Skutek kliniczny

Przy okazjonalnym piciu niewielkich ilości alkoholu nie należy spodziewać się zaburzeń psychomotorycznych. U osób nadużywających alkoholu może dojść do poważnego uszkodzenia wątroby. Alkohol może też pogarszać przebieg depresji lub zaburzeń lękowych, które są wskazaniem do leczenia duloksetyną.

Mechanizm

Zarówno duloksetyna, jak i alkohol działają na ośrodkowy układ nerwowy, dlatego ich działania mogą się nakładać. ChPL zaleca ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu duloksetyny z substancjami działającymi na OUN, w tym z alkoholem.^[1] Dodatkowo oba czynniki obciążają wątrobę, więc u osób pijących dużo alkoholu ryzyko uszkodzenia wątroby jest większe.

Monitorować

• objawy uszkodzenia wątroby (żółtaczka, ciemny mocz, ból w prawym podżebrzu, osłabienie)
• aktywność aminotransferaz u osób regularnie pijących alkohol
• nasilenie senności lub zawrotów głowy
• stan psychiczny i nastrój

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie senności, spowolnienia psychoruchowego, zaburzeń koordynacji i koncentracji, a w konsekwencji większe ryzyko upadków i wypadków komunikacyjnych. Benzodiazepiny w skojarzeniu z innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN mogą powodować depresję oddechową, co ma znaczenie zwłaszcza przy dodatkowym stosowaniu opioidów lub alkoholu.^[1]

Mechanizm

Oba leki działają na ośrodkowy układ nerwowy, a ich działanie depresyjne na OUN może się sumować. ChPL alprazolamu wskazuje, że jednoczesne stosowanie z lekami przeciwdepresyjnymi może nasilać depresyjny wpływ na OUN i zaleca ostrożność.^[1] ChPL duloksetyny zaleca ostrożność przy łączeniu z lekami działającymi na OUN, w tym z benzodiazepinami.^[2] Istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje, ponieważ alprazolam jest metabolizowany przez CYP3A4, a duloksetyna nie pobudza aktywności CYP3A w badaniach in vitro.^[1][2] Duloksetyna hamuje CYP2D6, który nie jest główną drogą metabolizmu alprazolamu.

Monitorować

• nadmierna senność i spowolnienie psychoruchowe
• zaburzenia równowagi i upadki, zwłaszcza u osób starszych
• zaburzenia oddychania przy jednoczesnym stosowaniu opioidów lub u chorych z niewydolnością oddechową
• zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Skutek kliniczny

Możliwe jest nasilenie działań niepożądanych arypiprazolu zależnych od stężenia, takich jak senność czy objawy pozapiramidowe. Rzadko może wystąpić zespół serotoninowy, którego przypadki obserwowano u pacjentów przyjmujących arypiprazol z lekami serotoninergicznymi, takimi jak SSRI i SNRI^[1]. Możliwe jest także nasilenie sedacji i zaburzeń sprawności psychoruchowej.

Mechanizm

Połączenie wymaga monitorowania, ponieważ duloksetyna może zwiększać stężenie arypiprazolu i oba leki sumują działanie serotoninergiczne oraz ośrodkowe. Arypiprazol jest metabolizowany między innymi przez CYP2D6 i CYP3A4^[1]. Duloksetyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6 i po podaniu w dawce 60 mg dwa razy na dobę trzykrotnie zwiększała AUC dezypraminy, substratu tego enzymu^[2]. Silny inhibitor CYP2D6 (chinidyna) zwiększa AUC arypiprazolu o 107%, a słabe inhibitory CYP2D6 powodują niewielki wzrost jego stężenia^[1]. Duloksetyna jako inhibitor umiarkowany zajmuje pozycję pośrednią, więc można oczekiwać umiarkowanego wzrostu ekspozycji na arypiprazol. Niezależnie od farmakokinetyki ChPL arypiprazolu wskazuje, że objawy zespołu serotoninowego mogą wystąpić szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu SNRI^[1]. Oba leki działają na OUN i mogą sumować działanie uspokajające^[1][2].

Monitorować

• objawy zespołu serotoninowego (pobudzenie, drżenie, mioklonie, gorączka, tachykardia, biegunka)
• akatyzja i objawy pozapiramidowe
• nadmierna senność i zawroty głowy
• ciśnienie tętnicze i tętno
• skuteczność arypiprazolu po odstawieniu duloksetyny

Bezpieczniejsze alternatywy

wenlafaksynadezwenlafaksyna

Skutek kliniczny

Najważniejsze zagrożenia to zespół serotoninowy, nasilenie działań niepożądanych duloksetyny wskutek wyższego stężenia, wzrost ciśnienia tętniczego i tętna oraz obniżenie progu drgawkowego. Zespół serotoninowy jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu^[1]. Duloksetyna jest przeciwwskazana do rozpoczynania leczenia u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym ze względu na ryzyko przełomu nadciśnieniowego^[2], a dołożenie bupropionu może ten problem nasilić.

Mechanizm

Bupropion zwiększa ekspozycję na duloksetynę i dodaje własne działanie pobudzające, dlatego połączenie wymaga ostrożnego dawkowania i obserwacji pacjenta. Bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion hamują szlak metaboliczny z udziałem CYP2D6, co w badaniu z dezypraminą zwiększyło jej Cmax i AUC od 2 do 5 razy, a zahamowanie utrzymywało się co najmniej 7 dni po ostatniej dawce bupropionu^[1]. Duloksetyna jest metabolizowana przez CYP1A2^[2], a w mniejszym stopniu także przez CYP2D6, więc bupropion może podwyższać jej stężenie. Farmakodynamicznie po wprowadzeniu bupropionu do obrotu zgłaszano zespół serotoninowy przy jednoczesnym stosowaniu z SNRI^[1]. Oba leki działają noradrenergicznie, co sumuje ich wpływ na ciśnienie tętnicze i tętno, a ryzyko napadów drgawkowych po bupropionie zależy od dawki^[1].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze i tętno
• objawy zespołu serotoninowego (pobudzenie, drżenie, gorączka, biegunka, wzmożone odruchy)
• działania niepożądane duloksetyny (nudności, zawroty głowy, bezsenność, potliwość)
• objawy obniżenia progu drgawkowego

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest większe ryzyko krwawień, zwłaszcza z przewodu pokarmowego, a także siniaków, krwawień z nosa i dziąseł. Ryzyko rośnie u osób starszych, z przebytym krwawieniem lub chorobą wrzodową oraz przy dodatkowym stosowaniu NLPZ lub kwasu acetylosalicylowego.

Mechanizm

Połączenie zwiększa ryzyko krwawienia przez sumowanie działań farmakodynamicznych, a nie przez zmianę stężeń leków. Duloksetyna jako inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny zmniejsza zawartość serotoniny w płytkach krwi i osłabia ich agregację, a apiksaban hamuje czynnik Xa. ChPL duloksetyny zaleca ostrożność przy łączeniu z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia wynikające z interakcji farmakodynamicznej^[1]. ChPL apiksabanu zaleca ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z lekami SSRI lub SNRI, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia^[2]. Istotnej interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, bo duloksetyna jest inhibitorem CYP2D6, a badania in vitro wskazują, że nie pobudza aktywności CYP3A^[1].

Monitorować

• objawy krwawienia (smoliste stolce, krew w moczu, krwawienia z nosa i dziąseł, nietypowe siniaki)
• morfologia krwi z hemoglobiną przy podejrzeniu krwawienia
• czynność nerek (klirens kreatyniny)
• jednoczesne stosowanie NLPZ i kwasu acetylosalicylowego, także bez recepty

Bezpieczniejsze alternatywy

mirtazapinabupropion

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, zarówno poważnych, jak i innych niż poważne klinicznie istotnych, w tym krwawień z przewodu pokarmowego. W badaniach klinicznych rywaroksabanu u pacjentów stosujących jednocześnie SSRI lub SNRI obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień we wszystkich grupach leczenia^[2].

Mechanizm

Połączenie zwiększa ryzyko krwawienia przez sumowanie działań farmakodynamicznych. Duloksetyna jako SNRI hamuje wychwyt serotoniny przez płytki krwi, co osłabia ich agregację, a rywaroksaban hamuje czynnik Xa i krzepnięcie osoczowe. ChPL duloksetyny wskazuje na zwiększone ryzyko krwawienia wynikające z interakcji farmakodynamicznej z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi^[1]. ChPL rywaroksabanu opisuje możliwość podwyższonego ryzyka krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu SSRI lub SNRI ze względu na ich działanie na płytki krwi^[2]. Nie opisano istotnej interakcji farmakokinetycznej między tymi lekami.

Monitorować

• objawy krwawienia (krwawienia z nosa i dziąseł, siniaki, smoliste stolce, krew w moczu)
• morfologia krwi z hemoglobiną przy podejrzeniu utraty krwi
• czynność nerek (klirens kreatyniny)
• jednoczesne stosowanie NLPZ, kwasu acetylosalicylowego i innych leków przeciwpłytkowych

Bezpieczniejsze alternatywy

mirtazapinabupropion

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, w tym z przewodu pokarmowego, z błon śluzowych i do skóry, a rzadziej krwawień poważnych. Ryzyko rośnie, gdy tikagrelor jest stosowany w podwójnej terapii przeciwpłytkowej z kwasem acetylosalicylowym oraz przy dodatkowym przyjmowaniu NLPZ.

Mechanizm

Duloksetyna hamuje wychwyt zwrotny serotoniny również w płytkach krwi, które same jej nie wytwarzają, przez co zmniejsza się zapas serotoniny w płytkach i słabnie ich agregacja. Tikagrelor odwracalnie blokuje płytkowy receptor P2Y12 dla ADP. Oba działania hamujące hemostazę sumują się. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ duloksetyna jest metabolizowana przez CYP1A2 i CYP2D6, a w badaniach in vitro nie pobudza aktywności CYP3A^[1], natomiast tikagrelor jest przede wszystkim substratem CYP3A4 i glikoproteiny P^[2].

Monitorować

• objawy krwawienia (siniaki, krwawienia z nosa i dziąseł, krwiomocz)
• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, fusowate wymioty)
• morfologia krwi z oceną hemoglobiny przy podejrzeniu utraty krwi

Bezpieczniejsze alternatywy

mirtazapinabupropion

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie senności, zawrotów głowy i zaburzeń koncentracji oraz spowolnienie psychoruchowe, co zwiększa ryzyko upadków i zagraża bezpieczeństwu przy prowadzeniu pojazdów. Brywaracetam około dwukrotnie nasilał wpływ alkoholu na funkcje psychoruchowe, czujność i pamięć, co pokazuje jego potencjał do sumowania się z innymi substancjami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy.^[2] U chorych na padaczkę warto pamiętać, że leki przeciwdepresyjne z grupy SNRI mogą obniżać próg drgawkowy, a u pacjentów z depresją należy obserwować nastrój, bo oba leki mogą wpływać na stan psychiczny.

Mechanizm

Połączenie wymaga ostrożności ze względu na sumowanie się działania obu leków na ośrodkowy układ nerwowy, natomiast istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje. ChPL duloksetyny zaleca ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, ponieważ ryzyko takich skojarzeń nie było systematycznie oceniane.^[1] Duloksetyna jest metabolizowana przez CYP1A2 i hamuje CYP2D6.^[1] Brywaracetam jest rozkładany głównie na drodze hydrolizy niezależnej od CYP, a w mniejszym stopniu przez CYP2C19, i w istotnym stopniu hamuje jedynie CYP2C19.^[2] Szlaki te się nie pokrywają, więc żaden z leków nie powinien zmieniać stężenia drugiego. ChPL brywaracetamu nie wymienia duloksetyny ani leków przeciwdepresyjnych.

Monitorować

• nasilenie senności i zawrotów głowy
• sprawność psychoruchowa i ryzyko upadków
• nastrój i myśli samobójcze
• kontrola napadów padaczkowych