wywołać ostre uszkodzenie nerek, głównie przez nefropatię osmotyczną kanalików. Ryzyko jest największe przy preparatach stabilizowanych sacharozą, dużych dawkach i szybkim wlewie. Foskarnet uszkadza kanaliki nerkowe, a także wiąże jony dwuwartościowe i zaburza gospodarkę elektrolitową. Foskarnet jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej, więc pogorszenie ich czynności zwiększa jego stężenie i nasila jego toksyczność. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo wynika z właściwości całej klasy immunoglobulin dożylnych i foskarnetu.

Monitorować

• stężenie kreatyniny i eGFR przed leczeniem i w jego trakcie
• diureza i bilans płynów
• stężenie wapnia, magnezu, potasu i fosforanów w surowicy
• objawy hipokalcemii, takie jak parestezje wokół ust i drgawki
• EKG u chorych z zaburzeniami elektrolitowymi

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko jest największe przy nilotynibie oraz u chorych z zaburzeniami elektrolitowymi, niewydolnością nerek, chorobą serca lub przyjmujących inne leki wydłużające QT.

Mechanizm

Foskarnet wydłuża odstęp QT bezpośrednio, a pośrednio przez wywoływanie hipokalcemii (zwłaszcza spadku wapnia zjonizowanego), hipomagnezemii i hipokaliemii. Działa też nefrotoksycznie, co pogłębia zaburzenia elektrolitowe. Większość inhibitorów kinazy BCR-ABL również wydłuża odstęp QT, najsilniej nilotynib, w mniejszym stopniu dazatynib i bosutynib, a ponatynib i asciminib w niewielkim stopniu lub głównie przy dużej ekspozycji. Działania sumują się i zwiększają ryzyko komorowych zaburzeń rytmu. Interakcja nie ma podłoża farmakokinetycznego, foskarnet nie wpływa na metabolizm tych leków.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem foskarnetu i regularnie w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu, wapnia (najlepiej zjonizowanego) i fosforanów
• kreatynina i eGFR
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zasłabnięcia, omdlenia

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to ostre uszkodzenie nerek, czasem ciężkie i wymagające przerwania leczenia. Mogą dołączyć zaburzenia elektrolitowe, czyli hipokalcemia, hipomagnezemia, hipokaliemia i zaburzenia fosforanowe, z ryzykiem tężyczki, drgawek i zaburzeń rytmu serca. Kumulacja foskarnetu przy spadku filtracji nasila jego pozostałe działania toksyczne.

Mechanizm

Foskarnet uszkadza kanaliki nerkowe i może wywołać ostre uszkodzenie nerek. Deferazyroks również działa nefrotoksycznie. Powoduje zależny od dawki wzrost kreatyniny, a także tubulopatię proksymalną z cechami zespołu Fanconiego. Deferoksamina w dużych dawkach także może upośledzać czynność nerek. Działania te się sumują. Pogorszenie filtracji kłębuszkowej zmniejsza wydalanie foskarnetu, który jest eliminowany niemal wyłącznie przez nerki, a u deferoksaminy zmniejsza wydalanie jej kompleksu z żelazem, co dodatkowo zwiększa toksyczność obu leków. Oba leki zaburzają też gospodarkę elektrolitową. Foskarnet wiąże jony dwuwartościowe i obniża stężenie zjonizowanego wapnia i magnezu, a tubulopatia po chelatorze nasila utratę potasu, fosforanów i magnezu.

Monitorować

• kreatynina i eGFR (klirens kreatyniny) przed leczeniem i regularnie w trakcie
• białkomocz i cechy tubulopatii (glikozuria, fosfaturia)
• wapń zjonizowany, magnez, potas, fosforany
• bilans płynów i nawodnienie
• morfologia z rozmazem (zwłaszcza przy deferypronie)
• EKG przy istotnych zaburzeniach elektrolitowych

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, który może prowadzić do omdlenia albo nagłej śmierci sercowej. Rośnie też ryzyko drgawek. Przy klozapinie dochodzi ryzyko ciężkiej neutropenii i agranulocytozy. Ryzyko jest największe przy zaburzeniach elektrolitowych, niewydolności nerek, bradykardii, chorobach serca, u kobiet i u osób starszych.

Mechanizm

Neuroleptyki z grupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin wydłużają odstęp QT w zależności od dawki. Foskarnet też wydłuża odstęp QT. Dodatkowo często wywołuje zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza obniżenie stężenia wapnia zjonizowanego, magnezu i potasu, które same zwiększają podatność serca na zaburzenia rytmu. Działanie obu grup sumuje się. Foskarnet może też wywoływać drgawki, głównie w przebiegu hipokalcemii i hipomagnezemii, a neuroleptyki obniżają próg drgawkowy. Klozapina ma największy potencjał drgawkowy w grupie i może uszkadzać szpik, co nakłada się na niedokrwistość i granulocytopenię, które wywołuje foskarnet. Foskarnet jest wydalany przez nerki, więc przy pogorszeniu ich czynności jego stężenie i działania niepożądane narastają. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy wszystkich leków obu grup, a jej nasilenie zależy od tego, jak silnie dany neuroleptyk wydłuża QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem foskarnetu i regularnie w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu, wapnia zjonizowanego i fosforanów
• kreatynina i klirens kreatyniny
• morfologia z bezwzględną liczbą neutrofilów, zwłaszcza przy klozapinie
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• objawy hipokalcemii i drgawki: mrowienie wokół ust, skurcze mięśni

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, które mogą prowadzić do omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy zaburzeniach elektrolitowych, niewydolności nerek, bradykardii, chorobach serca i u osób starszych.

Mechanizm

Benzamidy wydłużają odstęp QT zależnie od dawki i stężenia, najsilniej amisulpryd, słabiej sulpiryd i tiapryd. Foskarnet może sam wydłużać odstęp QT. Wywołuje też hipokalcemię, hipomagnezemię i hipokaliemię, które dodatkowo sprzyjają zaburzeniom repolaryzacji. Ponadto foskarnet uszkadza nerki, a wszystkie trzy benzamidy są wydalane przez nerki głównie w postaci niezmienionej. Pogorszenie czynności nerek w czasie leczenia foskarnetem może więc zwiększać ich stężenie i nasilać wpływ na QT. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup, bo wynika z właściwości farmakologicznych całej klasy benzamidów i jedynego leku z grupy pochodnych kwasu fosfonowego.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed rozpoczęciem foskarnetu i regularnie w czasie leczenia
• stężenie potasu, magnezu i wapnia (najlepiej zjonizowanego) w surowicy
• kreatynina i eGFR w czasie leczenia foskarnetem
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń
• objawy pozapiramidowe i nadmierna sedacja jako sygnał kumulacji benzamidu

Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko wydłużenia odstępu QT, ciężkiej bradykardii i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko jest największe przy niewyrównanych zaburzeniach elektrolitowych, niewydolności nerek, chorobie strukturalnej serca oraz jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT.

Mechanizm

Foskarnet może wydłużać odstęp QT. Wywołuje też zaburzenia elektrolitowe, czyli hipokalcemię (zwłaszcza zjonizowanego wapnia w trakcie wlewu), hipomagnezemię i hipokaliemię, które dodatkowo zwiększają podatność na komorowe zaburzenia rytmu. Iwabradyna zwalnia rytm zatokowy, a bradykardia sprzyja częstoskurczowi komorowemu typu torsade de pointes, gdy odstęp QT jest wydłużony. Ranolazyna sama wydłuża odstęp QT zależnie od stężenia. Adenozyna i regadenozon wywołują przejściową bradykardię i bloki przewodzenia. Działania te sumują się z efektem foskarnetu. Nefrotoksyczność foskarnetu może dodatkowo zwiększać stężenie ranolazyny, która jest częściowo wydalana przez nerki. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy „inne leki nasercowe”. Dotyczy leków zwalniających rytm lub wydłużających QT (iwabradyna, ranolazyna, adenozyna, regadenozon), a nie leków o działaniu metabolicznym ani preparatów roślinnych.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc i częstości rytmu przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia foskarnetem
• stężenie potasu, magnezu i wapnia (najlepiej zjonizowanego) w surowicy
• kreatynina i eGFR
• objawy bradykardii, kołatania serca, zawroty głowy i omdlenia

Skutek kliniczny

Możliwa jest bradykardia z wydłużeniem odstępu QT i ryzykiem torsade de pointes. Hipokalcemia i inne zaburzenia elektrolitowe wywołane foskarnetem dodatkowo zwiększają to ryzyko. Ponadto zakażenie, które wymaga leczenia foskarnetem, zwykle wyklucza stosowanie ozanimodu. Ozanimodu nie stosuje się w ciężkich aktywnych zakażeniach ani w stanie obniżonej odporności predysponującym do układowych zakażeń oportunistycznych^[1].

Mechanizm

Oba leki mogą wpływać na rytm serca, a ich działania mogą się sumować. Foskarnet może wydłużać odstęp QT i sprzyjać zaburzeniom rytmu typu torsade de pointes. Obniża też stężenie wapnia w surowicy i może upośledzać czynność nerek^[2]. Ozanimod zwalnia częstość akcji serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe, najsilniej na początku leczenia. Bradykardia zwiększa ryzyko torsade de pointes u chorych otrzymujących leki proarytmiczne^[1]. Interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje, bo foskarnet jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej i nie wpływa na CYP2C8.

Monitorować

• EKG – częstość akcji serca, odstęp PR i QTc
• stężenie wapnia, w tym zjonizowanego, magnezu i potasu w surowicy
• kreatynina i eGFR
• objawy zakażenia i jego ustępowanie

Bezpieczniejsze alternatywy

gancyklowirwalgancyklowir