Skutek kliniczny

Rośnie ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, w tym zakażeń oportunistycznych. Dotyczy to m.in. półpaśca, reaktywacji gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz PML. Przy lekach działających na szpik lub obniżających liczbę limfocytów możliwe są pogłębione cytopenie: neutropenia, limfopenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Zakażenia mogą mieć nietypowy, skąpoobjawowy przebieg.

Mechanizm

Inhibitory kinaz janusowych (ruksolitynib, fedratynib) hamują przekazywanie sygnału z receptorów wielu cytokin i czynników wzrostu krwiotworzenia. Powodują w ten sposób mielosupresję (trombocytopenię, niedokrwistość, neutropenię) oraz osłabienie odpowiedzi immunologicznej, w tym przeciwwirusowej. Selektywne leki immunosupresyjne działają różnymi mechanizmami. Część z nich zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych (fingolimod, ozanimod, ponesimod). Inne hamują syntezę nukleotydów (leflunomid, teriflunomid, mykofenolan mofetyl, kwas mykofenolowy) albo kostymulację limfocytów T (abatacept, belatacept). Kolejne usuwają lub blokują komórki odpornościowe (immunoglobulina przeciw limfocytom T, inebilizumab, natalizumab, tolebrutynib, tofacytynib). Są też takie, które obniżają poziom IgG lub hamują dopełniacz (efgartigimod alfa, imlifidaza, rawulizumab). Wspólnym mianownikiem jest addycyjne osłabienie odporności, a dla leków o działaniu cytostatycznym także sumowanie się mielosupresji. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i dotyczy obu leków z grupy B w podobnym stopniu. W pojedynczych parach mogą się dokładać elementy farmakokinetyczne. Na przykład fedratynib hamuje CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na tofacytynib.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, limfocyty, płytki krwi, hemoglobina) przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
• objawy zakażeń, w tym gorączka, kaszel, zmiany skórne o charakterze półpaśca
• badania przesiewowe w kierunku gruźlicy oraz HBV przed rozpoczęciem leczenia
• nowe objawy neurologiczne sugerujące PML (zaburzenia mowy, widzenia, niedowłady, zmiany zachowania)
• aktywność aminotransferaz przy skojarzeniu z leflunomidem lub teriflunomidem

Skutek kliniczny

Wzrasta stężenie inhibitora JAK we krwi i nasilają się jego działania niepożądane zależne od dawki. Przy ruksolitynibie dotyczy to głównie mielosupresji – małopłytkowości, niedokrwistości i neutropenii – a także zwiększonej podatności na zakażenia. Przy fedratynibie rośnie ryzyko mielosupresji, nasilonych objawów żołądkowo-jelitowych, zaburzeń czynności wątroby oraz encefalopatii Wernickego.

Mechanizm

Triazolowe leki przeciwgrzybicze hamują izoenzym CYP3A4, który odpowiada za główną drogę metabolizmu ruksolitynibu i fedratynibu. Itrakonazol, pozakonazol i worykonazol są silnymi inhibitorami CYP3A4, a flukonazol i izawukonazol hamują go umiarkowanie. Flukonazol hamuje dodatkowo CYP2C9 i CYP2C19, czyli pozostałe istotne szlaki eliminacji ruksolitynibu (CYP2C9) i fedratynibu (CYP2C19), dlatego działa jak inhibitor podwójny i jego wpływ jest większy, niż wynikałoby z samego hamowania CYP3A4. Interakcja jest wspólna dla całej klasy, a różni się jedynie jej siła – największa jest przy silnych inhibitorach CYP3A4 i flukonazolu, najmniejsza przy izawukonazolu.

Monitorować

• morfologia krwi z płytkami i rozmazem, zwłaszcza w pierwszych tygodniach skojarzenia i po zmianie dawki
• objawy zakażeń
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• przy fedratynibie stężenie tiaminy oraz objawy neurologiczne (splątanie, zaburzenia równowagi, zaburzenia widzenia)
• przy fedratynibie nasilenie nudności, wymiotów i biegunki
• przy worykonazolu i pozakonazolu stężenie leku przeciwgrzybiczego, jeśli jest monitorowane

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym reaktywacji gruźlicy, zakażeń grzybiczych, półpaśca oraz reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B. Możliwe nasilenie cytopenii, zwłaszcza neutropenii i małopłytkowości. Teoretycznie wzrasta także ryzyko nowotworów, w tym niemelanocytowych nowotworów skóry i chłoniaków, przy długotrwałym łącznym stosowaniu.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Inhibitory czynnika martwicy nowotworów blokują kluczową cytokinę odpowiedzi zapalnej i obrony przeciw drobnoustrojom wewnątrzkomórkowym, w tym prątkom gruźlicy. Inhibitory kinaz janusowych hamują przekazywanie sygnału wielu cytokin i czynników wzrostu, co osłabia odpowiedź limfocytów i komórek NK oraz hamuje hematopoezę. Oba mechanizmy sumują się, dając głębszą immunosupresję niż każdy lek osobno. Dodatkowo ruksolitynib i fedratynib często wywołują niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenię, a inhibitory czynnika martwicy nowotworów rzadko także powodują cytopenie, co może nasilać zaburzenia morfologii krwi. Brak istotnej interakcji farmakokinetycznej, ponieważ przeciwciała i białka fuzyjne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Brak par z certolizumabem pegol i fedratynibem w bazie oznacza brak danych, a nie odmienny mechanizm, dlatego leki te traktuje się jak pozostałe.

Monitorować

• objawy zakażeń, w tym gorączka, kaszel, zmiany skórne o charakterze półpaśca
• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili i płytek krwi
• badanie w kierunku utajonej gruźlicy przed włączeniem i czujność kliniczna w trakcie leczenia
• markery zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i aktywność aminotransferaz
• okresowa kontrola dermatologiczna w kierunku nowotworów skóry

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia ruksolitynibu lub fedratynibu nasila ich działania niepożądane zależne od dawki. Należą do nich mielosupresja (małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia) z ryzykiem krwawień i zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych i reaktywacji półpaśca. Przy fedratynibie dochodzą nasilone nudności, wymioty i biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferaz i amylazy oraz ryzyko encefalopatii Wernickego, szczególnie przy odwodnieniu i niedoborze tiaminy. Po odstawieniu inhibitora proteazy stężenie leku z grupy JAK spada, co grozi utratą kontroli choroby, jeśli dawka nie zostanie przywrócona.

Mechanizm

Inhibitory proteazy HIV silnie hamują izoenzym CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Dotyczy to szczególnie schematów wzmacnianych rytonawirem lub kobicystatem, a darunawir, sakwinawir i typranawir stosuje się wyłącznie w takiej postaci. Ruksolitynib i fedratynib są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4, dlatego ich stężenie we krwi i czas działania wyraźnie rosną. Atazanawir i fosamprenawir stosowane bez wzmacniacza hamują CYP3A4 słabiej, ale nadal w stopniu istotnym klinicznie. Fedratynib sam umiarkowanie hamuje CYP3A4, CYP2C19 i CYP2D6, co może nieznacznie zwiększać ekspozycję na niektóre inhibitory proteazy, jednak głównym zagrożeniem jest wzrost stężenia inhibitora kinaz janusowych. Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek, częściej w pierwszych tygodniach skojarzenia i po każdej zmianie dawki
• objawy zakażeń, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• stężenie tiaminy oraz objawy neurologiczne (splątanie, zaburzenia chodu, zaburzenia widzenia) przy fedratynibie
• aktywność aminotransferaz, bilirubina oraz amylaza i lipaza przy fedratynibie
• nudności, wymioty, biegunka i stan nawodnienia
• skuteczność leczenia choroby mieloproliferacyjnej (wielkość śledziony, objawy ogólne) po zmianie dawki lub odstawieniu inhibitora proteazy

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, w tym krwawień z przewodu pokarmowego, krwawień śródczaszkowych i przedłużonych krwawień po urazach lub zabiegach. Ryzyko rośnie wraz ze spadkiem liczby płytek krwi w trakcie leczenia inhibitorem kinaz janusowych. Pacjenci z mielofibrozą lub czerwienicą prawdziwą mają często wyjściowo zaburzenia hemostazy, co dodatkowo nasila to ryzyko.

Mechanizm

Interakcja jest wspólna dla wszystkich leków obu grup i ma głównie charakter farmakodynamiczny. Inhibitory kinaz janusowych hamują sygnalizację JAK2 w szpiku, co często prowadzi do zależnej od dawki małopłytkowości i niedokrwistości. Obniżona liczba płytek krwi nakłada się na działanie przeciwkrzepliwe inhibitora czynnika Xa i zwiększa ryzyko krwawień. Przy fedratynibie dochodzi składowa farmakokinetyczna. Fedratynib umiarkowanie hamuje CYP3A4 i może hamować glikoproteinę P, więc może zwiększać stężenie rywaroksabanu i apiksabanu. Edoksaban jest w niewielkim stopniu metabolizowany przez CYP3A4, dlatego ta składowa ma u niego mniejsze znaczenie, ale składowa farmakodynamiczna dotyczy go w pełni. Ruksolitynib jest substratem CYP3A4 i nie hamuje istotnie metabolizmu inhibitorów czynnika Xa, więc u niego interakcja wynika prawie wyłącznie z wpływu na płytki krwi.

Monitorować

• morfologia krwi z liczbą płytek przed włączeniem i regularnie w trakcie leczenia, częściej w pierwszych miesiącach i po zmianie dawki
• stężenie hemoglobiny
• objawy krwawienia jawnego i utajonego
• czynność nerek (klirens kreatyniny) do doboru dawki obu leków
• parametry czynności wątroby

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko nasilonej mielosupresji, zwłaszcza małopłytkowości i neutropenii, oraz zakażeń, w tym oportunistycznych, takich jak półpasiec, pneumocystozowe zapalenie płuc, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B czy postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia. Rośnie też ryzyko krwawień, ponieważ małopłytkowość wywołana inhibitorem kinaz janusowych nakłada się na zaburzenie czynności płytek wywołane inhibitorem kinazy Brutona. Przy fedratynibie dodatkowo zwiększona ekspozycja na inhibitor kinazy Brutona może nasilać jego działania niepożądane, takie jak krwawienia, migotanie przedsionków, nadciśnienie tętnicze i biegunka.

Mechanizm

Główny mechanizm jest farmakodynamiczny i wspólny dla wszystkich leków obu grup. Inhibitory kinaz janusowych hamują sygnalizację cytokin i czynników wzrostu krwiotworzenia, przez co wywołują małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenię oraz osłabiają odporność komórkową. Inhibitory kinazy Brutona również działają immunosupresyjnie i mielosupresyjnie, a ponadto upośledzają czynność płytek krwi przez hamowanie sygnalizacji receptorów płytkowych. Działania te sumują się, dając większe ryzyko cytopenii, zakażeń i krwawień niż każdy lek osobno. Przy fedratynibie dochodzi składowa farmakokinetyczna, ponieważ fedratynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, a ibrutynib, akalabrutynib i zanubrutynib są substratami CYP3A4, więc ich stężenie we krwi rośnie. Ruksolitynib nie hamuje CYP3A4 w istotnym stopniu, dlatego w jego parach z inhibitorami kinazy Brutona dominuje wyłącznie sumowanie działań farmakodynamicznych.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba płytek i neutrofilów, częściej w pierwszych tygodniach skojarzenia
• objawy zakażeń, w tym półpaśca i zakażeń układu oddechowego
• objawy krwawienia i siniaczenia
• przy fedratynibie – rytm serca i ciśnienie tętnicze oraz działania niepożądane inhibitora kinazy Brutona
• czynność nerek i wątroby

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko krwawień, od drobnych wybroczyn i krwawień z nosa lub dziąseł po krwawienia z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowe. Ryzyko narasta wraz ze spadkiem liczby płytek, który zwykle pojawia się w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorem kinaz janusowych lub po zwiększeniu jego dawki. Niedokrwistość wywołana przez te leki może pogarszać tolerancję nawet niewielkiej utraty krwi. Małopłytkowość polekowa utrudnia też rozpoznanie małopłytkowości wywołanej przez heparynę.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i dotyczy wszystkich leków obu grup. Heparyny i pozostałe leki grupy hamują krzepnięcie osocza, głównie przez nasilenie działania antytrombiny wobec czynnika Xa i trombiny. Inhibitory kinaz janusowych stosowane w nowotworach mieloproliferacyjnych hamują sygnalizację JAK2 w szpiku i w sposób zależny od dawki zmniejszają liczbę płytek krwi oraz stężenie hemoglobiny. Łącznie upośledzona jest zarówno hemostaza osoczowa, jak i płytkowa, więc ryzyko krwawienia się sumuje. Nie stwierdzono istotnej interakcji farmakokinetycznej, bo heparyny nie są metabolizowane przez cytochrom P450 i nie wpływają na przemiany ruksolitynibu ani fedratynibu.

Monitorować

• liczba płytek krwi na początku leczenia, często w pierwszych tygodniach i po każdej zmianie dawki inhibitora kinaz janusowych
• stężenie hemoglobiny
• objawy krwawienia, w tym smoliste stolce, krwiomocz, siniaki i wybroczyny
• czynność nerek (eGFR) u chorych leczonych heparyną drobnocząsteczkową
• aktywność przeciw czynnikowi Xa u chorych z niewydolnością nerek, małą masą ciała lub otyłością
• nagły spadek płytek w trakcie leczenia heparyną jako możliwa małopłytkowość wywołana przez heparynę

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej małopłytkowości z krwawieniami, niedokrwistości i neutropenii z zakażeniami, w tym oportunistycznymi oraz reaktywacją wirusów z grupy herpes i CMV. W parach z komponentem farmakokinetycznym wzrost stężenia jednego z leków może dodatkowo nasilać jego swoiste działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, biegunka, zaburzenia żołądkowo-jelitowe czy powikłania naczyniowe ponatynibu. Sumować się mogą też wzrost aktywności aminotransferaz oraz amylazy i lipazy, które powodują zarówno niektóre inhibitory BCR-ABL, jak i fedratynib.

Mechanizm

Główny mechanizm jest wspólny dla całej klasy i polega na sumowaniu się działania mielosupresyjnego. Inhibitory kinazy BCR-ABL i inhibitory kinaz janusowych powodują małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenię, a inhibitory JAK dodatkowo osłabiają odporność komórkową. Drugi mechanizm jest farmakokinetyczny i różni się między parami, bo wszystkie leki obu grup są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4. Fedratynib hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie inhibitorów BCR-ABL wrażliwych na ten szlak, zwłaszcza bosutynibu i ponatynibu, a także dazatynibu i nilotynibu. Imatynib i nilotynib hamują CYP3A4 i mogą zwiększać ekspozycję na ruksolitynib i fedratynib. Asciminib ma mniejszy udział w hamowaniu CYP3A4, ale komponent farmakodynamiczny dotyczy go tak samo jak pozostałych leków grupy.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek, częściej w pierwszych tygodniach skojarzenia
• objawy krwawienia i zakażenia, w tym półpaśca i reaktywacji CMV
• aminotransferazy i bilirubina
• amylaza i lipaza
• kreatynina i eGFR
• stężenie tiaminy oraz objawy neurologiczne przy fedratynibie
• tolerancja żołądkowo-jelitowa, zwłaszcza biegunka

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko pogłębienia cytopenii, w tym ciężkiej neutropenii lub agranulocytozy z groźnymi zakażeniami oraz małopłytkowości z krwawieniami. Przy deferazyroksie szczególne znaczenie mają krwawienia z przewodu pokarmowego u pacjentów z małopłytkowością. Przy deferypronie ryzyko agranulocytozy jest najpoważniejszym zagrożeniem. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy chelatorów, bo deferoksamina nie wykazuje istotnego działania mielosupresyjnego.

Mechanizm

Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się toksyczności hematologicznej. Ruksolitynib i fedratynib hamują sygnalizację JAK2 w komórkach krwiotwórczych, co zależnie od dawki wywołuje niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenię. Deferazyroks może sam powodować neutropenię, agranulocytozę i małopłytkowość. Deferazyroks uszkadza też błonę śluzową przewodu pokarmowego, co przy małopłytkowości wywołanej inhibitorem JAK zwiększa ryzyko krwawienia. Deferypron wywołuje neutropenię i agranulocytozę o mechanizmie idiosynkratycznym. Wspólnym elementem dla klasy jest addycja działania mielosupresyjnego, ale jej nasilenie zależy od chelatora. Istotnej interakcji farmakokinetycznej nie opisano jako głównego mechanizmu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofilów, częściej niż przy monoterapii
• liczba płytek krwi
• stężenie hemoglobiny i zapotrzebowanie na przetoczenia
• objawy zakażenia, w tym gorączka
• objawy krwawienia, zwłaszcza z przewodu pokarmowego, przy deferazyroksie
• stężenie kreatyniny i aktywność aminotransferaz przy deferazyroksie

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to krwawienia, od siniaków i krwawień z nosa lub dziąseł po krwawienia z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowe, szczególnie gdy liczba płytek spada w trakcie leczenia inhibitorem JAK. Chorzy z mielofibrozą i czerwienicą prawdziwą mają dodatkowo własne zaburzenia czynności płytek i powiększoną śledzionę, co podnosi wyjściowe ryzyko krwawienia. Przy fedratynibie i klopidogrelu możliwy jest odwrotny problem, czyli słabsze działanie przeciwpłytkowe i większe ryzyko zakrzepicy w stencie lub udaru.

Mechanizm

Wspólny dla całej klasy mechanizm jest farmakodynamiczny. Inhibitory kinaz janusowych hamują sygnalizację JAK2, od której zależy trombopoeza, więc często i zależnie od dawki obniżają liczbę płytek krwi. Leki przeciwpłytkowe osłabiają czynność pozostałych płytek, a oba efekty sumują się i zwiększają skłonność do krwawień. Dotyczy to wszystkich leków przeciwpłytkowych z listy, także analogów prostacykliny i agonistów receptora IP, choć ich działanie przeciwpłytkowe jest słabsze. U fedratynibu dochodzi składowa farmakokinetyczna, ponieważ hamuje on CYP3A4 i CYP2C19. Może to zwiększać stężenie cylostazolu i tikagreloru, a zmniejszać przekształcanie klopidogrelu do czynnego metabolitu i przez to osłabiać jego działanie przeciwpłytkowe. Ruksolitynib nie hamuje istotnie enzymów metabolizujących leki przeciwpłytkowe, więc jego interakcja ma wyłącznie charakter farmakodynamiczny.

Monitorować

• liczba płytek krwi i pełna morfologia przed rozpoczęciem leczenia, często w pierwszych tygodniach i po każdej zmianie dawki inhibitora JAK
• objawy krwawienia: siniaki, wybroczyny, krwawienia z nosa i dziąseł, smoliste stolce, krwiomocz
• stężenie hemoglobiny jako wskaźnik utajonego krwawienia
• objawy neurologiczne sugerujące krwawienie wewnątrzczaszkowe
• przy fedratynibie z klopidogrelem objawy niedokrwienia wieńcowego lub mózgowego
• przy fedratynibie z cylostazolem ból głowy, kołatanie serca, częstoskurcz i biegunka

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, w tym półpaśca i reaktywacji gruźlicy, oraz ciężkiej neutropenii, limfopenii, małopłytkowości i niedokrwistości. Może też nasilać inne działania niepożądane wspólne dla klasy, takie jak żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, zaburzenia lipidowe i wzrost aktywności aminotransferaz. Skuteczność połączenia nie została wykazana, a jego bezpieczeństwo nie było badane.

Mechanizm

Wszystkie leki obu grup hamują przekazywanie sygnału z receptorów cytokin przez szlak JAK–STAT, więc ich działanie immunosupresyjne i hamujące krwiotworzenie się sumuje. Dwa leki o tym samym mechanizmie nie dają korzyści terapeutycznej, a dokładają działania niepożądane. Hamowanie JAK2 przez ruksolitynib i fedratynib nasila spadek liczby płytek krwi i niedokrwistość, a hamowanie JAK1 i JAK3 nasila spadek liczby limfocytów i neutrofili. Deukrawacytynib jest wybiórczym, allosterycznym inhibitorem TYK2 i w dawkach leczniczych słabiej wpływa na morfologię, ale nadal obniża odporność, więc dodatkowe ryzyko zakażeń pozostaje. Fedratynib hamuje dodatkowo CYP3A4, CYP2C19 i CYP2D6, przez co może zwiększać stężenie inhibitorów JAK metabolizowanych przez CYP3A4, przede wszystkim ruksolitynibu i upadacytynibu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem – neutrofile, limfocyty, hemoglobina, płytki krwi
• objawy zakażenia, w tym półpaśca i gruźlicy
• aktywność aminotransferaz
• lipidogram
• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora kinaz janusowych zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych zależnych od dawki. Przy ruksolitynibie dominują trombocytopenia, niedokrwistość i neutropenia z ryzykiem krwawień i zakażeń. Przy fedratynibie dochodzą nasilone objawy żołądkowo-jelitowe, cytopenie, uszkodzenie wątroby, wzrost amylazy i lipazy oraz większe ryzyko encefalopatii, w tym encefalopatii Wernickego.

Mechanizm

Ruksolitynib i fedratynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Klarytromycyna jest silnym, zależnym od mechanizmu inhibitorem CYP3A4 i znacząco zmniejsza ich metabolizm, co prowadzi do wzrostu stężenia i wydłużenia działania inhibitora kinaz janusowych. Pozostałe makrolidy z listy hamują CYP3A4 słabo albo wcale, dlatego interakcja nie jest wspólna dla całej klasy makrolidów, natomiast dotyczy obu inhibitorów kinaz janusowych.

Monitorować

• morfologia krwi z płytkami krwi i neutrofilami
• objawy krwawienia i zakażenia
• aktywność ALT i AST oraz bilirubina (fedratynib)
• amylaza i lipaza (fedratynib)
• stężenie tiaminy i objawy neurologiczne – splątanie, zaburzenia chodu, zaburzenia widzenia (fedratynib)
• nudności, wymioty i biegunka (fedratynib)

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie inhibitora kinaz janusowych zwiększa ryzyko małopłytkowości, niedokrwistości, neutropenii i zakażeń. W przypadku fedratynibu rośnie też ryzyko nasilonych objawów żołądkowo-jelitowych, uszkodzenia wątroby i encefalopatii związanej z niedoborem tiaminy. Niższe stężenie inhibitora kinaz janusowych, czyli przy lorlatynibie lub brygatynibie, może prowadzić do utraty kontroli mielofibrozy. Objawia się to powiększeniem śledziony i nawrotem objawów ogólnych. Wyższe stężenie inhibitora kinazy ALK przy jednoczesnym podawaniu fedratynibu nasila jego typowe działania niepożądane. Dla lorlatynibu są to zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego i hiperlipidemia, dla brygatynibu powikłania płucne i wzrost CPK, a dla cerytynibu i kryzotynibu hepatotoksyczność i bradykardia. Interakcja dotyczy całej klasy z wyjątkiem alektynibu, ale jej kierunek i nasilenie zależą od konkretnej pary.

Mechanizm

Oba inhibitory kinaz janusowych są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Ruksolitynib jest dodatkowo metabolizowany przez CYP2C9, a fedratynib przez CYP2C19. Inhibitory kinazy ALK różnie wpływają na CYP3A4, więc kierunek interakcji zależy od leku. Cerytynib silnie hamuje CYP3A4 i CYP2C9, a kryzotynib hamuje CYP3A4 umiarkowanie. Oba podnoszą stężenie ruksolitynibu i fedratynibu, przy czym efekt cerytynibu jest najsilniejszy. Lorlatynib i brygatynib pobudzają CYP3A4, dlatego obniżają stężenie inhibitorów kinaz janusowych i mogą osłabić ich działanie. W drugą stronę działa fedratynib, który umiarkowanie hamuje CYP3A4 i podnosi stężenia kryzotynibu, cerytynibu, brygatynibu i lorlatynibu, bo wszystkie są substratami tego enzymu. Ruksolitynib nie hamuje enzymów metabolizujących, więc w parach z jego udziałem ofiarą jest zawsze inhibitor kinaz janusowych. Do tego dochodzi nakładanie się toksyczności, czyli działania hepatotoksycznego oraz objawów żołądkowo-jelitowych, takich jak biegunka, nudności i wymioty. Objawy te są szczególnie nasilone przy fedratynibie i cerytynibie.

Monitorować

• morfologia krwi z płytkami i rozmazem, częściej w pierwszych tygodniach skojarzenia i po każdej zmianie dawki
• aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny
• nasilenie biegunki, nudności i wymiotów oraz stan nawodnienia
• stężenie tiaminy i objawy neurologiczne (splątanie, zaburzenia chodu i widzenia) przy fedratynibie
• wielkość śledziony i objawy ogólne mielofibrozy jako miara skuteczności inhibitora kinaz janusowych
• lipidogram i objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego przy lorlatynibie
• CPK, ciśnienie tętnicze i objawy płucne przy brygatynibie
• tętno i EKG przy cerytynibie i kryzotynibie

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest nasilenie toksyczności leku, którego stężenie wzrosło. Przy ruksolitynibie i fedratynibie oznacza to głębszą małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenię. Przy neratynibie i lapatynibie oznacza to cięższą biegunkę, odwodnienie i zaburzenia elektrolitowe. Sumowanie się biegunki i wymiotów z obu grup zwiększa ryzyko odwodnienia. U chorych leczonych fedratynibem utrata płynów i złe odżywianie zwiększają ryzyko niedoboru tiaminy i encefalopatii Wernickego. Możliwa jest też addycja hepatotoksyczności, zwłaszcza w parach z tukatynibem, neratynibem i fedratynibem.

Mechanizm

Kierunek i siła interakcji zależą od tego, który lek z pary hamuje CYP3A4, a który jest przez ten enzym metabolizowany. Tukatynib silnie hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na ruksolitynib oraz fedratynib, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4. Fedratynib umiarkowanie hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie neratynibu oraz lapatynibu, które są substratami tego enzymu. Tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, dlatego fedratynib słabiej podnosi jego stężenie. Ruksolitynib nie hamuje CYP3A4 i w tych parach jest wyłącznie lekiem, na który działa inhibitor. Z tego powodu przy połączeniu ruksolitynibu z neratynibem lub lapatynibem istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje. Niezależnie od farmakokinetyki działania niepożądane obu grup sumują się: leki z grupy a często wywołują biegunkę i mogą uszkadzać wątrobę, a leki z grupy b powodują cytopenie, a fedratynib także nudności, wymioty, biegunkę i hepatotoksyczność.

Monitorować

• morfologia krwi z płytkami i neutrofilami na początku leczenia skojarzonego i po każdej zmianie dawki
• AlAT, AspAT i bilirubina
• częstość i nasilenie biegunki, nudności i wymiotów
• elektrolity i kreatynina przy biegunce lub wymiotach
• stężenie tiaminy i objawy neurologiczne (splątanie, zaburzenia równowagi, zaburzenia widzenia) u chorych leczonych fedratynibem
• EKG z odstępem QT u chorych leczonych lapatynibem

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to ciężkie lub nawracające zakażenia, w tym półpasiec, zakażenia oportunistyczne i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, opisywana dla obu grup leków. Możliwe jest nasilenie cytopenii i przedłużona limfopenia. Rośnie ryzyko raka podstawnokomórkowego i innych nowotworów skóry, związanych z obiema grupami. Oba typy leków mogą też podnosić aktywność aminotransferaz, więc uszkodzenie wątroby może się sumować.

Mechanizm

Inhibitory kinaz janusowych hamują sygnalizację cytokin zależną od szlaku JAK-STAT. Powodują mielosupresję i osłabienie odporności komórkowej. Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych i powodują głęboką limfopenię obwodową. Połączenie sumuje działanie immunosupresyjne obu grup. Rośnie ryzyko zakażeń oportunistycznych, reaktywacji wirusów i nowotworów skóry. Mechanizm farmakodynamiczny jest wspólny dla wszystkich leków obu grup. Brak danych dla par z etrasymodem nie wynika z odrębnej farmakologii, tylko z braku opracowania tych par. Przy fedratynibie dochodzi dodatkowy składnik farmakokinetyczny. Fedratynib hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie siponimodu oraz etrasymodu, które są częściowo metabolizowane przez ten enzym. Znaczenie tego składnika rośnie u osób ze zmniejszoną aktywnością CYP2C9.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów
• objawy zakażeń, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• kontrola dermatologiczna zmian skórnych

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkiej cytopenii, w tym neutropenii, małopłytkowości z krwawieniami i niedokrwistości wymagającej przetoczeń. Rośnie też ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń, takich jak półpasiec, zakażenia grzybicze, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, gruźlica i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia. Możliwa jest także reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Ryzyko utrzymuje się długo po zakończeniu kursu analogu puryn, ponieważ limfopenia może trwać wiele miesięcy.

Mechanizm

Analogi puryn hamują syntezę i naprawę DNA, przez co uszkadzają dzielące się komórki szpiku oraz limfocyty. Część z nich, zwłaszcza kladrybina i fludarabina, powoduje głęboką i długotrwałą limfopenię. Inhibitory kinaz janusowych blokują przekazywanie sygnału z receptorów cytokin krwiotwórczych i zapalnych. Skutkiem są niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia oraz osłabienie odporności komórkowej. Oba mechanizmy sumują się na poziomie szpiku i układu odpornościowego. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Nie ma istotnego klinicznie wspólnego szlaku metabolicznego, który zmieniałby stężenia leków.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem co 1–2 tygodnie na początku, potem regularnie
• bezwzględna liczba limfocytów i limfocyty CD4
• liczba płytek krwi i objawy krwawienia
• objawy zakażenia, w tym półpaśca i zakażeń oportunistycznych
• markery HBV i aktywność aminotransferaz
• nowe objawy neurologiczne (podejrzenie PML)

Skutek kliniczny

Możliwe jest ciężkie lub przedłużające się zakażenie szczepem szczepionkowym z biegunką, wymiotami i odwodnieniem oraz dłuższe wydalanie wirusa z kałem. Ochrona po szczepieniu może być niepełna. Połączenie w praktyce występuje rzadko, bo szczepionkę podaje się niemowlętom, a inhibitory kinaz janusowych stosuje się głównie u dorosłych i starszych dzieci. Częstszą sytuacją jest kontakt domowy, gdy zaszczepione niemowlę wydala wirusa, a opiekun przyjmuje inhibitor kinaz janusowych.

Mechanizm

Szczepionka przeciw rotawirusom zawiera żywe, osłabione wirusy, które namnażają się w jelicie i w ten sposób wywołują odporność. Inhibitory kinaz janusowych, czyli ruksolitynib i fedratynib, blokują przekazywanie sygnałów z wielu cytokin, w tym interferonów i interleukin, przez co hamują odpowiedź limfocytów T i B oraz odporność przeciwwirusową. U osoby z tak osłabioną odpornością wirus szczepionkowy może namnażać się dłużej i intensywniej, a wytworzenie przeciwciał może być słabsze. Mechanizm wynika z działania całej grupy inhibitorów kinaz janusowych na układ odpornościowy i dotyczy obu leków z listy.

Monitorować

• objawy zakażenia przewodu pokarmowego po szczepieniu – biegunka, wymioty, gorączka
• objawy odwodnienia u niemowlęcia
• czas od ostatniej dawki inhibitora kinaz janusowych przed planowanym szczepieniem żywą szczepionką
• objawy zakażenia u domowników leczonych inhibitorem kinaz janusowych po szczepieniu dziecka

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie kobimetynibu lub selumetynibu zwiększa ryzyko typowych dla inhibitorów MEK działań niepożądanych – biegunki, wysypki trądzikopodobnej, wzrostu aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy, zaburzeń widzenia z odwarstwieniem siatkówki, obrzęków, nadciśnienia i spadku frakcji wyrzutowej lewej komory oraz uszkodzenia wątroby. Nasilone wymioty i biegunka zwiększają ryzyko niedoboru tiaminy i encefalopatii Wernickego związanej z fedratynibem.

Mechanizm

Fedratynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C19. Kobimetynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a selumetynib przez CYP3A4 i CYP2C19, dlatego fedratynib zmniejsza ich klirens i zwiększa ekspozycję na nie. Dodatkowo oba leki z obu grup często wywołują biegunkę, nudności i wymioty, więc działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego mogą się sumować.

Monitorować

• biegunka, wymioty, stan nawodnienia i elektrolity
• stężenie tiaminy i objawy neurologiczne (splątanie, zaburzenia chodu, oczopląs)
• aktywność kinazy kreatynowej i bóle mięśni
• aminotransferazy i bilirubina
• badanie okulistyczne przy zaburzeniach widzenia
• frakcja wyrzutowa lewej komory i ciśnienie tętnicze
• zmiany skórne
• morfologia krwi

Skutek kliniczny

Obniżenie stężenia inhibitora JAK może osłabić lub znieść kontrolę choroby, czyli prowadzić do ponownego powiększenia śledziony, nawrotu objawów ogólnych (zmęczenie, poty nocne, świąd, utrata masy ciała) i utraty odpowiedzi hematologicznej. Odwrotne ryzyko pojawia się po odstawieniu barbituranu. Indukcja wygasa stopniowo w ciągu kilku tygodni, stężenie inhibitora JAK rośnie i mogą nasilić się jego działania niepożądane, takie jak niedokrwistość, małopłytkowość czy neutropenia, a przy fedratynibie także nudności, wymioty i biegunka.

Mechanizm

Barbiturany są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, przede wszystkim CYP3A4, a także CYP2C9 i innych izoenzymów. Prymidon działa tak samo, ponieważ w organizmie przekształca się w fenobarbital. Inhibitory kinaz janusowych są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Ruksolitynib jest dodatkowo metabolizowany przez CYP2C9, który również podlega indukcji. Barbituran przyspiesza więc rozkład inhibitora JAK i obniża jego stężenie we krwi. Mechanizm jest wspólny dla wszystkich leków obu grup. Różni się tylko praktyczne postępowanie: przy fedratynibie połączenia się unika, a przy ruksolitynibie dopuszcza się je pod ścisłą kontrolą skuteczności.

Monitorować

• wielkość śledziony w badaniu palpacyjnym lub obrazowym
• objawy ogólne choroby: zmęczenie, poty nocne, świąd, utrata masy ciała
• morfologia krwi z płytkami i rozmazem, szczególnie po odstawieniu barbituranu
• tolerancja żołądkowo-jelitowa przy fedratynibie po odstawieniu barbituranu
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leku przeciwpadaczkowego

Skutek kliniczny

Większe ryzyko krwawień – od drobnych krwawień z nosa i dziąseł po krwawienia z przewodu pokarmowego, płucne i śródczaszkowe – zwłaszcza przy spadku liczby płytek krwi w czasie leczenia inhibitorem kinaz janusowych. Możliwe jest też większe ryzyko zakrzepicy żylnej i zdarzeń zakrzepowych tętniczych.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i dotyczy wszystkich leków obu grup. Inhibitory kinaz janusowych (ruksolitynib, fedratynib) hamują przekazywanie sygnału z receptorów czynników wzrostu krwiotworzenia. Powodują przez to zależną od dawki małopłytkowość i niedokrwistość. Przeciwciała anty-VEGF (bewacyzumab, ramucyrumab) hamują szlak VEGF, przez co upośledzają integralność śródbłonka i gojenie naczyń. Same zwiększają ryzyko krwawień, także ciężkich, oraz zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Niedobór płytek razem z uszkodzeniem ściany naczyń sumuje ryzyko krwawienia. Ryzyko powikłań zakrzepowych obu grup również może się sumować. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, bo przeciwciała monoklonalne są rozkładane katabolicznie i nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450.

Monitorować

• morfologia krwi z liczbą płytek przed włączeniem leczenia skojarzonego i regularnie w jego trakcie
• objawy krwawienia, w tym krwawienia z przewodu pokarmowego i krwioplucie
• objawy neurologiczne sugerujące krwawienie śródczaszkowe
• objawy zakrzepicy żylnej i zdarzeń zakrzepowych tętniczych
• jednoczesne stosowanie leków przeciwkrzepliwych, przeciwpłytkowych i niesteroidowych leków przeciwzapalnych

Skutek kliniczny

Spadek stężenia ruksolitynibu lub fedratynibu może osłabić kontrolę mielofibrozy lub czerwienicy prawdziwej. Może to oznaczać ponowne powiększenie śledziony, nawrót objawów ogólnych i utratę odpowiedzi hematologicznej. Fedratynibu w połączeniu z silnym induktorem CYP3A4 może nie dać się skutecznie dawkować. Po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu u chorego, któremu wcześniej zwiększono dawkę inhibitora kinaz janusowych, stężenie tego leku rośnie. Grozi to wtedy cytopeniami, zwłaszcza małopłytkowością i niedokrwistością.

Mechanizm

Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4 (a także innych enzymów, m.in. CYP2C9 i CYP2C19). Ruksolitynib i fedratynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Indukcja tego enzymu przyspiesza ich eliminację i obniża ekspozycję ogólnoustrojową. Fedratynib jest dodatkowo metabolizowany przez CYP2C19, który apalutamid również indukuje. Efekt indukcyjny narasta stopniowo przez kilka tygodni od włączenia antyandrogenu i równie stopniowo wygasa po jego odstawieniu. Odwrotny kierunek interakcji, czyli wpływ fedratynibu jako umiarkowanego inhibitora CYP3A4 na antyandrogeny, ma małe znaczenie kliniczne.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek, częściej w pierwszych tygodniach po włączeniu lub odstawieniu enzalutamidu albo apalutamidu
• wielkość śledziony w badaniu przedmiotowym lub obrazowym
• objawy ogólne choroby mieloproliferacyjnej (zmęczenie, poty nocne, świąd, utrata masy ciała)
• hematokryt u chorych z czerwienicą prawdziwą leczonych ruksolitynibem
• objawy cytopenii (krwawienia, siniaki, infekcje) po odstawieniu induktora

Skutek kliniczny

Najważniejszym skutkiem jest osłabienie działania inhibitora kinaz janusowych, które może się objawić powiększaniem śledziony, nawrotem objawów ogólnych choroby mieloproliferacyjnej i utratą kontroli parametrów morfologii. Po odstawieniu inhibitora kinazy BRAF stężenie inhibitora kinaz janusowych rośnie, co grozi małopłytkowością, niedokrwistością i neutropenią, jeśli dawkę wcześniej zwiększono. Przy połączeniu fedratynibu z enkorafenibem, a w mniejszym stopniu z dabrafenibem lub wemurafenibem, możliwe jest nasilenie działań niepożądanych inhibitora kinazy BRAF, w tym nudności, wymiotów, zmian skórnych i wydłużenia odstępu QT. Fedratynib i inhibitory kinazy BRAF mogą też addytywnie nasilać objawy żołądkowo-jelitowe.

Mechanizm

Inhibitory kinazy BRAF (dabrafenib, enkorafenib, wemurafenib, a prawdopodobnie także toworafenib) indukują CYP3A4, czyli główny enzym metabolizujący ruksolitynib i fedratynib. Przyspieszony metabolizm obniża stężenie inhibitora kinaz janusowych we krwi. Dabrafenib indukuje też CYP2C9, który ma udział w metabolizmie ruksolitynibu. Fedratynib dodatkowo umiarkowanie hamuje CYP3A4, więc działa także w drugą stronę i może zwiększać stężenie enkorafenibu, który jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a w mniejszym stopniu dabrafenibu i wemurafenibu. Ruksolitynib nie hamuje istotnie enzymów cytochromu P450, dlatego nie wpływa na stężenie inhibitorów kinazy BRAF. Indukcja narasta stopniowo po włączeniu inhibitora kinazy BRAF i stopniowo wygasa po jego odstawieniu. Interakcja dotyczy całej klasy, ale jest najsilniej wyrażona dla fedratynibu, który jako jedyny w grupie działa w obu kierunkach.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek, szczególnie po włączeniu i po odstawieniu inhibitora kinazy BRAF
• wielkość śledziony i objawy ogólne choroby mieloproliferacyjnej (poty nocne, świąd, utrata masy ciała, gorączka)
• EKG z oceną odstępu QT i stężenie elektrolitów przy połączeniu fedratynibu z enkorafenibem, dabrafenibem lub wemurafenibem
• nudności, wymioty i biegunka przy połączeniu z fedratynibem

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie ruksolitynibu lub fedratynibu zwiększa ryzyko ich działań toksycznych. Dotyczy to trombocytopenii, niedokrwistości i neutropenii, a przy fedratynibie także biegunki, wymiotów, wzrostu aktywności enzymów wątrobowych i trzustkowych oraz encefalopatii Wernickego. Sumowanie immunosupresji zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń, w tym zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, reaktywacji CMV, półpaśca i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Przy łączeniu z idelalizybem lub duwelisybem rośnie też ryzyko hepatotoksyczności.

Mechanizm

Ruksolitynib i fedratynib są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Idelalizyb, przez swój główny metabolit, silnie i długotrwale hamuje CYP3A4. Duwelisyb hamuje CYP3A4 umiarkowanie. Oba leki zwiększają więc ekspozycję na inhibitor kinaz janusowych. Fedratynib sam umiarkowanie hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie duwelisybu, który też jest substratem tego enzymu. Do tego dochodzi addycja farmakodynamiczna. Obie grupy hamują hematopoezę i odporność komórkową, co sumuje ryzyko cytopenii i zakażeń oportunistycznych. Idelalizyb, duwelisyb i fedratynib mogą też uszkadzać wątrobę.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i płytkami – częściej w pierwszych tygodniach skojarzenia i po każdej zmianie dawki
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• amylaza i lipaza przy fedratynibie
• stężenie tiaminy i objawy neurologiczne przy fedratynibie
• objawy zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, oraz wiremia CMV
• biegunka i objawy zapalenia jelita grubego przy idelalizybie i duwelisybie

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia iwabradyny zwiększa ryzyko nadmiernej bradykardii, zaburzeń przewodzenia i zaburzeń widzenia typu fosfenów. Wzrost stężenia ranolazyny zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, zawrotów głowy, nudności i zaparć. Wzrost stężenia mawakamtenu może prowadzić do nadmiernego obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory i objawów niewydolności serca. Po odstawieniu fedratynibu stężenie leku nasercowego spada, co może osłabić jego działanie.

Mechanizm

Fedratynib hamuje CYP3A4 w stopniu umiarkowanym, a także CYP2C19 i CYP2D6. Iwabradyna i ranolazyna są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a mawakamten przez CYP2C19 i CYP3A4, dlatego ich stężenie we krwi rośnie przy jednoczesnym stosowaniu fedratynibu. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Pozostałe leki nasercowe z grupy nie zależą od CYP3A4, a ruksolitynib nie hamuje istotnie cytochromu P450.

Monitorować

• częstość rytmu serca w spoczynku przy iwabradynie
• EKG z oceną odstępu QT przy ranolazynie
• echokardiografia z oceną frakcji wyrzutowej lewej komory przy mawakamtenie
• objawy bradykardii, zawroty głowy, omdlenia
• zaburzenia widzenia przy iwabradynie
• objawy niewydolności serca: duszność, obrzęki
• skuteczność leku nasercowego po odstawieniu fedratynibu

Skutek kliniczny

Większe ryzyko krwawień, od drobnych wybroczyn i krwawień z nosa lub dziąseł po krwawienia z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowe. Ryzyko jest największe w okresie spadku liczby płytek krwi, zwłaszcza na początku leczenia inhibitorem kinaz janusowych i po zwiększeniu jego dawki.

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla całej klasy. Ruksolitynib i fedratynib hamują przekazywanie sygnału przez kinazy janusowe, co zależnie od dawki upośledza krwiotworzenie i często obniża liczbę płytek krwi. Bezpośrednie inhibitory trombiny blokują końcowy etap krzepnięcia. Gdy oba mechanizmy hemostazy są osłabione jednocześnie, ryzyko krwawienia rośnie. U chorych na mielofibrozę, czyli w głównym wskazaniu obu leków grupy b, dochodzą zaburzenia czynności płytek i powiększona śledziona, które dodatkowo sprzyjają krwawieniom. Fedratynib często wywołuje biegunkę i wymioty. Odwodnienie może pogorszyć czynność nerek i doprowadzić do kumulacji dabigatranu, który jest wydalany głównie przez nerki. Nie opisano istotnej interakcji farmakokinetycznej między lekami obu grup.

Monitorować

• liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w jego trakcie, częściej po zmianie dawki inhibitora kinaz janusowych
• stężenie hemoglobiny
• objawy krwawienia (wybroczyny, krwawienia z nosa i dziąseł, smoliste stolce, krew w moczu)
• czynność nerek (klirens kreatyniny) u pacjentów przyjmujących dabigatran
• nawodnienie oraz nasilenie biegunki i wymiotów przy leczeniu fedratynibem

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia sonidegibu zwiększa ryzyko jego zależnych od dawki działań niepożądanych, przede wszystkim objawów mięśniowych ze wzrostem aktywności kinazy kreatynowej aż do rabdomiolizy, a także nudności, zaburzeń smaku, utraty masy ciała i łysienia. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania sonidegibu nadmierna ekspozycja może narastać przez tygodnie i utrzymywać się długo po modyfikacji leczenia. Wzrost stężenia glasdegibu zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, zaburzeń rytmu serca, kurczów mięśni i zaburzeń smaku. Oba leki z tej pary mogą powodować cytopenie i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, co sumuje obciążenie chorego.

Mechanizm

Fedratynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i hamuje metabolizm inhibitorów szlaku Hedgehog, które są w dużym stopniu eliminowane przez CYP3A4 – sonidegibu i glasdegibu. Prowadzi to do wzrostu ich stężenia w osoczu. Inhibitory szlaku Hedgehog nie hamują ani nie indukują CYP3A4 w istotnym stopniu, więc nie zmieniają ekspozycji na inhibitory kinaz janusowych. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – dotyczy fedratynibu w połączeniu z sonidegibem i glasdegibem, a nie dotyczy ruksolitynibu ani wismodegibu.

Monitorować

• aktywność kinazy kreatynowej i objawy mięśniowe przy sonidegibie
• stężenie kreatyniny przy podwyższonej kinazie kreatynowej
• EKG z oceną odstępu QTc przy glasdegibie
• stężenie potasu i magnezu
• morfologia krwi z rozmazem
• masa ciała i objawy żołądkowo-jelitowe

Skutek kliniczny

Większe stężenie naloksegolu lub naldemedyny może nasilać ból brzucha, biegunkę, nudności i wzdęcia. U pacjentów z uszkodzoną barierą krew–mózg rośnie ryzyko przenikania antagonisty do OUN i wystąpienia objawów odstawienia opioidów lub osłabienia analgezji. Addycyjna toksyczność żołądkowo-jelitowa fedratynibu może prowadzić do odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych.

Mechanizm

Naloksegol i naldemedyna są metabolizowane głównie przez CYP3A4 i są substratami P-glikoproteiny. Fedratynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i hamuje także P-glikoproteinę, przez co zmniejsza klirens tych antagonistów i zwiększa ich ekspozycję ogólnoustrojową. Dodatkowo fedratynib często wywołuje biegunkę, nudności i wymioty, co nakłada się na działania niepożądane antagonistów ze strony przewodu pokarmowego. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – nie dotyczy metylonaltreksonu (brak istotnego metabolizmu przez CYP3A4) ani ruksolitynibu (brak istotnego hamowania CYP3A4).

Monitorować

• ból brzucha, biegunka, nudności i wymioty
• objawy odstawienia opioidów (pocenie, dreszcze, niepokój, ziewanie, rozszerzone źrenice)
• skuteczność leczenia przeciwbólowego
• nawodnienie oraz stężenie potasu i sodu przy nasilonej biegunce

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia cyzaprydu zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu typu torsade de pointes i nagłego zgonu sercowego. Wzrost stężenia metoklopramidu zwiększa ryzyko objawów pozapiramidowych, akatyzji, senności i późnych dyskinez, zwłaszcza u osób starszych i przy dłuższym stosowaniu. Prokinetyki nie wpływają istotnie na działanie fedratynibu.

Mechanizm

Fedratynib hamuje CYP3A4 oraz CYP2D6 i CYP2C19. Cyzapryd jest metabolizowany niemal wyłącznie przez CYP3A4, a metoklopramid głównie przez CYP2D6, dlatego fedratynib spowalnia ich rozkład i zwiększa ich stężenie we krwi. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – wymaga leku z grupy b hamującego te enzymy (fedratynib) i prokinetyku zależnego od nich (cyzapryd, metoklopramid). Itopryd i ruksolitynib w tym mechanizmie nie uczestniczą.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QT przed i w trakcie leczenia, jeśli połączenia z cyzaprydem nie da się uniknąć
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, szczególnie przy wymiotach i biegunce
• objawy pozapiramidowe, akatyzja i ruchy mimowolne przy stosowaniu metoklopramidu
• nadmierna senność i splątanie, zwłaszcza u osób starszych

Skutek kliniczny

Stężenie inhibitora JAK we krwi wyraźnie spada, co grozi utratą kontroli choroby podstawowej, na przykład powrotem powiększenia śledziony i objawów ogólnych w mielofibrozie albo czerwienicy prawdziwej. Po odstawieniu ryfampicyny stężenie inhibitora JAK wraca do wyższego poziomu, a jeśli dawkę wcześniej zwiększono, rośnie ryzyko działań niepożądanych, takich jak małopłytkowość, niedokrwistość czy objawy ze strony przewodu pokarmowego.

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i przyspiesza metabolizm inhibitorów kinaz janusowych, które są w dużej mierze rozkładane przez ten enzym. Dotyczy to obu leków z grupy, czyli ruksolitynibu i fedratynibu, więc interakcja jest wspólna dla całej klasy. Indukcja narasta stopniowo przez kilka dni od włączenia ryfampicyny i utrzymuje się jeszcze przez kilkanaście dni po jej odstawieniu. U ruksolitynibu spadek stężenia leku macierzystego jest częściowo równoważony przez czynne metabolity, dlatego efekt kliniczny bywa mniejszy niż u fedratynibu.

Monitorować

• morfologia krwi z liczbą płytek, zwłaszcza po odstawieniu ryfampicyny
• wielkość śledziony i objawy ogólne choroby (zmęczenie, poty nocne, świąd, utrata masy ciała)
• parametry kontroli choroby podstawowej, np. hematokryt w czerwienicy prawdziwej
• objawy toksyczności inhibitora JAK po zakończeniu leczenia ryfampicyną (nudności, biegunka, zaburzenia neurologiczne przy fedratynibie)

Skutek kliniczny

Większe i dłużej utrzymujące się stężenie inhibitora PDE5 nasila jego działania niepożądane, zwłaszcza niedociśnienie, zawroty głowy, omdlenia, bóle głowy, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia widzenia i przedłużony wzwód. Ryzyko jest największe przy awanafilu i wardenafilu, których ekspozycja silnie zależy od CYP3A4, oraz przy przewlekłym codziennym stosowaniu tadalafilu lub syldenafilu, gdy lek kumuluje się w organizmie. Niedociśnienie jest szczególnie niebezpieczne u osób starszych, odwodnionych lub przyjmujących leki obniżające ciśnienie.

Mechanizm

Fedratynib umiarkowanie hamuje CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP2C19 oraz CYP2D6. CYP3A4 jest głównym szlakiem metabolizmu wszystkich inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 – syldenafilu, tadalafilu, wardenafilu i awanafilu. Zahamowanie tego enzymu spowalnia ich rozkład, zwiększa stężenie we krwi i wydłuża działanie. Mechanizm jest wspólny dla całej grupy a i dotyczy fedratynibu, ale nie ruksolitynibu, który nie hamuje CYP3A4.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, zwłaszcza ortostatyczne
• zawroty głowy i omdlenia
• bóle głowy i zaczerwienienie twarzy
• zaburzenia widzenia i słuchu
• przedłużony lub bolesny wzwód

Skutek kliniczny

Przy tamoksyfenie głównym zagrożeniem jest osłabienie skuteczności leczenia hormonalnego raka piersi i większe ryzyko nawrotu. Przy toremifenie większe stężenie leku nasila wydłużenie odstępu QT i zwiększa ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca. Przy elacestrancie większe stężenie nasila działania niepożądane, zwłaszcza nudności, wymioty, zmęczenie i zaburzenia lipidowe.

Mechanizm

Interakcję wywołuje fedratynib, który umiarkowanie hamuje CYP3A4 i CYP2D6, a słabiej także CYP2C19. Tamoksyfen jest prolekiem, a jego najaktywniejszy metabolit endoksyfen powstaje głównie z udziałem CYP2D6. Zahamowanie tego enzymu zmniejsza stężenie endoksyfenu i może osłabić działanie przeciwnowotworowe. Toremifen i elacestrant są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc fedratynib zwiększa ich stężenie we krwi. Antyestrogeny nie wpływają istotnie na farmakokinetykę inhibitorów kinaz janusowych. Interakcja nie dotyczy całej klasy, ponieważ nie występuje przy fulwestrancie ani przy ruksolitynibie.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przy toremifenie – przed włączeniem fedratynibu i po kilku tygodniach leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy przy toremifenie
• nudności, wymioty i zmęczenie oraz lipidogram przy elacestrancie
• ocena odpowiedzi onkologicznej i objawy progresji choroby przy tamoksyfenie
• przegląd innych leków hamujących CYP2D6 lub CYP3A4 albo wydłużających odstęp QT

Skutek kliniczny

Typowym skutkiem jest osłabienie działania inhibitora kinaz janusowych, czyli gorsza kontrola mielofibrozy lub czerwienicy prawdziwej, mniejsze zmniejszenie śledziony i nawrót objawów ogólnych. Skutek najsilniej dotyczy fedratynibu, którego działanie może zostać istotnie obniżone. Przy ruksolitynibie osłabienie jest zwykle mniejsze, ale może wymagać zwiększenia dawki. Po odstawieniu fenytoiny indukcja stopniowo wygasa i stężenie inhibitora JAK rośnie, co zwiększa ryzyko cytopenii, zwłaszcza małopłytkowości i niedokrwistości.

Mechanizm

Fenytoina jest silnym induktorem CYP3A4 i indukuje też CYP2C19. Oba inhibitory kinaz janusowych dostępne w Polsce są metabolizowane głównie przez CYP3A4, więc interakcja jest wspólna dla całej klasy. Ruksolitynib jest metabolizowany przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9, a fedratynib przez CYP3A4, CYP2C19 i FMO3. Indukcja przyspiesza ich eliminację i obniża stężenie we krwi. U ruksolitynibu spadek działania jest mniejszy niż spadek stężenia leku macierzystego, bo część aktywności przenoszą jego aktywne metabolity. Fedratynib hamuje CYP2C19, który uczestniczy w metabolizmie fenytoiny, dlatego przy tej parze nie można wykluczyć także wzrostu stężenia fenytoiny.

Monitorować

• morfologia krwi z płytkami krwi, szczególnie po odstawieniu lub zmianie dawki fenytoiny
• wielkość śledziony i objawy ogólne choroby jako ocena skuteczności inhibitora JAK
• stężenie fenytoiny we krwi przy włączaniu lub odstawianiu fedratynibu
• objawy toksyczności fenytoiny (oczopląs, zaburzenia równowagi, senność) przy jednoczesnym stosowaniu z fedratynibem

Skutek kliniczny

Typowym skutkiem jest osłabienie działania inhibitora kinaz janusowych, czyli gorsza kontrola wielkości śledziony, objawów ogólnych i parametrów krwi w mielofibrozie, czerwienicy prawdziwej lub chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi. Najsilniej dotyczy to fedratynibu, którego nie łączy się z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A4. Odstawienie induktora u pacjenta z dawką inhibitora JAK dostosowaną do indukcji grozi wzrostem jego stężenia i nasileniem działań niepożądanych, przede wszystkim niedokrwistości, małopłytkowości i neutropenii. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Rylpiwiryna i dorawiryna nie osłabiają działania inhibitorów JAK, a przy połączeniu fedratynibu z rylpiwiryną możliwy jest wzrost stężenia rylpiwiryny.

Mechanizm

Efawirenz, newirapina i etrawiryna pobudzają wytwarzanie CYP3A4 w wątrobie i jelicie. CYP3A4 jest głównym szlakiem metabolizmu ruksolitynibu i fedratynibu, więc rozkład inhibitora kinaz janusowych przyspiesza się, a jego stężenie we krwi spada. Indukcja narasta stopniowo przez kilka tygodni i równie powoli ustępuje po odstawieniu leku przeciwwirusowego. Rylpiwiryna i dorawiryna nie są induktorami CYP3A4 i nie obniżają stężenia inhibitorów JAK. Fedratynib umiarkowanie hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy metabolizowanych tym szlakiem, co ma praktyczne znaczenie głównie dla rylpiwiryny.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza po włączeniu lub odstawieniu efawirenzu, newirapiny albo etrawiryny
• wielkość śledziony i objawy ogólne choroby (poty nocne, świąd, utrata masy ciała, zmęczenie) jako miara skuteczności inhibitora JAK
• aktywność aminotransferaz, bo newirapina, efawirenz i fedratynib mogą uszkadzać wątrobę
• EKG u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT przy połączeniu fedratynibu z rylpiwiryną

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia kolchicyny zwiększa ryzyko jej toksyczności – nasilonej biegunki, nudności i wymiotów, bólu i osłabienia mięśni z miopatią lub rabdomiolizą, neuropatii obwodowej oraz zahamowania czynności szpiku. Mielotoksyczność kolchicyny nakłada się na wywoływane przez fedratynib niedokrwistość i małopłytkowość, a biegunka i wymioty po obu lekach mogą prowadzić do odwodnienia i dalszego pogorszenia czynności nerek. Ryzyko jest największe u osób z niewydolnością nerek lub wątroby i u osób starszych.

Mechanizm

Kolchicyna jest metabolizowana przez CYP3A4 i usuwana z komórek oraz wydalana z udziałem glikoproteiny P. Fedratynib umiarkowanie hamuje CYP3A4 i może hamować glikoproteinę P, przez co zmniejsza klirens kolchicyny i podnosi jej stężenie we krwi i w tkankach. Dodatkowo oba leki mogą uszkadzać szpik kostny i podrażniać przewód pokarmowy, więc ich działania niepożądane mogą się sumować. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy, bo ruksolitynib nie hamuje rozkładu kolchicyny.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba płytek i neutrofili
• kreatynina i eGFR
• aktywność kinazy kreatynowej przy bólach lub osłabieniu mięśni
• aminotransferazy
• objawy żołądkowo-jelitowe i stan nawodnienia
• objawy neuropatii obwodowej

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to osłabienie działania inhibitora kinazy janusowej, czyli słabsza kontrola mielofibrozy, czerwienicy prawdziwej albo choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. Objawia się to powiększaniem śledziony, nawrotem objawów ogólnych i gorszymi parametrami morfologii. Po odstawieniu leku przeciwpadaczkowego indukcja ustępuje stopniowo, więc stężenie inhibitora kinazy janusowej rośnie i nasila się ryzyko cytopenii, zwłaszcza gdy dawkę wcześniej zwiększono. Największe znaczenie ma połączenie karbamazepiny z fedratynibem.

Mechanizm

Pochodne karboksamidu indukują izoenzym CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Inhibitory kinaz janusowych są metabolizowane głównie przez CYP3A4, a fedratynib także przez CYP2C19. Przyspieszony metabolizm obniża stężenie ruksolitynibu i fedratynibu we krwi. Siła indukcji różni się w obrębie grupy. Karbamazepina jest silnym induktorem. Okskarbazepina i eslikarbazepina indukują CYP3A4 słabiej, a efekt rośnie z dawką. Rufinamid jest induktorem słabym. Fedratynib umiarkowanie hamuje CYP3A4, więc teoretycznie może nieco podnosić stężenie karbamazepiny, ale znaczenie tego kierunku jest niepewne wobec autoindukcji karbamazepiny.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza po odstawieniu leku przeciwpadaczkowego
• wielkość śledziony i objawy ogólne choroby podstawowej
• hematokryt u chorych z czerwienicą prawdziwą
• kontrola napadów i w razie potrzeby stężenie karbamazepiny przy leczeniu fedratynibem

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to hiperkaliemia, która może prowadzić do zaburzeń rytmu serca, osłabienia mięśni, a w ciężkich przypadkach do zagrożenia życia. Możliwe są też nasilone obniżenie ciśnienia tętniczego i pogorszenie czynności nerek. Ryzyko rośnie przy upośledzonej czynności nerek, cukrzycy, w podeszłym wieku oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków podnoszących potas.

Mechanizm

Fedratynib umiarkowanie hamuje CYP3A4, czyli główny szlak eliminacji eplerenonu i finerenonu. Wzrasta przez to stężenie antagonisty aldosteronu we krwi i nasila się jego działanie oszczędzające potas. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy – dotyczy antagonistów aldosteronu zależnych od CYP3A4 (eplerenon, finerenon) w połączeniu z inhibitorem kinaz janusowych hamującym CYP3A4 (fedratynib). Spironolakton i kanrenon nie zależą istotnie od tego szlaku, a ruksolitynib nie hamuje CYP3A4.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy przed włączeniem, po kilku dniach i okresowo w trakcie leczenia
• kreatynina i eGFR
• ciśnienie tętnicze
• EKG przy hiperkaliemii lub objawach zaburzeń rytmu

Skutek kliniczny

Główny skutek wspólny dla wszystkich par to większe ryzyko krwawień. Chodzi zwłaszcza o krwawienia z przewodu pokarmowego, wybroczyny i krwawienia z nosa lub dziąseł u pacjentów z małopłytkowością. Przy fedratynibie wyższe stężenie SSRI może nasilić ich działania niepożądane, takie jak nudności, niepokój i bezsenność, a rzadko wywołać objawy serotoninowe. Przy cytalopramie i escytalopramie wyższe stężenie zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT. Fedratynib sam powoduje nudności, wymioty i biegunkę, a SSRI mogą te objawy nasilać. Utrata elektrolitów dodatkowo zwiększa wtedy ryzyko arytmii. Przy fluwoksaminie wyższe stężenie inhibitora JAK oznacza głębszą małopłytkowość i niedokrwistość. Przy fedratynibie dochodzi też większe ryzyko toksyczności, w tym encefalopatii.

Mechanizm

Wspólny dla całej klasy jest mechanizm farmakodynamiczny. Leki z grupy SSRI zmniejszają zawartość serotoniny w płytkach krwi i osłabiają ich agregację, a inhibitory kinaz janusowych często powodują małopłytkowość, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Oba efekty sumują się i zwiększają skłonność do krwawień. Do tego dochodzi składowa farmakokinetyczna, która zależy od konkretnej pary. Fedratynib hamuje CYP2C19 i CYP2D6, więc może zwiększać stężenie SSRI metabolizowanych tymi szlakami. Dotyczy to cytalopramu i escytalopramu (CYP2C19), a także paroksetyny i fluoksetyny (CYP2D6). Sertralina jest metabolizowana kilkoma szlakami, więc ten efekt jest u niej słabszy. Fluwoksamina działa w przeciwnym kierunku. Hamuje CYP2C19, a umiarkowanie także CYP3A4 i CYP2C9, przez co zwiększa stężenie fedratynibu (CYP3A4, CYP2C19) i ruksolitynibu (CYP3A4, CYP2C9). Fluoksetyna może w mniejszym stopniu hamować CYP2C19 i CYP3A4 i nieznacznie zwiększać stężenie fedratynibu.

Monitorować

• morfologia krwi z liczbą płytek na początku skojarzenia i przy każdej zmianie dawki
• objawy krwawienia, w tym smoliste stolce, wybroczyny i krwawienia z nosa lub dziąseł
• EKG (odstęp QT) przy cytalopramie lub escytalopramie łączonym z fedratynibem
• potas i magnez, zwłaszcza przy wymiotach lub biegunce
• działania niepożądane SSRI i objawy serotoninowe po włączeniu fedratynibu
• objawy neurologiczne i stężenie tiaminy przy fedratynibie, szczególnie gdy SSRI nasila nudności lub wymioty

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia leku przeciwpsychotycznego nasila jego działania zależne od dawki. Przy lurazydonie są to głównie senność, akatyzja, objawy pozapiramidowe, hipotonia ortostatyczna i nudności. Przy sertindolu najważniejsze jest zależne od stężenia wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko arytmii zwiększa dodatkowo hipokaliemia i hipomagnezemia po biegunce i wymiotach, które są częstymi działaniami niepożądanymi fedratynibu.

Mechanizm

Fedratynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i hamuje też CYP2D6 oraz CYP2C19. Lurazydon jest metabolizowany niemal wyłącznie przez CYP3A4, a sertindol przez CYP3A4 i CYP2D6, dlatego fedratynib zmniejsza ich klirens i zwiększa ich stężenie w osoczu. Przy sertindolu jednoczesne hamowanie obu szlaków eliminacji może dawać szczególnie duży przyrost ekspozycji. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy, bo ruksolitynib nie hamuje istotnie enzymów CYP, a zyprazydon tylko w niewielkim stopniu zależy od CYP3A4.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i po osiągnięciu stanu stacjonarnego fedratynibu, zwłaszcza przy sertindolu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy, szczególnie przy biegunce lub wymiotach
• senność, akatyzja i objawy pozapiramidowe
• ciśnienie tętnicze w pozycji stojącej i leżącej
• kontrola skuteczności przeciwpsychotycznej po odstawieniu fedratynibu

Skutek kliniczny

Przy wszystkich połączeniach rośnie ryzyko cytopenii i ciężkich zakażeń. Przy połączeniu z fedratynibem dochodzi do tego wzrost stężenia inhibitora mTOR. Nasilają się wtedy jego działania niepożądane: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niezakaźne zapalenie płuc, hiperglikemia, hiperlipidemia, zaburzenia czynności nerek i mielosupresja.

Mechanizm

Interakcja ma dwa składniki. Składnik farmakodynamiczny jest wspólny dla wszystkich par. Inhibitory mTOR i inhibitory kinaz janusowych działają mielosupresyjnie i immunosupresyjnie, więc ich działania sumują się. Rośnie ryzyko niedokrwistości, małopłytkowości, neutropenii i zakażeń, w tym oportunistycznych. Składnik farmakokinetyczny dotyczy fedratynibu, który jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ewerolimus i temsyrolimus (z aktywnym metabolitem syrolimusem) są wrażliwymi substratami CYP3A4. Fedratynib zmniejsza ich metabolizm i zwiększa ich ekspozycję ogólnoustrojową. Ruksolitynib nie hamuje istotnie CYP3A4 i nie wywołuje tego składnika.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek, częściej w pierwszych tygodniach skojarzenia
• objawy zakażeń, w tym oportunistycznych i reaktywacji wirusowych
• stężenie minimalne ewerolimusu przy skojarzeniu z fedratynibem, jeśli jest dostępne
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i objawy niezakaźnego zapalenia płuc (kaszel, duszność)
• glikemia i lipidogram
• kreatynina i białkomocz

Skutek kliniczny

Nasilenie i wydłużenie działania oksykodonu, a w mniejszym i mniej przewidywalnym stopniu dihydrokodeiny. Grozi to nadmierną sennością, zawrotami głowy, zaparciami, nudnościami, a w skrajnych przypadkach depresją oddechową. Po odstawieniu fedratynibu stężenie opioidu stopniowo spada, co może osłabić działanie przeciwbólowe lub wywołać objawy odstawienne. Przy dihydrokodeinie możliwe jest też słabsze działanie przeciwbólowe z powodu hamowania powstawania aktywnego metabolitu.

Mechanizm

Fedratynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i słabszym inhibitorem CYP2D6 oraz CYP2C19. Oksykodon jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, dlatego jego stężenie we krwi i czas działania mogą się zwiększyć. Dihydrokodeina jest metabolizowana przez CYP3A4 do nordihydrokodeiny i przez CYP2D6 do dihydromorfiny. Fedratynib może więc zwiększać stężenie samej dihydrokodeiny i jednocześnie osłabiać powstawanie aktywnego metabolitu, co daje trudny do przewidzenia efekt kliniczny. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Nie dotyczy morfiny, która jest sprzęgana z kwasem glukuronowym, ani ruksolitynibu, który nie hamuje enzymów metabolizujących opioidy.

Monitorować

• stopień sedacji
• częstość i głębokość oddechów
• ciśnienie tętnicze
• skuteczność przeciwbólowa, zwłaszcza po zmianie dawki lub odstawieniu fedratynibu
• zaparcia, nudności i wymioty
• objawy odstawienne po odstawieniu fedratynibu

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia fentanylu może nasilić i wydłużyć jego działanie opioidowe. Grozi to nadmierną sedacją, depresją oddechową, a w skrajnych przypadkach śpiączką i zgonem. Ryzyko jest największe przy fentanylu przezskórnym, przy zwiększaniu dawek i u osób starszych lub wyniszczonych. Po odstawieniu fedratynibu stężenie fentanylu spada, co może wywołać nawrót bólu lub objawy odstawienia opioidu.

Mechanizm

Fentanyl jest metabolizowany prawie wyłącznie przez CYP3A4 w wątrobie i w ścianie jelita do nieaktywnego norfentanylu. Fedratynib hamuje CYP3A4 w umiarkowanym stopniu, przez co spowalnia eliminację fentanylu, zwiększa jego stężenie we krwi i wydłuża czas działania. Fentanyl nie wpływa na metabolizm inhibitorów kinaz janusowych. Interakcja nie jest wspólna dla całej grupy B, bo ruksolitynib nie hamuje CYP3A4. Dotyczy więc w praktyce połączenia fentanylu z fedratynibem.

Monitorować

• częstość i głębokość oddechu
• saturacja krwi tlenem, zwłaszcza w nocy i u pacjentów z chorobami płuc
• stopień sedacji i stan świadomości
• ciśnienie tętnicze i tętno
• skuteczność analgezji oraz objawy odstawienia opioidu po zakończeniu leczenia fedratynibem

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest większe ryzyko zakażeń bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych, w tym półpaśca, reaktywacji wirusa cytomegalii, gruźlicy i zapalenia płuc. Przy deksametazonie z fedratynibem może dodatkowo dojść do słabszej kontroli mielofibrozy z powodu niższego stężenia fedratynibu. Fedratynib może nasilać działania niepożądane glikokortykosteroidów, takie jak hiperglikemia, nadciśnienie, zatrzymanie płynów i objawy cushingoidalne.

Mechanizm

Glikokortykosteroidy i inhibitory kinaz janusowych hamują układ odpornościowy różnymi drogami. Glikokortykosteroidy działają przez receptor glikokortykosteroidowy, a inhibitory JAK blokują przekazywanie sygnału z receptorów cytokin. Działania te się sumują, co osłabia odporność komórkową i zwiększa podatność na zakażenia, w tym oportunistyczne i reaktywację wirusów. Jest to część interakcji wspólna dla wszystkich leków obu grup. Dochodzi do tego składowa farmakokinetyczna, której nasilenie zależy od konkretnej pary. Oba inhibitory JAK są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Deksametazon indukuje CYP3A4 i może obniżać stężenie fedratynibu, a w mniejszym stopniu ruksolitynibu, co grozi utratą skuteczności. Fedratynib hamuje CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na glikokortykosteroidy metabolizowane tą drogą, takie jak deksametazon, prednizolon, triamcynolon i wamorolon, nasilając ich działania ogólnoustrojowe.

Monitorować

• objawy zakażenia, w tym gorączka, kaszel, duszność, zmiany skórne
• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba neutrofili i limfocytów
• reaktywacja wirusa cytomegalii u biorców przeszczepu
• glikemia i ciśnienie tętnicze
• skuteczność fedratynibu przy długotrwałym stosowaniu deksametazonu, w tym wielkość śledziony i objawy mielofibrozy

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia inhibitora FGFR może nasilić jego typowe działania niepożądane zależne od dawki: hiperfosfatemię, odwarstwienie siatkówki z płynem podsiatkówkowym i inne zaburzenia oczne, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunkę, zespół ręka-stopa oraz zmiany paznokci. Może to wymusić przerwanie lub zmniejszenie dawki leczenia przeciwnowotworowego. Kliniczne znaczenie jest największe dla pemigatynibu, mniejsze dla erdafitynibu i futibatynibu.

Mechanizm

Fedratynib umiarkowanie hamuje CYP3A4. Inhibitory FGFR są metabolizowane głównie przez CYP3A4, dlatego ich klirens może się zmniejszyć, a stężenie w osoczu wzrosnąć. Najsilniej dotyczy to pemigatynibu, który jest eliminowany niemal wyłącznie przez CYP3A4 i wrażliwy także na umiarkowane inhibitory tego enzymu. Erdafitynib jest metabolizowany również przez CYP2C9, więc umiarkowane zahamowanie CYP3A4 powinno mniej zmieniać jego ekspozycję. Futibatynib jest substratem CYP3A4 i P-gp, a fedratynib in vitro hamuje także P-gp, co może dodatkowo zwiększać jego wchłanianie. Interakcja nie jest wspólna dla całej klasy. Nie dotyczy ruksolitynibu, który nie hamuje CYP3A4.

Monitorować

• stężenie fosforanów w surowicy
• badanie okulistyczne z oceną siatkówki (OCT) i zgłaszane zaburzenia widzenia
• objawy suchości oka i zapalenia rogówki
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i biegunka
• zmiany skórne dłoni i stóp oraz paznokci