Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, reaktywacji wirusów (półpaśca, zapalenia wątroby typu B, cytomegalii) oraz pogłębionej i przedłużonej neutropenii i limfopenii. W przypadku natalizumabu i modulatorów receptora sfingozyno‑1‑fosforanu szczególnym zagrożeniem jest postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, a wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub cytostatycznymi jest uznanym czynnikiem ryzyka tego powikłania^[1]. Przy leflunomidzie i teriflunomidzie dochodzi ryzyko sumowania toksyczności dla szpiku i wątroby. Długotrwała immunosupresja może też zwiększać ryzyko wtórnych nowotworów. Szczepionki żywe mogą wywołać zakażenie, a szczepionki inaktywowane są mniej skuteczne.

Mechanizm

Analogi iperytu azotowego alkilują DNA szybko dzielących się komórek, w tym prekursorów szpiku i limfocytów, co prowadzi do neutropenii, limfopenii i spadku odporności. Selektywne leki immunosupresyjne osłabiają odporność innymi drogami – blokują migrację lub zatrzymują limfocyty w węzłach chłonnych (fingolimod, ozanimod, ponesimod, natalizumab), hamują syntezę pirymidyn lub puryn w limfocytach (teriflunomid, leflunomid, mykofenolan mofetyl, kwas mykofenolowy), hamują sygnalizację lub kostymulację limfocytów (tofacytynib, abatacept, belatacept, tolebrutynib), niszczą limfocyty (immunoglobulina przeciw limfocytom T, inebilizumab), obniżają stężenie przeciwciał (efgartigimod alfa, imlifidaza) albo blokują dopełniacz (rawulizumab). Efekty obu grup sumują się na poziomie układu odpornościowego, a część leków grupy B sama hamuje szpik. Nie jest znana istotna interakcja farmakokinetyczna wspólna dla całej klasy. Interakcja dotyczy wszystkich leków ogólnoustrojowych obu grup z wyjątkiem chlormetyny w żelu, apremilastu i nerandomilastu.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym bezwzględna liczba neutrofili i limfocytów
• objawy zakażeń, gorączka, zmiany skórne sugerujące półpasiec
• nowe objawy neurologiczne lub poznawcze sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię przy natalizumabie, fingolimodzie, ozanimodzie i ponesimodzie
• aktywność aminotransferaz przy leflunomidzie i teriflunomidzie
• markery wirusa zapalenia wątroby typu B i cytomegalii u pacjentów z grupy ryzyka
• stężenie immunoglobulin przy efgartigimodzie alfa, inebilizumabie i imlifidazie

Skutek kliniczny

Połączenie jest przeciwwskazane, ponieważ fingolimodu nie stosuje się u osób przyjmujących leki immunosupresyjne ani u osób z odpornością obniżoną wcześniejszym leczeniem^[1][3][4]. Sumowanie immunosupresji zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń, w tym oportunistycznych, oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Azatiopryna może ponadto pogłębiać limfopenię wywołaną przez fingolimod.

Mechanizm

Oba leki osłabiają układ odpornościowy różnymi drogami, więc ich działanie się sumuje. Azatiopryna jako antymetabolit purynowy hamuje proliferację limfocytów i może działać mielosupresyjnie. Fingolimod jako modulator receptora S1P zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych i obniża ich liczbę we krwi. Fingolimodu nie stosuje się jednocześnie z lekami immunosupresyjnymi ze względu na ryzyko addycyjnego działania na układ immunologiczny^[1]. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględną liczbą limfocytów przed włączeniem fingolimodu po azatioprynie
• objawy zakażeń, w tym oportunistycznych
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię

Skutek kliniczny

Sumowanie działania immunosupresyjnego zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Fingolimod jest przeciwwskazany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażeń oportunistycznych oraz z podejrzaną lub potwierdzoną postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią^[1]. Nie ma danych farmakokinetycznych dla tej pary, a interakcja metaboliczna jest mało prawdopodobna, bo bazyliksymab jest immunoglobuliną^[2].

Mechanizm

Połączenie jest przeciwwskazane, ponieważ oba leki hamują odpowiedź immunologiczną limfocytów T innymi drogami i ich działanie się sumuje. Bazyliksymab jest immunoglobuliną stosowaną w immunosupresji po przeszczepieniu narządu, dlatego nie należy oczekiwać interakcji metabolicznych^[2]. Fingolimod jest przeciwwskazany u pacjentów z upośledzoną odpornością, w tym u osób obecnie przyjmujących leki immunosupresyjne lub ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia^[1][3][4]. Leki immunosupresyjne nie powinny być stosowane jednocześnie z fingolimodem ze względu na ryzyko addycyjnego działania na układ immunologiczny^[1]. ChPL bazyliksymabu nie wymienia fingolimodu^[2].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem i bezwzględna liczba limfocytów
• objawy zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię

Skutek kliniczny

Połączenie zwiększa ryzyko bradykardii, wydłużenia odstępu QT i groźnych komorowych zaburzeń rytmu – częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes i migotania komór.^[1]

Mechanizm

Cyzapryd wydłuża odstęp QT i może wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, dlatego nie łączy się go z lekami wydłużającymi QT i nie stosuje w klinicznie istotnej bradykardii ani w innych istotnych zaburzeniach rytmu.^[1] Fingolimod zwalnia czynność serca, najsilniej na początku leczenia, a zwolnienie rytmu sprzyja arytmiom zależnym od wydłużonego QT.^[2] Interakcji farmakokinetycznej nie należy oczekiwać, bo fingolimod nie zmienia ekspozycji na substraty CYP3A4.^[2]

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc
• częstość akcji serca
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy

Bezpieczniejsze alternatywy

metoklopramid

Skutek kliniczny

Połączenie grozi głęboką immunosupresją z ciężkimi zakażeniami, w tym oportunistycznymi. Fingolimodu nie stosuje się u osób przyjmujących leki immunosupresyjne, u osób ze zmniejszoną odpornością po wcześniejszym leczeniu ani u osób z aktywną chorobą nowotworową^[1][3][4]. Spadek liczby limfocytów wywołany fingolimodem może też uniemożliwić podanie dakarbazyny, której nie stosuje się przy leukopenii lub małopłytkowości^[2].

Mechanizm

Oba leki osłabiają odporność i ich działanie się sumuje. Dakarbazyna jest cytostatykiem o działaniu mielotoksycznym, a jej działanie na szpik nasilają inne leki uszkadzające szpik^[2]. Fingolimod zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejsza ich liczbę we krwi obwodowej. Leków przeciwnowotworowych, immunomodulujących i immunosupresyjnych nie stosuje się jednocześnie z fingolimodem ze względu na addycyjne działanie na układ immunologiczny^[1]. Interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje, bo dakarbazyna jest metabolizowana przez CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1^[2], a fingolimod głównie przez CYP4F2 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (liczba limfocytów, neutrofili i płytek krwi)
• objawy zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych i półpaśca
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię

Skutek kliniczny

Połączenie grozi ciężkimi, w tym oportunistycznymi zakażeniami, z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią włącznie, wynikającymi z nakładania się limfopenii wywołanej fingolimodem i mielosupresji wywołanej dazatynibem. Możliwe jest też nasilenie bradykardii i wydłużenia odstępu QT z ryzykiem groźnych zaburzeń rytmu serca. Sama obecność aktywnej choroby nowotworowej leczonej dazatynibem stanowi przeciwwskazanie do stosowania fingolimodu.

Mechanizm

Główną przyczyną interakcji jest sumowanie działania na układ odpornościowy. Fingolimod zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych i zmniejsza ich liczbę we krwi, a dazatynib jako lek przeciwnowotworowy często powoduje mielosupresję. Charakterystyka fingolimodu wymienia wśród przeciwwskazań upośledzoną odporność, w tym przyjmowanie leków immunosupresyjnych, oraz aktywne złośliwe choroby nowotworowe^[1] Te same przeciwwskazania podają pozostałe produkty fingolimodu^[2][3] Charakterystyka fingolimodu stwierdza też, że leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być z nim stosowane jednocześnie ze względu na addycyjny wpływ na układ immunologiczny^[1] Dodatkowo fingolimod zwalnia czynność serca i może wydłużać odstęp QT, a dazatynib również może wydłużać odstęp QT, co sumuje ryzyko zaburzeń rytmu. Dazatynib może zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4^[4] Charakterystyka fingolimodu zaleca ostrożność przy substancjach hamujących CYP3A4, ale fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2^[1] Znaczenie tego mechanizmu farmakokinetycznego jest więc prawdopodobnie małe.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba limfocytów i neutrofilów
• liczba płytek krwi
• objawy zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych
• nowe objawy neurologiczne sugerujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• EKG z oceną częstości akcji serca i odstępu QTc
• stężenie potasu i magnezu

Bezpieczniejsze alternatywy

glatiramerinterferon beta

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem są ciężkie, w tym oportunistyczne, zakażenia wynikające z sumowania się działania immunosupresyjnego i mielosupresyjnego obu leków. Możliwe jest też nasilenie zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza w okresie rozpoczynania leczenia fingolimodem u pacjenta z wydłużonym odstępem QT. Stosowanie fingolimodu w trakcie aktywnej choroby nowotworowej jest sprzeczne z jego przeciwwskazaniami.

Mechanizm

Połączenia nie należy stosować, ponieważ oba leki osłabiają układ odpornościowy, a fingolimod jest przeciwwskazany u chorych z aktywną chorobą nowotworową, czyli w sytuacji, w której stosuje się bosutynib. ChPL fingolimodu wymienia w przeciwwskazaniach aktywne złośliwe choroby nowotworowe oraz pacjentów z upośledzoną odpornością, w tym obecnie przyjmujących leki immunosupresyjne^[1][2][3]. ChPL fingolimodu podaje też, że leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być stosowane jednocześnie ze względu na ryzyko addycyjnego działania na układ immunologiczny^[1]. Fingolimod zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych, a bosutynib jako inhibitor kinaz tyrozynowych stosowany w leczeniu białaczki może dodatkowo hamować czynność szpiku, co sumuje się w kierunku ciężkich i oportunistycznych zakażeń. Istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje, ponieważ fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2 i nie zmienia farmakokinetyki substratów CYP3A4^[1], a bosutynib w badaniach in vitro nie wykazuje klinicznie istotnego hamowania ani indukcji głównych izoenzymów CYP^[4]. Dodatkowym punktem uwagi jest układ krążenia, ponieważ fingolimod zwalnia czynność serca i jest przeciwwskazany przy wyjściowym QTc ≥500 ms^[1], a ChPL bosutynibu zaleca ostrożność u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT^[4].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (limfocyty, neutrofile, płytki krwi)
• objawy zakażeń, w tym oportunistycznych
• częstość akcji serca i EKG z oceną odstępu QTc
• aktywność aminotransferaz i bilirubina

Bezpieczniejsze alternatywy

interferon betaglatiramer

Skutek kliniczny

Połączenie grozi ciężkimi, w tym oportunistycznymi zakażeniami wynikającymi z nałożenia się limfopenii po fingolimodzie i mielosupresji po ponatynibie. Dodatkowo u pacjenta z aktywnym nowotworem leczonym ponatynibem fingolimod jest przeciwwskazany już ze względu na samą chorobę nowotworową^[1][2][3]. Możliwe jest też nasilenie powikłań sercowo naczyniowych, a przebyty w ciągu ostatnich 6 miesięcy zawał serca, udar lub przejściowy atak niedokrwienny stanowią odrębne przeciwwskazanie do fingolimodu^[1].

Mechanizm

Interakcja jest farmakodynamiczna i polega na sumowaniu się działania obu leków na układ odpornościowy. Fingolimod zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych i obniża ich liczbę we krwi, a ChPL fingolimodu stwierdza, że leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być z nim stosowane jednocześnie ze względu na addycyjny wpływ na układ immunologiczny^[1]. Ponatynib jako inhibitor kinazy tyrozynowej stosowany w nowotworach krwi często wywołuje mielosupresję, co dodatkowo zwiększa ryzyko ciężkich i oportunistycznych zakażeń. Oba leki obciążają także układ krążenia, ponieważ fingolimod zwalnia częstość akcji serca i może powodować bloki przewodzenia^[1], a ponatynib wiąże się z ryzykiem zdarzeń zakrzepowo zatorowych w tętnicach i niewydolności serca. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, bo ponatynib jest metabolizowany przez CYP3A4 i in vitro hamuje glikoproteinę P oraz BCRP^[4], a według ChPL fingolimodu silne inhibitory białek transportowych nie powinny wpływać na jego usuwanie, zaś sam fingolimod nie zmienia farmakokinetyki substratów CYP3A4^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba limfocytów, neutrofili i płytek
• objawy zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych i neurologiczne objawy mogące sugerować PML
• tętno i EKG, zwłaszcza przy włączaniu lub ponownym włączaniu fingolimodu
• ciśnienie tętnicze oraz objawy niedokrwienia serca, mózgu i kończyn
• objawy niewydolności serca