Skutek kliniczny

Łączenie alkoholu z dziurawcem może osłabiać poprawę nastroju i utrudniać leczenie łagodnych objawów depresyjnych. Przy postaciach płynnych dochodzi dodatkowe obciążenie etanolem, które ma znaczenie u osób uzależnionych od alkoholu, z chorobami wątroby lub z padaczką. ChPL płynu o zawartości 60–68 % etanolu określa go jako szkodliwy dla osób cierpiących na alkoholizm^[1]. Dawka 5 ml płynu podana dorosłemu o masie ciała 70 kg może zwiększyć stężenie alkoholu we krwi o około 6 mg/100 ml, podczas gdy kieliszek wina lub 500 ml piwa daje prawdopodobnie około 50 mg/100 ml^[1]. Etanol z leku może być wykrywany w wydychanym powietrzu bezpośrednio po przyjęciu^[1].

Mechanizm

Dziurawiec i alkohol nie wchodzą w istotną interakcję farmakokinetyczną, a problem wynika z etanolu zawartego w płynnych postaciach dziurawca oraz z niekorzystnego wpływu alkoholu na nastrój. Etanol jest metabolizowany głównie przez dehydrogenazę alkoholową, dlatego indukcja enzymów cytochromu P450 przez dziurawiec nie ma praktycznego znaczenia dla jego eliminacji. Płynne wyciągi dziurawca zawierają dużo etanolu – postać o zawartości 60–68 % etanolu dostarcza do 2,7 g alkoholu w dawce 5 ml^[1], a postać o zawartości 52–62 % dostarcza 2,6 g alkoholu w dawce 5 ml^[1]. Etanol z leku sumuje się z alkoholem wypitym przez pacjenta. Alkohol działa hamująco na ośrodkowy układ nerwowy i nasila objawy obniżonego nastroju, przez co przeciwdziała efektowi, dla którego dziurawiec jest stosowany. Zapisy charakterystyk różnią się zależnie od postaci – ChPL płynu o zawartości 60–68 % etanolu przeciwwskazuje go w chorobach, w których przeciwwskazane jest przyjmowanie etanolu, w tym w chorobie alkoholowej, padaczce i chorobach wątroby^[1], ChPL drugiego płynu zaleca osobom uzależnionym od alkoholu konsultację z lekarzem lub farmaceutą^[1], a ChPL ziela do zaparzania nie wspomina o alkoholu^[1].

Monitorować

• nastrój i skuteczność leczenia dziurawcem
• ilość spożywanego alkoholu
• objawy nawrotu u osób uzależnionych od alkoholu

Skutek kliniczny

Zwiększone stężenie eplerenonu lub finerenonu nasila ich działanie oszczędzające potas i może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii z zaburzeniami rytmu serca, łącznie z zatrzymaniem krążenia. Może też wystąpić niedociśnienie i pogorszenie czynności nerek, które dodatkowo zwiększa retencję potasu. Ryzyko jest największe przy silnych inhibitorach, czyli itrakonazolu, pozakonazolu i worykonazolu. U osób z przewlekłą chorobą nerek, cukrzycą, niewydolnością serca i u osób przyjmujących inne leki podnoszące potas skutki mogą być szczególnie groźne.

Mechanizm

Eplerenon i finerenon są eliminowane głównie przez CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Wszystkie triazole z tej grupy hamują CYP3A4, przez co spowalniają rozkład tych antagonistów aldosteronu i wielokrotnie zwiększają ich stężenie we krwi^[1]. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami CYP3A4. Flukonazol i izawukonazol są inhibitorami umiarkowanymi, przy czym hamowanie przez flukonazol rośnie wraz z dawką^[2]. Spironolakton i kanrenon nie zależą istotnie od CYP3A4, więc tej interakcji farmakokinetycznej nie wykazują. Interakcja nie jest zatem wspólna dla wszystkich leków obu grup – dotyczy wszystkich triazoli, ale tylko eplerenonu i finerenonu z grupy antagonistów aldosteronu.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przed włączeniem triazolu, w pierwszych dniach skojarzenia i po zmianie dawki
• kreatynina i eGFR
• ciśnienie tętnicze
• EKG przy hiperkaliemii lub objawach zaburzeń rytmu
• inne leki podnoszące potas (inhibitory ACE, sartany, suplementy potasu, trimetoprim, heparyna)

Skutek kliniczny

Połączenie może powodować nasiloną i przedłużoną sedację, senność i zaburzenia sprawności psychoruchowej następnego dnia, zaburzenia równowagi i upadki, a przy dużych dawkach lub podaniu dożylnym także depresję oddechową. Najsilniej narażony jest midazolam podawany doustnie, bo zahamowanie metabolizmu w jelicie i wątrobie sumuje się. U pacjentów leczonych długotrwałym wlewem midazolamu na oddziale intensywnej terapii lek może się kumulować, co wydłuża wybudzanie.

Mechanizm

Triazolowe leki przeciwgrzybicze hamują izoenzym CYP3A4 w wątrobie i ścianie jelita^[1]. Benzodiazepiny nasenne unieczynniane głównie przez ten enzym, czyli midazolam i estazolam, są wtedy wolniej metabolizowane, a ich stężenie we krwi i czas działania wyraźnie rosną. Najsilniejszymi inhibitorami w tej grupie są itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, a flukonazol i izawukonazol hamują CYP3A4 umiarkowanie, przy czym efekt flukonazolu rośnie wraz z dawką^[1]. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy benzodiazepin, bo lormetazepam, temazepam, nitrazepam i remimazolam są metabolizowane innymi szlakami. Po stronie triazoli kierunek interakcji jest wspólny dla wszystkich leków grupy, a różni się jedynie jej siła.

Monitorować

• głębokość sedacji i poziom świadomości
• częstość oddechów i saturacja, zwłaszcza przy midazolamie podawanym dożylnie
• ciśnienie tętnicze
• senność i spowolnienie psychoruchowe następnego dnia
• zaburzenia równowagi i ryzyko upadków u osób starszych
• czas wybudzania po sedacji lub znieczuleniu

Skutek kliniczny

Spadek stężenia cyklosporyny może osłabić immunosupresję i doprowadzić do ostrego lub przewlekłego odrzucenia przeszczepu. Opisano przypadki ciężkiego odrzucenia przeszczepu wątroby i serca u pacjentów, którzy włączyli preparat dziurawca w trakcie stabilnego leczenia cyklosporyną. Po odstawieniu dziurawca stężenie cyklosporyny wraca do wcześniejszego poziomu, co przy dawce zwiększonej w międzyczasie grozi jej działaniem toksycznym, zwłaszcza nefrotoksycznością.

Mechanizm

Dziurawiec indukuje CYP3A4 i P-gp, czyli enzym i transporter odpowiedzialne za metabolizm i biodostępność cyklosporyny, co prowadzi do spadku jej stężenia we krwi. ChPL cyklosporyny wymienia ziele dziurawca wśród induktorów CYP3A4 i (lub) P-gp, które zmniejszają stężenie cyklosporyny.^[1] ChPL wyciągu z dziurawca podaje, że hiperycyna i hiperforyna indukują podjednostki 1A2, 3A4 i 2C9 cytochromu P450, a obniżenie stężenia obserwowano m.in. po łączeniu z cyklosporyną.^[4]

Monitorować

• stężenie minimalne cyklosporyny we krwi pełnej
• objawy odrzucenia przeszczepu i parametry czynności przeszczepionego narządu
• czynność nerek (kreatynina) po odstawieniu dziurawca

Bezpieczniejsze alternatywy

escytalopramcitalopram

Skutek kliniczny

Spadek ekspozycji na ewerolimus grozi utratą skuteczności – po przeszczepieniu narządu odrzuceniem przeszczepu, a w onkologii i stwardnieniu guzowatym utratą kontroli choroby. Silny induktor ryfampicyna zmniejsza AUC ewerolimusu o 63%, a Cmax o 58%, dlatego po dziurawcu należy spodziewać się klinicznie istotnego spadku stężenia.^[3] Po odstawieniu dziurawca indukcja stopniowo ustępuje i stężenie ewerolimusu rośnie, co przy wcześniej zwiększonej dawce grozi toksycznością.

Mechanizm

Dziurawiec indukuje CYP3A4 w wątrobie i jelicie oraz glikoproteinę P w enterocytach.^[4] Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP, a induktory tych białek obniżają jego stężenie we krwi, bo przyspieszają metabolizm i nasilają wypompowywanie leku z komórek jelita.^[3]

Monitorować

• stężenie minimalne ewerolimusu po odstawieniu dziurawca
• objawy odrzucenia przeszczepu i czynność przeszczepionego narządu
• kontrola choroby podstawowej w leczeniu onkologicznym i w TSC
• działania niepożądane ewerolimusu po odstawieniu dziurawca, np. zapalenie jamy ustnej i zakażenia

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinaescytalopramcitalopram

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest utrata skuteczności lurazydonu i ryzyko nawrotu psychozy lub epizodu depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Po odstawieniu dziurawca u pacjenta przyjmującego lurazydon indukcja stopniowo ustępuje, a stężenie lurazydonu rośnie, co może nasilić działania niepożądane, takie jak senność, akatyzja czy objawy pozapiramidowe. Dodatkowo istnieje teoretyczne ryzyko zespołu serotoninowego.

Mechanizm

Ziele dziurawca jest silnym induktorem CYP3A4, a lurazydon i jego aktywny metabolit są metabolizowane głównie przez CYP3A4^[1]. Przyspieszony metabolizm obniża stężenie lurazydonu we krwi. Inny silny induktor CYP3A4 – ryfampicyna – zmniejszył ekspozycję na lurazydon 6-krotnie^[1]. Lurazydon jest in vitro substratem glikoproteiny P, a ziele dziurawca może dodatkowo nasilać jej aktywność, choć znaczenie tego szlaku in vivo nie jest jasne^[1]. Oba środki działają serotoninergicznie, a lurazydon stosuje się ostrożnie z innymi lekami serotoninergicznymi ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego^[1].

Monitorować

• objawy nawrotu psychozy lub pogorszenia nastroju przy jednoczesnym stosowaniu
• senność, akatyzja i objawy pozapiramidowe w tygodniach po odstawieniu dziurawca
• objawy zespołu serotoninowego – pobudzenie, drżenie, gorączka, biegunka, przyspieszone tętno

Bezpieczniejsze alternatywy

amisulpryd

Skutek kliniczny

Spadek stężenia worykonazolu może prowadzić do niepowodzenia leczenia inwazyjnej grzybicy, która u pacjentów z obniżoną odpornością zagraża życiu. Efekt indukcji narasta stopniowo i utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po odstawieniu dziurawca. Równoczesne fotouczulenie zwiększa ryzyko oparzeń słonecznych i reakcji fototoksycznych.

Mechanizm

Dziurawiec przyjmowany systematycznie indukuje enzymy cytochromu P450, co osłabia działanie leków przez nie metabolizowanych^[2]. Worykonazol jest metabolizowany przez CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, a induktory tych izoenzymów zmniejszają jego stężenie w osoczu^[1]. Ziele dziurawca należy do induktorów CYP3A4, które znacząco obniżają stężenie worykonazolu^[3]. Dodatkowo oba leki działają fotouczulająco, więc ich działania niepożądane na skórze mogą się sumować^[4].

Monitorować

• stężenie worykonazolu w osoczu (TDM), zwłaszcza gdy dziurawiec odstawiono niedawno
• odpowiedź kliniczna na leczenie przeciwgrzybicze
• zmiany skórne po ekspozycji na słońce

Skutek kliniczny

Spadek stężenia kariprazyny i jej czynnych metabolitów grozi utratą skuteczności przeciwpsychotycznej, a w konsekwencji nawrotem lub zaostrzeniem objawów schizofrenii albo choroby afektywnej dwubiegunowej. Po odstawieniu dziurawca u pacjenta przyjmującego oba preparaty ekspozycja na kariprazynę stopniowo rośnie, co może nasilić działania niepożądane. Ze względu na długie okresy półtrwania czynnych metabolitów zmiany stężenia ujawniają się dopiero po kilku tygodniach.^[1]

Mechanizm

Kariprazyna i jej główne czynne metabolity, demetylokariprazyna i didemetylokariprazyna, są metabolizowane głównie przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP2D6.^[1] Ziele dziurawca indukuje CYP3A4, co przyspiesza metabolizm kariprazyny i może znacząco zmniejszyć całkowitą ekspozycję na lek i jego czynne metabolity.^[1] Systematyczne przyjmowanie dziurawca aktywuje cytochrom P450 i osłabia działanie innych leków.^[2]

Monitorować

• nawrót lub nasilenie objawów psychotycznych albo maniakalnych przez kilka tygodni po wspólnym stosowaniu
• działania niepożądane kariprazyny, zwłaszcza akatyzja i objawy pozapiramidowe, przez kilka tygodni po odstawieniu dziurawca

Bezpieczniejsze alternatywy

amisulpryd

Skutek kliniczny

Najgroźniejszym skutkiem jest przełom nadciśnieniowy wynikający z niewybiórczego hamowania MAO^[1]. Możliwy jest także zespół serotoninowy, bo ciężkie działania niepożądane opisywano przy łączeniu inhibitorów MAO z lekami nasilającymi przekaźnictwo serotoninergiczne^[1]. Indukcja enzymów przez dziurawiec może teoretycznie osłabiać działanie rasagiliny.

Mechanizm

Ziele dziurawca traktuje się jak produkt roślinny o działaniu hamującym MAO, więc dołączenie go do rasagiliny grozi niewybiórczym hamowaniem aktywności MAO^[1]. Składniki dziurawca hamują ponadto wychwyt zwrotny serotoniny, noradrenaliny i dopaminy, co sumuje się z działaniem rasagiliny na układ monoaminergiczny. Dodatkowo dziurawiec przyjmowany systematycznie indukuje enzymy cytochromu P450^[4], a rasagilina jest metabolizowana głównie przez CYP1A2, którego induktory mogą zmniejszać jej stężenie w osoczu^[1].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• objawy zespołu serotoninowego (pobudzenie, drżenia, wzmożone odruchy, gorączka, potliwość)
• kontrola objawów choroby Parkinsona po odstawieniu dziurawca