Skutek kliniczny

Zahamowanie metabolizmu ergotaminy może nasilić jej toksyczność i doprowadzić do ergotyzmu, czyli silnego skurczu naczyń z niedokrwieniem kończyn, a w ciężkich przypadkach z niedokrwieniem mięśnia sercowego lub innych narządów^[1]. Przy dopochwowym lub skórnym podaniu klotrymazolu narażenie ogólnoustrojowe jest małe, dlatego ryzyko jest niższe niż przy azolach doustnych, ale nie da się go wykluczyć ze względu na wąski margines bezpieczeństwa ergotaminy.

Mechanizm

Klotrymazol jako lek przeciwgrzybiczy z grupy azoli hamuje izoenzym CYP3A4, przez który metabolizowana jest ergotamina. Ergotaminy nie stosuje się jednocześnie z lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli ani z innymi inhibitorami cytochromu P-450, takimi jak makrolidy czy inhibitory proteazy HIV^[1]. Klotrymazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, a po podaniu dopochwowym do krążenia ogólnoustrojowego wchłania się 3–10% dawki, co może zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez ten izoenzym^[2].

Monitorować

• objawy niedokrwienia obwodowego – zimne, blade lub sine palce, drętwienie, mrowienie, ból kończyn
• ból w klatce piersiowej
• ciśnienie tętnicze
• nudności i wymioty

Bezpieczniejsze alternatywy

natamycynanystatyna

Skutek kliniczny

Wielokrotny wzrost stężenia eliglustatu zwiększa ryzyko działań niepożądanych zależnych od stężenia, przede wszystkim zaburzeń przewodzenia i rytmu serca. Ketokonazol sam w połączeniach z lekami metabolizowanymi przez cytochrom P450 wiąże się z ryzykiem groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes.^[2]

Mechanizm

Eliglustat jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4, a ketokonazol jest silnym inhibitorem CYP3A.^[1] U osób bez słabego metabolizmu przez CYP2D6 ketokonazol 400 mg raz na dobę zwiększał Cmax i AUC0-12 eliglustatu odpowiednio 3,8- i 4,3-krotnie.^[1] U słabych metabolizerów CYP2D6 przewiduje się wzrost Cmax i AUC0-12 odpowiednio 4,3- i 6,2-krotnie, a przy jednoczesnym inhibitorze CYP2D6 u metabolizerów pośrednich i szybkich nawet do 17- i 25-krotnie.^[1]

Monitorować

• fenotyp CYP2D6 (PM, IM, EM) przed włączeniem ketokonazolu
• inne leki hamujące CYP2D6 lub CYP3A na liście leków pacjenta
• EKG przy dopuszczonym połączeniu u IM lub EM
• czynność wątroby
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy, omdleń

Bezpieczniejsze alternatywy

kaspofunginamikafunginaanidulafunginanystatyna (w kandydozie jamy ustnej i przewodu pokarmowego)

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia kwetiapiny może nasilić jej działania zależne od dawki, takie jak senność, zawroty głowy i niedociśnienie ortostatyczne. Ze względu na bardzo małe wchłanianie po podaniu dopochwowym, zwłaszcza pojedynczej dawki 500 mg, istotna klinicznie interakcja jest mało prawdopodobna^[2].

Mechanizm

Klotrymazol może hamować metabolizm kwetiapiny i zwiększać jej stężenie w osoczu. Klotrymazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, a 3–10% dawki dopochwowej przenika do krążenia ogólnoustrojowego^[2]. Kwetiapina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a ketokonazol, inhibitor tego izoenzymu, zwiększał jej AUC 5- do 8-krotnie^[1]. Leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, do których należy klotrymazol, nie łączy się z kwetiapiną^[1].

Monitorować

• nasilenie senności i sedacji
• zawroty głowy i niedociśnienie ortostatyczne
• ciśnienie tętnicze i tętno

Bezpieczniejsze alternatywy

nystatynaterbinafina

Skutek kliniczny

Większe stężenie cyzaprydu zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i ciężkich komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes i migotania komór^[1]. Przy dopochwowym podaniu klotrymazolu, zwłaszcza w pojedynczej dawce 500 mg, istotna klinicznie interakcja jest mało prawdopodobna^[2], ale przy tak wąskim marginesie bezpieczeństwa cyzaprydu nie można jej wykluczyć.

Mechanizm

Klotrymazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, a po podaniu dopochwowym do krążenia ogólnoustrojowego przechodzi 3–10% dawki^[2]. Cyzapryd jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc zahamowanie tego enzymu może zwiększyć jego stężenie w surowicy^[1].

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc u pacjentek z czynnikami ryzyka arytmii
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Bezpieczniejsze alternatywy

nystatyna

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie eliglustatu nasila jego działania niepożądane, przede wszystkim ze strony serca – wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu. Ryzyko jest realne głównie przy postaciach mikonazolu wchłanianych ogólnoustrojowo, a przy postaciach na skórę jest znikome. Przy jednoczesnym inhibitorze CYP2D6 stężenie eliglustatu może wzrosnąć nawet 25-krotnie^[1].

Mechanizm

Mikonazol wchłonięty do krwiobiegu hamuje CYP3A4 i CYP2C9^[2]. Eliglustat jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4, więc zahamowanie CYP3A4 zwiększa jego stężenie w osoczu^[1]. Po silnym inhibitorze CYP3A, takim jak ketokonazol, AUC eliglustatu u osób o pośrednim lub szybkim metabolizmie CYP2D6 wzrastało 4,3-krotnie, a u osób o słabym metabolizmie przewiduje się wzrost 6,2-krotny^[1]. Po podaniu na skórę lub dopochwowo ekspozycja ogólnoustrojowa na mikonazol jest mała, dlatego istotne klinicznie interakcje występują rzadko^[2].

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QT przy postaciach mikonazolu wchłanianych ogólnoustrojowo
• kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• inne przyjmowane inhibitory CYP2D6 i CYP3A4

Bezpieczniejsze alternatywy

nystatynanatamycynaklotrymazol (miejscowo)