Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko znacznego wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu typu torsade de pointes, migotania komór i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii i hipomagnezemii, a biegunka i wymioty, częste w trakcie leczenia panobinostatem, sprzyjają zaburzeniom elektrolitowym. Leki zaburzające równowagę elektrolitową, w tym glikokortykosteroidy stosowane razem z panobinostatem, dodatkowo zwiększają ryzyko torsade de pointes przy amisulprydzie^[1].

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór się sumuje. Amisulprydu nie łączy się z lekami, które mogą wydłużyć odstęp QT^[1]. Panobinostat ma udokumentowaną zdolność wydłużania odstępu QT, a łączenie go z innymi substancjami wydłużającymi QT nie jest zalecane^[2]. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo amisulpryd jest w niewielkim stopniu metabolizowany w wątrobie i wydala się głównie przez nerki, a hamowanie CYP2D6 przez panobinostat nie powinno istotnie zmieniać jego stężenia.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy
• nasilenie biegunki i wymiotów
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Bezpieczniejsze alternatywy

lurazydonarypiprazol

Skutek kliniczny

Grozi nasilona supresja szpiku – ciężka małopłytkowość z krwawieniami, neutropenia z ciężkimi zakażeniami, a po chloramfenikolu także niedokrwistość aplastyczna. Wzrost stężenia panobinostatu może dodatkowo nasilić jego działania niepożądane, w tym wydłużenie odstępu QT^[2].

Mechanizm

Chloramfenikolu nie stosuje się u chorych z chorobami szpiku kostnego, zaburzeniami hemopoezy lub nieprawidłowym składem krwi w wywiadzie^[1], a panobinostat podaje się chorym na szpiczaka plazmocytowego (mnogiego)^[2]. Chloramfenikol znacznie nasila toksyczne działanie wielu leków na układ krwiotwórczy^[1], a panobinostat sam często powoduje małopłytkowość i neutropenię, więc działania mielotoksyczne obu leków się sumują. Dodatkowo chloramfenikol hamuje wiele enzymów mikrosomalnych wątroby i nasila oraz przedłuża działanie leków metabolizowanych w wątrobie^[1]. Około 40% panobinostatu jest metabolizowane przez CYP3A4, a silny inhibitor CYP3A (ketokonazol) zwiększał Cmax i AUC panobinostatu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,8-krotnie^[2].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek
• objawy krwawienia i zakażenia
• EKG (odstęp QT) oraz stężenie potasu i magnezu

Bezpieczniejsze alternatywy

kwas fusydowymupirocynatobramycynaofloksacyna

Skutek kliniczny

Wzrost ekspozycji na panobinostat zwiększa ryzyko jego ciężkich działań toksycznych – wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu, ciężkiej biegunki z odwodnieniem oraz małopłytkowości i neutropenii. Cyklosporyny nie łączy się z substratami glikoproteiny P, których zwiększone stężenie wiąże się z ciężkimi lub zagrażającymi życiu zdarzeniami.^[1]

Mechanizm

Cyklosporyna hamuje glikoproteinę P i CYP3A4, a panobinostat jest substratem glikoproteiny P i w około 40% jest metabolizowany przez CYP3A4.^[1][2] Zahamowanie obu szlaków zwiększa wchłanianie i zmniejsza eliminację panobinostatu, co podnosi jego stężenie w osoczu. Silny inhibitor CYP3A zwiększał AUC panobinostatu 1,8-krotnie, a Cmax 1,6-krotnie.^[2] Dodatkowo cyklosporyna sprzyja hipomagnezemii, a panobinostat wywołuje biegunkę i wydłuża odstęp QT, więc zaburzenia elektrolitowe mogą nasilać ryzyko arytmii.

Monitorować

• EKG z oceną QTc
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• morfologia krwi z płytkami i neutrofilami
• liczba i nasilenie wypróżnień, nawodnienie
• kreatynina i czynność nerek
• stężenie cyklosporyny we krwi

Bezpieczniejsze alternatywy

mykofenolan mofetylu

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii, które sprzyjają złośliwym arytmiom^[2]. U chorych na szpiczaka leczonych panobinostatem zaburzenia elektrolitowe są częste z powodu biegunki, a w schemacie leczenia często pojawiają się też przeciwwymiotne leki wydłużające QT, takie jak ondansetron czy granisetron^[3].

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT i ich działanie na repolaryzację komór może się sumować. Cytalopramu nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT, ponieważ nie można wykluczyć efektu addytywnego^[2]. Panobinostat ma zdolność wydłużania odstępu QT, a jednoczesne stosowanie innych substancji wydłużających QT nie jest zalecane^[3]. Panobinostat hamuje także CYP2D6, który w niewielkim stopniu uczestniczy w metabolizmie cytalopramu, co może dodatkowo nieznacznie zwiększać jego ekspozycję.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• biegunka i wymioty jako przyczyna zaburzeń elektrolitowych
• kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralina

Skutek kliniczny

Ryzyko znacznego wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes i nagłej śmierci sercowej. Możliwe także nasilenie senności, zawrotów głowy i objawów przeciwcholinergicznych (suchość w ustach, zaparcie, zatrzymanie moczu, splątanie) wskutek większej ekspozycji na difenhydraminę. Ryzyko rośnie przy zaburzeniach elektrolitowych, które często towarzyszą biegunce wywołanej panobinostatem.

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca się sumuje. Difenhydraminy nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi częstoskurcz typu torsade de pointes^[1][2][3]. Panobinostat wydłuża odstęp QT i nie zaleca się łączenia go z innymi substancjami o takim działaniu^[4]. Dodatkowo panobinostat hamuje CYP2D6 i zwiększał Cmax i AUC dekstrometorfanu odpowiednio 1,8 i 1,6 raza^[4]. Difenhydramina jest substratem CYP2D6 o wysokim powinowactwie i należy unikać podawania jej z inhibitorami tego enzymu^[1]. Można więc oczekiwać większego stężenia difenhydraminy, co dodatkowo nasila ryzyko wydłużenia QT i działania przeciwcholinergicznego.

Monitorować

• EKG z oceną QTc
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy
• nadmierna senność i objawy przeciwcholinergiczne

Bezpieczniejsze alternatywy

cetyryzynafeksofenadynadesloratadyna

Skutek kliniczny

Możliwe zaostrzenie padaczki z napadami przełomowymi mimo regularnego przyjmowania eslikarbazepiny. Możliwe nasilenie senności, zawrotów głowy, zaburzeń koordynacji i widzenia, co zwiększa ryzyko upadków i wypadków komunikacyjnych.

Mechanizm

Dimenhydraminy nie stosuje się u chorych na padaczkę, a eslikarbazepina jest lekiem przeciwpadaczkowym, więc pacjent leczony eslikarbazepiną ma przeciwwskazanie do dimenhydraminy^[1][2][3]. Dimenhydramina jest solą difenhydraminy, przeciwhistaminowego leku pierwszej generacji, oraz 8-chloroteofiliny, pochodnej ksantyny – oba składniki mogą obniżać próg drgawkowy i w ten sposób osłabiać ochronę przeciwdrgawkową zapewnianą przez eslikarbazepinę. Dodatkowo oba leki hamują czynność ośrodkowego układu nerwowego, a dimenhydramina potęguje działanie depresyjne innych leków działających ośrodkowo^[1]. Istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie spodziewa się, ponieważ eslikarbazepina indukuje głównie CYP3A4 i glukuronidację oraz hamuje CYP2C19, a nie są to główne szlaki eliminacji difenhydraminy^[4].

Monitorować

• częstość i charakter napadów padaczkowych
• nasilenie senności i zawrotów głowy
• zaburzenia koordynacji i widzenia

Skutek kliniczny

Addytywne wydłużenie odstępu QT zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, omdleń i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii i hipomagnezemii^[2], a te zaburzenia elektrolitowe mogą wystąpić przy biegunce i wymiotach, które często towarzyszą leczeniu panobinostatem. Ponadto SSRI upośledzają czynność płytek krwi, co przy małopłytkowości wywołanej panobinostatem może zwiększać skłonność do krwawień.

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, a ich działanie na repolaryzację komór może się sumować. Escytalopramu nie łączy się z lekami wydłużającymi odstęp QT^[2][3][4]. Panobinostat ma zdolność wydłużania odstępu QT, a jego łączenie z innymi lekami wydłużającymi QT nie jest zalecane^[1]. Dodatkowo panobinostat hamuje CYP2D6 i zwiększał AUC dekstrometorfanu 1,6 raza^[1]. Escytalopram jest metabolizowany głównie przez CYP2C19, a CYP3A4 i CYP2D6 mają mniejszy udział, natomiast metabolizm S-DCT częściowo zależy od CYP2D6^[2]. Wzrost ekspozycji na escytalopram jest więc prawdopodobnie niewielki, ale może dodatkowo nasilać zależne od stężenia wydłużenie QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• liczba płytek krwi i objawy krwawienia
• nasilenie biegunki i wymiotów
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralina

Skutek kliniczny

Spadek ekspozycji na kariprazynę i jej czynne metabolity może prowadzić do utraty skuteczności i nawrotu objawów psychotycznych lub zaostrzenia choroby afektywnej. Po odstawieniu eslikarbazepiny ekspozycja na kariprazynę stopniowo rośnie, co grozi nasileniem jej działań niepożądanych. Możliwe jest też nasilenie senności i zawrotów głowy.

Mechanizm

Kariprazyna oraz jej czynne metabolity, demetylokariprazyna i didemetylokariprazyna, są metabolizowane głównie przez CYP3A4^[1]. Eslikarbazepina in vivo pobudza metabolizm leków usuwanych głównie przez CYP3A4 – zmniejsza ogólne narażenie na symwastatynę średnio o 50% przy dawce 800 mg na dobę oraz na lewonorgestrel i etynyloestradiol o 37% i 42% przy dawce 1200 mg na dobę^[2]. Taki stopień indukcji odpowiada umiarkowanemu induktorowi CYP3A4, mimo że in vitro eslikarbazepina jest słabym induktorem. Kariprazyny nie łączy się z silnymi ani umiarkowanymi induktorami CYP3A4, bo mogą one znacząco zmniejszyć całkowitą ekspozycję na kariprazynę^[1]. Dodatkowo oba leki działają na ośrodkowy układ nerwowy, co może sumować działanie sedatywne i zawroty głowy.

Monitorować

• kontrola objawów psychotycznych lub afektywnych – ryzyko utraty skuteczności kariprazyny
• działania niepożądane kariprazyny przez kilka tygodni po odstawieniu eslikarbazepiny
• senność i zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetambrywaracetamlakozamidlamotrygina